DE3044497A1 - Neues verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridinen und -pyrimidinen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridinen und -pyrimidinen

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DE3044497A1 DE19803044497 DE3044497A DE3044497A1 DE 3044497 A1 DE3044497 A1 DE 3044497A1 DE 19803044497 DE19803044497 DE 19803044497 DE 3044497 A DE3044497 A DE 3044497A DE 3044497 A1 DE3044497 A1 DE 3044497A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Description

  • Neues Verfahren zur Herstellung von Imidazo/4,5-b7-
  • pyridinen und -pyrimidinen In der britischen Patentschrift 1 445 824 und den Deutschen Patentanmeldungen P 29 27 987.6 und P 29 27 988.7 vom 11. Juli 1979 wird u. a. bereits ein Verfahren zur Herstellung von Imidazot4,5-b/pyridinen und -pyrimidinen der allgemeinen Formel in der R1 eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R2 eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die enddständig durch eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylsulfinylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylsulfinylgruppe substituiert ist, und X die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, von deren 1H-Tautomeren und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine entsprechende Mercaptoverbindung mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure oxidiert wird. Die so erhaltene Sulfinylverbindung enthält eine geringe Menge an nicht umgesetzter Mercaptoverbindung und eine geringe Menge an der entsprechenden Sulfonylverbindung, diese Verunreinigungen machen eine aufwendige Reinigung für die Herstellung eines Produktes mit pharmazeutischer Qualität erforderlich.
  • Desweiteren ist aus den Handbüchern der Organischen Chemie (C. Ferri, Reaktionen der Organischen Synthese, Verlag: G. Thieme (1978); Kharasch and Meyers: The Chemistry of Organic Sulfur Compounds, Vol. 1, 157-159 (1961)), Pergamon Press N.Y.; S. Oae: Organic Chemistry of Sulfur 385-387 (1977), Plenum Press N.Y. and London) bekannt, daß Brom bei der Oxidation einer Mercaptoverbindung zu dem entsprechenden Sulfoxid ein ungeeignetes Oxidationsmittel darstellt, da dieses unerwünschte Nebenreaktionen verursacht, z.B. Spaltung der Kohlenstoff-Schwefel-Bindung, Bildung von Kohlenstoff-Brom-Bindungen und/oder Bromierung des Aromaten.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in größerer Reinheit und in ausgezeichneten Ausbeuten auch durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X und R1 wie eingangs definiert sind und R3 eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die endständig durch eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylmercaptogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder trisubstituierte Phenylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylmercaptogruppe substituiert ist, mit Brom oder dessen Additionsverbindungen erhält.
  • Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem wässrigen Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in einem wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Eisessig, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ameisensäureäthylester, Essigsäureäthylester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -10 und 800C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 300C, in einem pH-Bereich von 0 bis 10 durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung in einem p-Bereich von 3 bis 8, zweckmäßigerweise also in Gegenwart eines Puffers, z.B. in Gegenwart eines Carboxylat-Anions, z.B.
  • Alkaliacetat wie Natriumacetat, in Gegenwart eines Phosphats wie Dinatrium-hydrogenphosphat oder Natrium-dihydrogenphosphat, oder in Gegenwart eines Carbonats wie Natrium-hydrogencarbonat oder Dinatriumcarbonat, mit Brom oder mit einem Hypobromit, z.B.
  • Natriumhypobromit, durchgeführt.
  • Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich anschließend gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen physiologisch verträglichen Säuren überführen.
  • Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
  • Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind größtenteils literaturbekannt bzw. lassen sich analog dem in der GB-PS 1 445 824 beschriebenen Verfahren herstellen, nämlich durch Ringschluß eines entsprechenden 5,6-Diamino-pyrimidins bzw. 2, 3-Diamino-pyridins.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern; Referenz-Beispiel I 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazoL4,5-b7pyridinhydrochlorid 6,6 g 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazo/4,5-b7-pyridin werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei -15° bis -20°C während 5 Stunden eine Lösung von 2,96 g 3-Chlor-peroxybenzoesäure in 600 ml Chloroform zugetropft. Anschließend wird mit einer verdünnten Soda-Lösung ausgeschüttelt, die Chloroformphase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 9 :1) gereinigt. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer methanolischen Lösung der Base erhält man das gelbe Hydrochlorid.
  • Ausbeute: 2,3 g (33,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154 - 1550C.
  • Referenz-Beispiel II 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo/4,5-b/pyridinhydrochlorid Eine Lösung von 135.6 g (0,5 Mol) 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-1H-imidazo£4,5-b/pyridin in 600 ml 808iger Essigsäure wird mit 57 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage bei Labortemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von weiteren 5 g 30%igem Wasserstoffperoxid läßt man das Reaktionsgemisch weitere 3 Tage bei Labortemperatur stehen. Die Oxidation wird abgebrochen, das Reaktionsgemisch auf 3 1 Eiswasser gegossen, mit konz. Ammoniak auf pH 9 eingestellt und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt enthält laut dünnschichtchromatographischem Vergleich etwa 3 % Ausgangsmaterial, 4 % Sulfon und 2 % weitere unbekannte Verunreinigungen.
  • Durch Reinigung über 4 000 g Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform + 3 % Aceton) werden nach Umfällen aus Aceton 72,2 g (50,3 % der Theorie) gewünschtes Produkt vom Schmelzpunkt 198 -199 0C erhalten. Das Produkt enthält laut Dünnschichtchromatogramm (Kieselgelfertigplatten 60 F 254 der Firma E. Merck, Darmstadt; System: Chloroform/Äthanol (85/15)) 0,1 % Sulfid, 0,5 % Sulfon und 0,85 % unbekannte Verbindungen als Verunreinigungen.
  • Beispiel 1 2-(2-Methoxy-4-methYlsulfinyl-phenyl)-1H-imidazoL4t5-blpyridin Zu einer Suspension von 229,8 g 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-1H-imidazoE4,5-bJpyridin x 0,5 CH3OH und 72,1 g Natriumacetat in 1,5 1 Eisessig werden unter kräftigem Rühren 41,1 ml Brom, gelöst in 150 ml Eisessig, bei einer Temperatur zwischen 20 und 25°C getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf ca. 1 kg Eis gegeossen und mit konz. Ammoniak bei ca. 25°C auf pH 9 eingestellt. Die wässrige Phase wird 3-mal mit insgesamt 3 1 Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel bis auf einen Rest von 200 g entfernt und die beginnende Kristallisation durch Zugabe von 40 ml Methanol und Erwärmen auf ca. 40-45°C verhindert. Das mit 1,2 l Aceton ausfällte Produkt wird abgesaugt, in einer Mischung aus je 300 ml Methanol und Methylenchlorid bei 400C gelöst und nach Einengen im Vakuum auf einen Lösungsmittelrest von ca. .150 g erneut mit 1 1 Aceton ausgefällt. Es wird abgesaugt und mit einer Mischung aus 200 ml Aceton und 300 ml n-Hexan nachgewaschen.
  • Ausbeute: 175,1 g vom Schmelzpunkt 201-2020C.
  • Nach Einengen der Mutterlauge und durch Zugabe von Aceton erhält man weitere 36,3 g vom Schmelzpunkt 200-201 0C.
  • Gesamtausbeute: 211,4 g (92 8 der Theorie).
  • Das so erhaltene Produkt enthält laut Dünnschichtchromatogramm (Kieselgelfertigplatten 60 F 254 der Firma E. Merck, Darmstadt; System: Chloroform/Äthanol (85/15)) 0,05 % Sulfon und 0,25 % unbekannte Verunreinigungen.
  • Beispiel 2 2-(2-MethOxy-4-methylsulfinYl-phenyl)-1H-imidazoL4,5-bi7pYridin Zu einer Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-1H-imidazoL4,5-b/pyridin in 30 ml 50%iger Essigsäure wird innerhalb 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung zugetropft, die folgendermaßen hergestellt wird: Zu 6 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser werden unter Rühren und Eiswasserkühlung 4,8 g = 1,5 ml (0,03 Mol) Brom getropft. Nach beendeter Reaktion wird unter weiterer Kühlung mit 45 ml Eisessig angesäuert.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 Minuten nachgerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak auf pH 8 eingestellt und 3 x mit Essigester ausgeschüttelt. Anschließend wird 3 x mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der honigartige Rückstand in 100 ml Aceton gelöst. Das Sulfoxid beginnt sofort auszukristallisieren. Das weiße Produkt wird abgesaugt, mit Aceton und anschließend mit n-Hexan nachgewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 4,8 g (83,6 5 der Theorie), Schmelzpunkt: 200-202°C.
  • Analog den vorstehenden Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-(2-MethOxy-4-ethylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo/4,5-b7pyridinhydrochlorid Schmelzpunkt; 122-123°C 2-(2-Methoxy-5-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 211-212°C 2-(2-Ethoxy-5-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 199-2000C 2-(2-Ethoxy-4-ethylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 167-1680C 2-(2-Methoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 182-1830C 2-(2-Ethoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 182,5-183,50C (Zers.) 2-(2-Ethoxy-4-butylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 187-188°C 2-(2-Fluor-5-methylsulfinyl-phenyl)-1H-imidazoL4,5-b7pyridin Schmelzpunkt: 191-1920C 2-L2- (2-Ethylsulfinyl-ethoxy) -4-methoxy-phenylj7-1!1-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 188-189°C 2-[2-(2-Methylsulfinyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-/4,5-b7pyridin Schmelzpunkt: 231-2320C 2-[2-(3-Methylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 133-134 0C 2-[2-(3-Ethylsulfinyl-propoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 127-128°C 2-E2- (2-Methyisulfinyl-ethoxy) -4-methylsulfinyl-phenylj-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 193-1940C 2-[2-(2-Methylsulfinyl-etoxy)-4-methyl-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 191-1920C 2-[2-(2-Methylsulfinyl-etoxy)-4-methyl-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]-pyridin Schmelzpunkt: 221-2220C 2-Ü-Methoxy-4- (2-methylsulfinyl-ethoxy) -phenylJ-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 205-206°C 2-[2-Methoxy-4-(2-ethylsulfinyl-ethoxy)-phenyl]-1H-imidazo-L4,5-b-/pyridin Schmelzpunkt: 215-217 0C 2-[2-Methoxy-4-(3-methylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:179-180°C 2-[2-Methoxy-4-(3-ethylsulfinyl-propoxy)-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:166-167°C 2-/2- (2-Methylsulfinyl-ethoxy) -5-methylmercapto-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:191-192°C 8-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin Schmelzpunkt: 236-2370C 8- (2-Ethoxy-4-methylsulfinyl-phenyl) -purin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 220-221 0C (Zers.) 8-[4-Methoxy-2-(2-methylsulfinyl-ethoxy)-phenyl]-purin Schmelzpunkt: 228-229 0C 2-E2- (2-Phenylsulfinyl-ethoxy) -4-methoxy-phenyl7-1 H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:185-186°C 2-[2-(2-Benzylsulfinyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:194-195°C 2-[2-(2-(4-Chlorphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazot4 , 5-bjpyridin Schmelzpunkt: 172-173 0C 2-[2-(2-(4-Methylphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:110-122°C 2-J- (2- (4-Methoxyphenylsulfinyl) -ethoxy)-4-methoxy-phenyi7-1}!-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:200-201°C 2-[2-(2-(2-Methoxphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 131-1330C 2-[2-(2-(3,4-Dimethoxphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt:157-159°C 2-[2-(2-(2-Methyl-4,5-dimethoxyphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl'7-1H-imidazo/4,5-h/pyridin Schmelzpunkt: 172-173 0C 2-[2-(2-(4-Nitrophenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Schmelzpunkt: 203-2040C 2-[2-(2-(3,4-Dimethoxphenylsulfinyl)-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-1fl-imidazot4 , 5-b/pyridin Schmelzpunkt: 179-18O0C

Claims (6)

  1. Patentansprüche 1. Neues Verfahren zur Herstellung von Imidazot45-bJ pyridinen und -pyrimidinen der allgemeinen Formel in der R1 eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R2 eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylsulfinylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/ oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylsulfinylgruppe substituiert ist, und X die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, sowie von deren 1H Tautomeren und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X und R1 wie eingangs definiert sind und R3 eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen die endständig durch eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylmercaptogruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und/oder Halogenatome mono-, di- oder trisubstituierte Phenylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Nitrophenylmercaptogruppe substituierte ist bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Brom oder dessen Additionsverbindungen oxidiert wird, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren 1H Tautomeres in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein wässriges oder wasserfreies Lösungsmittel benützt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -15 und 30°C, durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem pH-Bereich von 0 bis 10, vorzugsweise jedoch in einem pH-Bereich von 3 bis 8, durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß den Ansprüchen -1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Puffers, z.B. in Gegenwart eines Carboxylat-, Carbonat-, Hydrogenphosphat-oder Dihydrogenphosphat-Anions, durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Brom oder Natriumhypobromit durchgeführt wird.
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