CH544107A

CH544107A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten

Info

Publication number: CH544107A
Application number: CH554971A
Authority: CH
Inventors: Gerard Wyss Edmond
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1969-02-28
Filing date: 1969-02-28
Publication date: 1973-11-15
Also published as: CH514618A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxyalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon.

Die genannten Verbindungen zeigen im Tierversuch, z. B.

bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung. Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und dem als bestwirksam bekannten Narkotikum Pentobarbital-Natrium. Als Mass für die hypnotische bzw.

narkotische Wirkung wird diejenige iv. Dosis (ED 50) angegeben, bei welcher 50% der Versuchsmäuse in Seitenlage geraten. In der Tabelle sind ferner die intravenösen Toxizitäten bei der Maus als LD 50 statuiert.

Tabelle Verbindung Seitenlage Toxizität
ED 50 mg/kg i.v. DL 50 mg/kg i.v.

(Maus) (Maus) 2.4-bis-Morpholino-5-carbo- 22 > 100 methoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbäthoxy- 17,5 155 pyrimidin 2.4-bis-Morpholino-5-carbiso- 10,0 59 propoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- 8,0 76 butoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- 9,6 35 sek.-butoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbiso- 4,0 59 butoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbiso- 5,1 59 pentoxy-pyrimidin 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- 7,6 50 tert.-pentoxy-pyrimidin 2.4-bis-Morpholino-5-carbo- 8,3 43 pentoxy-pyrimidin Pentobarbital-Natrium 33 80
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam sind als das Pentobarbital-Natrium und zudem eine wesentlich grössere therapeutische Breite (Quotient zwischen LD 50 und ED 50) aufweisen.

Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen als Schlaf- und Narkosemittel in der Humanund Veterinärmedizin Verwendung finden.

Die gewünschten Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man ein Metallsalz, insbesondere ein Silbersalz, der Säure der Formel:
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel R-X umsetzt. Hierbei bedeutet X eine reaktive, mit dem Metall abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogen, insbesondere Chloratom, oder ein Tosylrest.

R hat die genannte Bedeutung.

Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden können, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Metallsalze verwendete Säure 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin der Formel II erhält man z. B. durch Umsetzen von 2,4 Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin, 2,4-Dichlor-5carboxy-pyrimidin erhält man seinerseits z. B. durch Behandeln von 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid mit nassem Äther.

Im nachfolgenden Beispiel erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.

Beispiel
10 g 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin werden mit
100 g frisch gefälltem Silberoxid in 150 ml absolutem Benzol bei 400 gerührt und 100 g Äthyljodid langsam zugetropft. Das Gemisch wird dann während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf abgekühlt. Die Benzollösung wird durch Filtration von den festen Bestandteilen befreit, mit lN-Natriumhydro- xydlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxid filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carbäthoxy-pyrimidin in Form eines ÖIs, welches nach längerem Stehen Kristalle vom Schmelzpunkt 92-940 liefert.

Bei analogem Vorgehen wie im vorherigen Beispiel erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe die folgenden Produkte gemäss Formel I: 2 ,4-bis-Morpholino5-carbisopropoxy-pyn.midin-Pikrat vom Smp. 170-172".

2,4-bis-Morpholino-5-carbobutoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-166 ; 2,4-bis-Morpholino-5 -carbo-sek.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 158-160"; 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert.-pentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-166"; 2,4-bis-Morpholino-5-carbohexoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 121-1250; 2,4-bis-Morpholino-5-carbisopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 160-164"; 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrim vom Smp. 64-680;
2,4-bis-Morpholino-5-carbomethoxy-pyrimidin vom Smp. 117-120";
2,4-bis-Morpholino-5-carbopropoxy-pyrimidin vom Smp. 68-75o;

; 2,4-bis-Morpholino-5-carbopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 156-159" und 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-tert.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 188-191".

2,4-bis-Morpholino-5-carbononoxy-pyrimid nicht destillierbares Ö1, RF = 0,476*) 2,4-bis-Morpholino-5-carboheptoxy-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, RF = 0,342*) 2,4-bis-Morpholino-5-carboctoxy-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, RF = 3,88* 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- (pentyl(3)-oxy)-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 167-1690C, 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-methyl-butoxy)-pyrimidin vom Smp. 90-940C, 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-äthyl-butoxy)-pyrimidin vom Smp. 113-1160C, 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- (2,2-dimethyl-propoxy)-pyrimidin-Pikrat vom Smp.

162-1640C, 2,4-bis-Morpholino-5-(2-äthoxy-äthoxycarbonyl)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,170*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-methoxy-äthoxy)-pyrimidin.

nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,20* 2,4-bis-Morpholino-5-carbo (2-isopropyloxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,302*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(3-methoxy-butoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,246*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2n-butoxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,276* 2,4-bis-Morpholino-5-carbo (1,3-dimethyl-3-methoxy-butoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Ö1, Rf = 0,386*) 2,4-bis-Morpholino-5-carbo-(2-hexoxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,343*

2,4-bis-Morpholino-5-carbo (1-methyl-2-methoxy-äthoxy)-pyrimidin, nicht destillierbares Öl, Rf = 0,278*).

*) Dünnschichtchromatographie: Kieselgel SL 254 Antec, Nachweis: Dragendorff-Reagens und UV 254 my Fliessmittel: Heptan/Chloroform/Äthanol 65/35/6

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxyalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon. dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz der Säure 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin der Formel: EMI3.1 mit einer Verbindung der Formel R-X, worin R die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit dem Metall abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, worauf das erhaltene Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines geeigneten Säure-Additionssalzes isoliert wird.