DE2215896C3

DE2215896C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil

Info

Publication number: DE2215896C3
Application number: DE19722215896
Authority: DE
Inventors: Josef 7918 Illertissen Holzer
Original assignee: HEINRICH MACK NACHF 7918 ILLERTISSEN DE
Current assignee: HEINRICH MACK NACHF 7918 ILLERTISSEN DE
Priority date: 1972-04-01
Filing date: 1972-04-01
Publication date: 1982-05-27
Also published as: DE2215896B2; DE2215896A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil aus Fluoressigsäureester.

Es ist aus CR. Acad. Sei. Serie C 274 1579—82 (1972) bekannt, Fluoressigsäureester mit Ameisensäureester in Gegenwart von Alkaliethylat umzusetzen. Dabei wird zunächst ein Enolat erhalten, aus dem'dann der entsprechende Λ,α'-Formyl-fluoro-essigsäureester freigesetzt werden kann. Die erzielbaren Ausbeuten an den Natriumenolaten werden sumarisch als im Bereich jo von 50 bis 70% liegend angegeben. Nacht angegeben ist dagegen eine Umsetzung des Produkts zu 5-Fluoruracil.

Aus C. Heidelberger et al, J. Amer. Chem. Soc. 79, 4559—4560 (1957) ist es bekannt, 5-Fluoro-pyrimidine durch Umsetzung von Salzen des Isohairnstoffs und der Isothioharnstoffs mit a-Fluoro-/?-ketoester-enolaten herzustellen. Die unter anderem auf diese Weise hergestellte Verbindung 2-Methylmercapto-4-hydroxy-5-fluoro-pyrimidin kann in Gegenwart voii Salzsäure in 72%iger Ausbeute zu 5-Fluoruracil hydrolysiert werden. Die Ausbeute an 5-Fluor-uracil, bezogen auf Fluoressigsäureester, betrug 17,3%.

Aus H. Meinen et al, Z. Chem. 12, 292-293 (1972) sind Untersuchungen über die direkte Fluorisierung von organischen Verbindungen mit elementarem Fluor oder dem Fluor-Pyridin-Komplex bekannt. Insbesondere wurde die Umsetzung des Grundkörpers; Uracil mit dem Fluor-Pyridin-Komplex F₂ · Pyridin untersucht; dabei bildete sich 5-Fluoruracil. Die Reaktion wurde so durchgeführt, daß erst der F₂ · Pyridin-Komplex durch Einleiten von mit Stickstoff verdünntem Fluor in eine Lösung von Pyridin in CCl₃F bei -78° C hergestellt wird. Das sich dabei als farbloser Niederschlag ausscheidender F₂ · Pyridin, das man durch Tieftemperaturfiltration abtrennte, wurde sodann in Acetonitril mit Uracil umgesetzt. Es ist dort angegeben, daß die Umsetzung quantitativ verläuft Aber — wie es dort wörtlich heißt — die dabei erzielten »Totalausbeuten an 5-Fluor-uracil waren allerdings niedrig, da die Löslichkeit von Uracil in Acetonitril sehr gering ist (etwa ΙΟ-⁴ mol/1)«. Des weiteren ist das Arbeiten mit dem gefährlich aggressiven Gas Fluor in technischem Maßstab unangenehm und zusätzlich aufwendig, wie auch die erforderliche Kühlung auf -78⁰C der notwendige hohe Lösungsmittelbedarf.

Insgesamt folgt daraus, daß die dort angegebene Umsetzung zu 5-Fluor-uracil de facto nur eine Bildungsweise darstellt, die für die technische Herstellung von 5-Fluor-uracil aus den angeführten Gründen nicht in Frage kommt.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracil bereitzustellen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil aus Fluoressigsäureester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) zunächst nach bekannten Verfahren einem niederen Alkylester der Fluoressigsäure in Gegenwart eines niederen Alkalialkoholates mit einem niederen Alkylester der Ameisensäure zum entsprechenden Salz des Hydroxymethylen-fluoressigesters kondensiert,

b) das aus Verfahrensschritt (a) erhaltene Salz ohne Isolierung anschließend in an sich bekannter Weise mit Guanidin oder einem Salz des Guanidins bei Raumtemperatur zu 5-Fluorisocytosin umsetzt und

c) die nach Verfahrensschritt (b) erhaltene Verbindung dann in an sich bekannter Weise durch Desaminierung mit salpetriger Säure in 5-Fluoruracil überführt.

Die Umsetzung gemäß Verfahrensschritt (b) verläuft nach Gleichung I:

Il

H₂N-C-NH₂ + R —O —C —C —F

Il Il

NH Na — O — C-H

(R = nieder-Alkyl)

Das nach Verfahrensschritt (b) erhaltene 5-Fluorisocytosin wird dann in verdünnter essigsaurer Lösung mit Natriumnitrit zu 5-Fluor-uraciI desaminiert, gemäß Gleichung II:

H₂N

(H)

IO

20

25

Die erfindungsgemäß erzielbaren Ausbeuten liegen bei über 30%, bezogen auf Fluoressigsäureester. Bei dem vorstehend genannten Verfahren von Q Heidelberger et al, J. Amer. Chem. Soc. 79,4559 (1957) liegen die Ausbeuten, bezogen auf Fluoressigsäureester, dagegen bei nur 173% und sind somit erheblich geringer.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein gut I; zugängliches Salz des Guanidins, z. B. Guanidin-hy-

H drochlorid, eingesetzt werden. Es entstehen keine

Ii Produkte, die eine Geruchsbelästigung verursachen,

|; während beim obigen bisher bekannten Verfahren

j| giftige und unangenehm riechende Mercaptane entwik-

;J kelt werden. Außerdem sind die hierbei einzusetzenden

I) Isoharnstoffe schwer zu synthetisieren.

Bei diesem bekannten Verfahren sind mehrere Arbeitsgänge notwendig, und zwar

— die Herstellung von alkoholfreiem Kaliumethylat, wobei Kalium in Toluol oder Diethylether mit Ethanol unter Erhitzen umgesetzt werden muß, sowie anschließend überschüssiges Ethanol und ³⁾ Lösungsmittel abzudestillieren sind;

— die Isolierung des Kaliumsalzes des Hydroxymethylen-fluoressigsäure-ethylesters;

— die Umsetzung mit Isoharnstoffen bzw. Thioharnstoffen zum Endprodukt.

Dagegen kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bis zur Zwischenstufe des 5-Fluorisocytosins im Eintopf-Verfahren gearbeitet werden. Im Gegensatz zu diesem bekannten Verfahren bei dem unter Rückfluß erhitzt wird, erfolgt die Kondensation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem Guanidin mit Natrium-hydroxymethylen-fluoressigester umgesetzt wird, bei Raumtemperatur.

Schließlich lassen sich die erfindungsgemäß erzielba- >o ren Ausbeuten an 5-Fluor-uracil weiter steigern, indem das nach Verfahrensschritt (c) erhaltene Desaminierungsrohprodukt durch Kochen mit Hexamethyldisilazan verestert, das Produkt destilliert und anschließend in wäßrigem Aceton zu 5-Fluor-uracil hydrolysiert wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) Zu einer Suspension von 67,5 g Natriummethylat in 825 ml trockenem Toluol wird unter starkem Rühren und Eiskühlung bei 0 bis +5⁰C ein Gemisch aus 132,5 g (1,25 Mol) Fluoressigsäureethylester und 150 g Methylformiat getropft. Nach Ende der Zugabe läßt man unter weiterem Rühren langsam auf 20° C erwärmen und anschließend über Nacht bei dieser Temperatur stehen.

b) Nun rührt man bei 20° C eine Lösung von 67,5 g Natriummethylat in 625 ml Methanol und anschließend eine Lösung von 120 g Guanidin-hydrochlorid in 625 ml Methanol zu und hall die Temperatur unter weiterem Rühren 3 Tage bei 20—25°C. Anschließend dampft man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in ml Wasser (Temperatur 35° C).

Durch Zutropfen von ca. 63 ml konz. Salzsäure wird der pH-Wert der Lösung auf 6,5 eingestellt, auf 15° C abgekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Man wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 50° C im Vakuum.
Die Ausbeute an 5-Fluorisocytosin beträgt 65 g; 40% d. Th, bezogen auf Fluoressigsäureethylester.

c) 65 g (0,5 Mol) 5-Fluorisocytosin werden in einem Gemisch von 100 ml Eisessig und 187,5 ml Wasser suspendiert und auf 70° C erwärmt Zu dieser Suspension tropft man innerhalb 5 Stunden unter Rühren eine Lösung von 50 g Natriumnitrit in 125 ml Wasser. Der Fortgang der Desaminierung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.

ca) Sobald vollständige Umsetzung vorliegt, setzt man 75 ml konz. Salzsäure und anschließend 5 g Aküvkohle zu, heizt auf 90°C auf und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser chlorionenfrei gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält Kristalle von 5-Fluor-uracil. Fp. 281-282°C, Zers.; Ausbeute: 47,5 g; 29% d. Th., bezogen auf Fluoressigsäureethylester.

Das IR-Spektrum ist identisch mit dem eines nach einem bekannten Verfahren dargestellten Präparates.

cb) Die Reaktionsmischung wird nach dem Absaugen der Aktivkohle im Vakuum zur Trockne eingeengt. Restliches Wasser wird durch Nach-. dampfen mit Toluol/Ethanol entfernt und das Produkt mit 187,5 ml Hexatnethyldisilazan und 10 ml Trimethylchlorsilan 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Nach Abkühlen saugt man von den ungelösten Anteilen ab und destilliert das Filtrat über eine Kolonne. Man erhält 122 g 2,4-Bi&-(trimethyIsilyl)-5-fluor-uracil als farblose Flüssigkeit vom KpiollO°C.

Diese Substanz wird in 125 ml Aceton gelöst und innerhalb von ca. 15 Minuten unter starkem Rühren zu einem Gemisch aus 62,5 ml Aceton und 62,5 ml Wasser getropft. Nach Abkühlen auf 5° C saugt man das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum.
Man erhält Kristalle von 5-Fluor-uracil mit einem Fp. 281-282°C, Zers.; Ausbeute: 53,8 g; 33% d. Th, bezogen auf Fluoressigsäureethylester.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil aus b)

Fluoressigsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß nun

a) zunächst nach bekannten Verfahren einen niederen Alkylester der Fluoressigsäure in Gegenwart eines niederen Alkalialkoholates c)

mit einem niederen Aikylester der Ameisensäure zum entsprechenden Salz des Hydroxymethylen-fluoressigesters kondensiert,

das aus Verfahrensschritt (a) erhaltene Salz ohne Isolierung anschließend in an sich bekannter Weise mit Guanidin oder einem Salz des Guanidins bei Raumtemperatur zu 5-Fluorisocytosin umsetzt und

die nach Verfahrensschritt (b) erhaltene Verbindung dann in an sich bekannter Weise durch Desaminierung mit salpetriger Säure in 5-Fluoruracil überführt.