AT213896B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Thioäthern von Pyrimidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Thioäthern von Pyrimidinen 
Es wurde gefunden, dass man wertvolle neue, basisch substituierte Thioäther von Pyrimidinen 
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 substituierte 4-Alkoxygruppe umwandelt. Die so erhaltenen Produkte können nachträglich in ihre quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel : 
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In dieser Formel bedeuten Ri und R2 Wasserstoff, eine Alkyl-oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,   Rg   Alkyl oder substituiertes Alkyl,   Rt   Alkylen und X eine tertiäre oder quartäre   Stickstoffgruppe.   



   Die so erhaltenen Verbindungen zeichnen sich durch eine bemerkenswerte cytostatische Wirksamkeit aus ; sie sollten therapeutisch verwendet werden. 



   Beispiel 1: 204 g 2-mercapto-4-hydroxy-6phenylpyrimidin werden mit 160 g Pottasche und 2500   cm3   Dimethylformamid 1 Stunde bei 
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 erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Salzsäure warm in Lösung gebracht. Beim Abkühlen erhält man weisse Kristalle des salzsauren Salzes von 2-ss-Diäthylamino-4-hydroxy- 6-phenylpyrimidin, die, aus Alkohol umkristallisiert, bei 242  C schmelzen. 



   100 g dieser Substanz werden mit 500 cm3 Phosphoroxychlorid etwa 1 Stunde gekocht. Aus der klaren Lösung wird das überschüssige Lösungs- mittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand unter Kühlung in Wasser eingetragen, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der getrocknete Methylenchloridrückstand ist das   2-ss-Diäthylaminoäthyl-   thio-4-chlor-6-phenylpyrimidin, das in Form eines nicht unzersetzt destillierbaren Öls anfällt.   64, 3   g dieser Substanz werden mit 200 cm3 Alkohol und 18,2 cm3 1,1-n-alkoholischer Natrium- äthylatlösung 5 Minuten gekocht. Danach wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid in Lösung gebracht. Der getrocknete Methylenchloridrückstand siedet bei 0, 05 mm und 180  C.

   Man erhält so das   2-ss-     Diäthylaminoäthyl-thio-4-äthoxy-6-phenylpyrimi-   din als hellgelbes Öl. 



   Werden 28 g dieser Substanz in 200 cm3 Benzol gelöst und mit 15 g   Jodmethyl 2   Stunden gekocht, so scheidet sich ein dunkles Öl ab, das nach dem Erkalten erstarrt. Aus Alkohol umgelöst, erhält man Kristalle, die gegen 127   C schmelzen. Sie sind die quartäre Jodmethylverbindung der eingesetzten tertiären Base. 



   Setzt man das 2-ss-Diäthylaminoäthylthio-4chlor-6-phenyl-pyrimidin in ähnlicher Weise mit Natriumamylat um, so erhält man das 2-ss-   Diäthylaminoäthylthio-4-amyloxy-6-phenylpyrimi-   din als Öl, das bei   0, 1 mm   und 210  C siedet. 



  Mit Jodmethyl entsteht daraus die quartäre Verbindung vom Schmelzpunkt   1230 C.   
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 durch Kochen mit Dimethylsulfat in Benzol die quartäre Verbindung in Form eines wasserlöslichen Sirups. 
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   Mit Natriummethylatlösung erhält man daraus die entsprechende 4-Methoxyverbindung vom 

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 Kp   o, ei 6  C,   die man mit Dimethylsulfat in Äther quartär machen kann. Die quartäre Verbindung schmilzt bei 123  C. 
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 midin, das bei weniger als 0, 001 mm und   1400 C   siedet. Wird diese Verbindung in Äther gelöst und mit einem Mol Dimethylsulfat gekocht, so scheidet sich das quartäre Ammoniumsalz in sirupöser Form ab. 



   Beispiel 3 : Aus   p-Ch10rbenzoy1essigester   und Thioharnstoff erhält man in Gegenwart von Natriumäthylat in üblicher Weise 2-Mercapto-4hydroxy-6-p-chlorphenylpyrimidin vom Schmelzpunkt 280   C. 



   Man erhält daraus durch Behandeln mit Pottasche und ss-Diäthylaminoäthylchlorid in Dimethylformamid das Hydrochlorid des 2-ss-Di-   äthylaminoäthylthio-4-hydroxy-6-p-chlorphenyl-   pyrimidins vom Schmelzpunkt   225  C.   Daraus wird durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid das 2-ss-Diäthylaminoäthyl-4-chlor-6-p-chlorphenylpyrimidin als langsam kristallisierendes Öl gewonnen. Behandelt man diese Verbindung mit der berechneten Menge Natriumäthylatlösung 
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 punkt   1810 C.   



   2-ss-Diäthylaminoäthylthio-4-methoxy-6-pchlorphenylpyrimidin siedet bei 0, 2 mm und 225  C. Sein Jodmethylat schmilzt bei 218  C. 



   Beispiel   4 : 220g ss-Dimethylaminoäthyliso-     thioharnstoffätherdihydrochlorid   wurden mit 2 1 Alkohol und 130 g Acetessigester gerührt und 1 1 n-Natriummethylatlösung eingetropft. Es wurde 15 Stunden nachgerührt und darauf 1 Stunde gekocht. Der Alkohol wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Tierkohle geklärt. Dann wurde mit Pottasche ausgesalzen und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der getrocknete Methylenchloridextrakt wurde in Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und mit Äther gefällt.

   Aus Alkohol umgelöst, erhielt man weisse Kristalle des salzsauren Salzes des   2-ss-Dimethyl-     aminoäthylthio - 4 - hydroxy - pyrimidins   vom Schmelzpunkt 229   C. 175 g dieser Verbindung wurden mit 850   cm   Phosphoroxychlorid 1 Stunde gekocht. Die dunkle Lösung wurde unter vermindertem Druck vom Phosphoroxychlorid befreit, der Rückstand mit Eiswasser zerlegt und nach dem Neutralisieren mit Natronlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Der getrocknete Methylenchloridrückstand siedete bei 0, 01 mm und   1180 C.   So wurde das 2-ss-Dimethylamino- äthylthio-4-chlor-pyrimidin erhalten. 



   Werden 150 g dieser Verbindung in n-Hexanol gelöst und auf dem Wasserbad mit der berechneten Menge Natriumhexylat behandelt, so scheidet sich Kochsalz ab und man erhält nach dem Aufarbeiten das   2-ss-Dimethylaminoäthylthio-4-hexyl-   oxypyrimidin als gelbes Öl, das bei 0, 01 mm und 155   C siedet. Mit Dimethylsulfat in Äther lässt sich daraus ein quartäres Salz gewinnen, das als Sirup anfällt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Thioäthern von Pyrimidinen der allgemeinen Formel : EMI2.3 worin Ri und R2 Wasserstoff, eine Alkyl-oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, Rg Alkyl oder substituiertes Alkyl, R4 Alkylen und X eine tertiäre oder quartäre Stickstoffgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Mercapto- 4-hydroxypyrimidine am Schwefel basisch alkyliert, anschliessend die 4-Hydroxy-in eine gegebenenfalls substituierte 4-Alkoxygruppe umwandelt und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.