DE1445176C3 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinenInfo
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Description
NH.,
CN
CH-Z
Ar-CH, —
N
N:
N:
in der der Rest Ar einen unsubstituierten Phenylrest, einen 4-Chlorphenylrest, einen 2- oder
4-Alkoxyphenylrest, einen 3,4-DiaIkoxyphenylrest
mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen 3-Äthoxyphenylrest, einen Methylendioxyrest,
einen 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-bromphenylrest oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest
bedeutet, unter Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel
CN
Ar — CH, — C
Ar — CH, — C
in der Z eine nukleophile Gruppe ist und Ar die obigen Bedeutungen hat, mit Guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen entsprechend substituierten Benzaldehyd mit einem in /S-Stellung alkoxy-, alkylmercapto-
oder dialkylaminosubstituierten Propionitril in üblicher Weise unter stark basischen Reaktionsbedingungen kondensiert und das so erhaltene
Nitrilgemisch der allgemeinen Formeln II und
35
(Ha) Ar-CH = C
CN
CH,- Z
=== Ar —CH2-C'
CH-Z
Ha in üblicher Weise mit Guanidin umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
NH,
Ar-CH,
N'
worin der Rest Ar einen unsubstituierten Phenylrest,
einen 4-Chlorphenylrest, einen 2- oder 4-Alkoxyphenylrest oder einen 3,4-Dialkoxyphenylrest mit
jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen 3-Äthoxyphenylrest, einen Methylendioxyrest,
einen 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-phenylrest oder
(I) in der Z eine nukleophile Gruppe ist und Ar die obige
— NH, 10 Bedeutung hat, mit Guanidin.
Die Klasse der 2,4-Diamino-5-arylmethylpyrimidine enthält viele Verbindungen von chemotherapeutischer
Wirksamkeit. Insbesondere die 2,4-Diamino-5-(3,4-dialkoxy-benzyl-)-Pyrimidine,
mit oder ohne weitere Substituenten im Benzolring, zeigen hohe antibakterielle Aktivität, besonders gegen Proteus vulgaris,
streptococcus Pyogenes und Staphylococcus aureus, einschließlich der gegenüber Antibiotica resistenten
Stämme. Derartige Verbindungen wirken mit Sulfonamiden kombiniert als Synergisten, und diese Kombinationen
sind besonders wirksam gegen das parasitische Protozoon Eimeria tenella, den Erreger der
Kokzidiose bei Hühnern.
(II) Die praktische Verwertung dieser Verbindungen
CH-Z 25 w'rd aber durch die hohen Herstellungskosten be
hindert. Bisher wurden diese Verbindungen aus dem entsprechenden aromatischen Aldehyd in sieben
Stufen hergestellt, nämlich (a) der Aldehyd wird mit Malonsäure kondensiert, (b) die resultierende /?-Arylacrylsäure
wird verestert, (c) der Ester wird reduziert, (d) der resultierende /5-Arylpropionsäureester wird mit
einem Ameisensäureester kondensiert, (e) der resultierende *-Formylester wird mit Guanidin kondensiert,
(f) das resultierende 2-Amino-4-oxy-5-arylmethylpyrimidin wird chloriert und (g) das 2-Amino-4-chlor-5-arylmethylpyrimidin
wird aminiert unter Bildung des Endprodukts. Wenn auch die Stufen (a) bis (c) ausgezeichnete Ausbeuten ergeben, so verlaufen
doch die Arbeitsgänge (d) bis (g) alle etwas unbefriedigend. Die große Anzahl von Arbeitsgängen und die
Vervielfachung der geringen Ausbeuten in den letzten vier Stufen machen jedoch die Endprodukte für viele
Zwecke viel zu teuer; so ist z. B. die Gesamtausbeute an 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyOpyrimidirt
nach diesem Verfahren nur 5 bis 10%.
Es ist weiter zur Herstellung von Benzylpyrimidinen bekannt, durch Formylierung von Hydrozimtsäurenitril
zunächst Oxymethylenhydrozimtsäurenitril herzustellen. Dieses Nitril muß nun alkoxyliert werden,
und das entsprechende Alkoxymethylenderivat wird nun in Form des Enol-Äthers mit Guanidin unter
Bildung von Benzylpyrimidin kondensiert (deutsche Patentschrift 943 706). Dieses Verfahren läuft nicht
zuletzt wegen der zahlreichen Verfahrensstufen mit sehr schlechter Ausbeute ab. Schließlich war es bekannt,
/5-Hydroxy-a-benzyliden-propionitril durch
Umsetzung von Benzaldehyd mit /?-Hydroxypropionitril
herzustellen (J. A. C. S., 1956, S. 2808 bis (1) 2812). Diese Verbindung entsteht jedoch in sehr
schlechten Ausbeuten von 0,3 bzw. 20%. Der Verwendung dieser Reaktion zur Herstellung von Benzylpyrimidinen stand außerdem die Anordnung der
Doppelbindung an einer zum Pyrimidinringschluß mit Guanidin ungeeigneten Stelle entgegen. Die Isomerisierung
dieser Doppelbindung mußte dem Fachmann wegen ihrer Anordnung in Konjugation zum Phenylkern
wenig aussichtsreich erscheinen. Zusätzlich wäre schließlich auch hier als weitere Verfahrensstufe eine
>— NH,
Alkoxylierung erforderlich gewesen, da die /i-Hydroxyverbindung
mit Guanidin nicht reagiert.
Es wurde gefunden, daß alle diese Nachteile in überraschend einfacher Weise überwunden werden
können, wenn man bei dem Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen
Formel I
NH2
Ar-CH,
N N
." — NH.,
(I) Ar —CH.,-C
CN
CH-Z
in der Z eine nukleophile Gruppe ist und Ar die obige Bedeutung hat, mit Guanidin erfindungsgemäß einen
entsprechend substituierten Benzaldehyd mit einem in ^-Stellung alkoxy-, alkylmercapto- oder dialkylamino-substituierten
Propionitril in üblicher Weise ίο unter stark basischen Reaktionsbedingungen kondensiert
und das so erhaltene Nitrilgemisch der allgemeinen Formeln II und IIa
worin der Rest Ar einen unsubstituierten Phenylrest, einen 4-ChIorphenylrest, einen 2- oder 4-Alkoxyphenylrest
oder einen 3,4-Dialkoxyphenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest,
einen 3-Äthoxyphenylrest, einen Methylendioxyrest, einen 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-phenylrest oder so
einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, unter Umsetzung
von Nitrilen der allgemeinen Formel
(Ha) Ar-CH = C
CN
CH., — Z
CN
CH-Z
in üblicher Weise mit Guanidin umsetzt.
Die Reaktion läuft wie folgt ab:
Ar — CHO + CH2Z — CH2 — CN
-H2O
Ar-CH = C
(Ha)
— HY
CN
CH2-Z CN
=#= Ar-CH2-C
CH-Z
Η..Ν
HN
(Π)
C-NH,,
NH2
C=N
Ar-CH2-C C-NH2
CH-N
In diesen Formeln hat Ar die vorgenannte Bedeutung, und Z ist eine Alkoxy-, Alkylmercapto- oder
Dialkylaminogruppe, d. h. die Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. Ha ist ein Äther, ein Thioäther
oder ein tertiäres Amin. Die Alkoxygruppe, insbesondere die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe,
ist bevorzugt. Als Alkylthiogruppe kann z. B. eine n-Propylthiogruppe, als Dialkylaminogruppe
z. B. die Dimethylaminogruppe verwendet werden. Bei Kondensationsreaktionen mit dem /3-substituierten
Propionitril ZCH2CH2CN in alkoholischer Lösung
tritt ein Austausch der nukleophilen Gruppe ein, und die Gruppe Z im Nitril der allgemeinen Formeln II
und Ha ist dann zum erheblichen Teil eine Alkoxygruppe,
entsprechend " dem Lösungsmittelalkohol. Wenn Z in dem ^-substituierten Ausgangspropionitril
eine Alkylmercapto- oder eine Amino-Gruppe ist, dann erfolgt dieser Austausch nur partiell. Ist Z eine
andere Alkoxy-Gruppe als die dem Lösungsmittelalkohol entsprechende, dann läuft der Austausch
nicht vollständig ab, geht aber sehr weit. Da Z während der Kondensation mit Guanidin eliminiert wird, ist
seine Identität innerhalb der angegebenen Grenzen von geringer praktischer Bedeutung. .·.:..·
. Die Umsetzung, die zu den Nitrilen der allgemeinen
Formeln II und IIa führt, wird in Gegenwart eines stark basischen Katalysators, wie z. B. eines Alkoxydoder
Amid-Anions, ausgeführt. Die Verwendung eines Amid-Anions, beispielsweise von Natriumamid,
erfordert ein von Hydroxylgruppen freies Lösungsmittel. In der Praxis wird die Reaktion am
besten in Lösung in einem niederen Alkohol ausgeführt,
wobei als Katalysator das Natriumderivat jenes Alkohols verwendet wird. Beim Arbeiten in alkoholischer
Lösung ist es möglich, Acrylnitril zu verwenden, welches einer Additionsreaktion mit dem als Lösungsmittel
verwendeten Alkohol unterworfen wird, um das entsprechende /J-Alkoxypropionitril in situ zu
bilden. ■
Während der Reaktion entsteht Wasser, das im
allgemeinen am besten entfernt wird, beispielsweise durch azeotrope Destillation oder durch den Zusatz
eines Reagens, wie z. B. von Magnesiummethoxyd. Bei der Umsetzung wird im allgemeinen ein Gemisch
der Isomeren II und IIa, von denen jedes in
geometrisch isomeren Formen vorhanden sein kann, gebildet. Die Nitrile können von den anderen Stoffen
durch Destillation in einem guten Vakuum getrennt werden. Die Verbindung der Struktur II läßt sich
kristallin gewinnen. Unter alkalischen Bedingungen sind die Isomeren augenscheinlich im Gleichgewicht.
Die Umsetzung der Nitrile der allgemeinen Formeln II und II a mit Guanidin wird in üblicher Weise
in Lösung in irgendeinem niederen Alkohol ausgeführt, vorzugsweise unter Verwendung von 2 bis
3 Äquivalenten Guanidin. Wenn der Phenylkern in der 2- oder 4-Stellung alkoxysubstituiert ist, verwendet
man vorzugsweise den entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel. Bei der Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
und 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, weiche besonders hohe biologische Aktivität besitzen, ist es daher
vorzuziehen, Methanol als Lösungsmittel zu verwenden. Methanol kann bei Rückflußtemperatur oder
auch für längere Zeit bei einer etwas niedrigeren Temperatur, wie z. B. 56° C, verwendet werden. Wird
das Reaktionsgemisch unter Rückfluß behandelt, dann muß gerührt werden, um ein stoßweises Aufkochen
zu vermeiden, da häufig die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I während der Reaktion
auskristallisieren.
Trennt man das Isomere II a ab, so erhält man bei der Kondensation mit Guanidin im wesentlichen das
gleiche Ergebnis wie mit dem rohen Isomerengemisch. Die Konzentration des Nitrils beläuft sich vorteilhafterweise
auf 0,5 bis 1,0 Mol je Liter Lösung.
Die Ausbeute an Nitril der allgemeinen Formeln II und Ha beträgt in besonderen Fällen bis 87%, im
allgemeinen um 80°/0- Die Verluste scheinen auf eine
gleichzeitig stattfindende Polymerisation zurückzuführen zu sein. Dies hängt von den Substituenten des
Phenylkerns ab.
Es ist möglich, die genannte Reaktion unter Bildung der Benzylpyrimidine in einem Arbeitsgang durchzuführen,
d. h. das Guanidin wird direkt der das Nitril der allgemeinen Formeln II und Ha enthaltenden
Reaktionsmasse zugesetzt und dann das Benzylpyrimidin isoliert. Die Ausbeute ist hierbei
ungefähr die gleiche wie die Gesamtausbeute bei intermediärer Isolierung.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden:
2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-äthoxybenzyl)-
pyrimidin,
2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-sec-butoxybenzyl)-
pyrimidin,
2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-n-octyloxybenzyl)-
pyrimidn,
2,4-Diamino-5-(3,4-methylendioxybenzyl)-
pyrimidin,
2,4-Diamino-5-(3-äthoxybenzyl)-pyrimidin,
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
und
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-
pyrimidin.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die Nitrile — Gemische
aus Ha und Hb — werden nach dem verwendeten
aromatischen Aldehyd als »-alnitrile« bezeichnet. Soweit als Lösungsmittel »Alkohol« verwendet wird,
ist hierunter wasserfreies Äthanol mit einem Gehalt von 5% Methanol zu verstehen.
33 g Veratraldehyd und 20 g /f-Äthoxypropionitril
wurden zu einer Lösung von 2,8 g Natriummethoxyd
ίο in 140 ml wasserfreien Alkohols hinzugesetzt. Die
Lösung wurde langsam destilliert, wobei alle halbe Stunde etwa 40 ml Destillat entfernt und durch die
gleiche Menge frischen wasserfreien Alkohols ersetzt wurden. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum
zu einem dicken Sirup konzentriert und mit 500 ml kalten Wassers verdünnt. Das Veratralnitril wurde
mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen, bis die Waschlaugen neutral waren, und
dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand bei 0,45 mm Hg
destilliert. Man erhielt 37,7 g /J-Äthoxyveratralnitril
(Ausbeute 76%), Kp. 155 bis 175°C, mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 57° C nach Umkristallisation '
aus Äthanol. Die Lösung hiervon in Alkohol hatte
as Ultraviolettabsorptionsmaxima bei 324 πιμ (e =
13 600), 295 ΐημ (e = 10 900) und 238 πιμ (e = 10000),
was für die Anwesenheit des Chromophors NC · C = CR und für die angenommene Struktur des erhaltenen
a-Veratryliden-/9-äthoxypropionitrils spricht.
Einer Lösung von 14,25 g Guanidin-Hydrochlorid in 25 ml Methanol wurde eine Lösung von 8,1 g
Natriummethylat in 35 ml Methanol zugesetzt. Natriumchlorid wurde abfiltriert und mit 30 ml Methanol
gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden zu 12,35 g «-Veratryliden-j8-äthoxypropionitril zugesetzt
und die Lösung 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde im Eisbad gekühlt,
der feste Körper abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Filtrat und Waschlaugen wurden auf ein
Volumen von 60 ml eingedampft, 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und wie oben aufgearbeitet.
Das Produkt wurde mit der ersten Ausbeute vereint. Das rohe 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
wurde in 50 ml 10%iger Essigsäure aufgelöst, ( filtriert und durch Zusatz von Ammoniak, um den
pH-Wert auf 8,5 zu bringen, wieder ausgefällt. Das wieder ausgefällte Pyrimidin wurde mit Wasser und
dann mit einer 50%igen Lösung von Aceton in Wasser gewaschen, schließlich bei 100° C getrocknet und ergab
4,4 g (Ausbeute: 34%).
Verwendet man in der ersten Stufe, zur Herstellung des Nitrils /S-Methoxy-, /J-Isopropoxy- oder /?-n-Butoxypropionitril
in dem entsprechenden Alkohol, so erhält man das homologe /J-Alkoxyverätralnitril. Wenn
das Lösungsmittel Äthanol ist, enthält das Veratralnitril etwas jS-Äthoxy-Verbindung. Solche Gemische
kristallisieren nicht, sind aber für weitere Reaktionen zufriedenstellend verwendbar.
588 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und 297 g /J-Äthoxypropionitril wurden zu einer Lösung von
42 g Natriummethoxyd in 2100 ml wasserfreien Alkohols hinzugesetzt. Die Lösung wurde langsam
destilliert, wobei alle halbe Stunde 425 ml Destillat entfernt und durch die gleiche Menge frischen wasserfreien
Alkohols ersetzt wurden. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum zu einem dicken Sirup kon-
7 8
zentriert und mit 2000 ml Wasser von O0C verrührt. mit 250 ml Methanol verdünnt und 4 Stunden lang
Der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 6 bis 7 und unter Rückfluß behandelt, worauf dieselbe unter ver-
dann mit Ammoniak auf 8,5 eingestellt. Das ölige mindertem Druck zu einem dicken Sirup konzentriert,
Produkt wurde sehr steif. Die wäßrige Schicht wurde dann mit 750 ml Alkohol verdünnt und in einem
dekantiert, worauf das Produkt mit 2000 ml Wasser 5 Eisbade gekühlt wurde, um eine dritte Ausbeute von
von O0C gewaschen wurde. Das teilweise kristalline etwa 75 g zu ergeben. Die Mutterlauge wurde unter
/5-Äthoxy-3,4,5-trimethoxybenzalnitril wurde unter ver- vermindertem Druck konzentriert und in 2000 ml
mindertem Druck bei 500C getrocknet und ergab Äther gegossen. Die obenauf schwimmende Schicht
dabei 721g (Ausbeute: 87°/0)>
a-3,4,5-Trimethoxy- wurde dekantiert, 1000 ml Äther wurden zusammen
benzyliden-/3-äthoxypropic»nitril, das nach einmaliger io mit Filterhilfe hinzugesetzt, worauf die vereinigten
Umkristallisation aus Äthanol bei 74 bis 75° C ätherischen Lösungen durch die Filterhilfe hindurch
schmolz. Nach einer weiteren Umkristallisation aus filtriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem"
Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 79 bis 80°C an. . Druck zu einem dicken Sirup konzentriert, welcher
Eine Lösung von 740 g Guanidin-Hydrochlorid in in Alkohol aufgelöst wurde und beim Abkühlen
1500 ml Methanol wurde einer Lösung von 420 g 15 eine vierte Ausbeute an Kristallen ergab. Die vier
Natriummethoxyd in 2700 ml Methanol zugesetzt. Ausbeuten wurden vereint, in 2800 ml heißen Wassers,
Natriumchlorid wurde abfiltriert und mit 450 ml welches 280 ml Essigsäure enthielt, aufgelöst und mit
Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Wasch- Knochenkohle behandelt.
laugen wurden zu 721 g «-3,4,5-Trimethoxybenzyliden- Nach Kühlen des Filtrats über Nacht bei 2° C wurde
ß-äthoxypropionitril zugesetzt, worauf die Lösung 20 der feste Körper abfiltriert, mit Wasser gewaschen
2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wurde. Nach und mit 700 ml Wasser verrührt, wobei der pH-Wert
Stehenlassen über Nacht bei 30C wurde das Gemisch mittels Ammoniak auf 11,0 eingestellt wurde. Das
mit 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Gemisch wurde auf 7O0C erhitzt und dann gekühlt,
beimpft, wobei man 120 g Rohprodukt erhielt. Das wobei man 54 g 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-n-bu-
Filtrat wurde durch Abdampfen von 1500 ml Me- 25 toxy-5-brombenzyl)-pyrimidin mit einem Schmelz-
thanol bei Atmosphärendruck konzentriert und dann punkt von 178 bis 1800C erhielt.
4 Stunden lang unter Rückfluß am Sieden gehalten. .
Bei Stehenlassen über Nacht bei 3° C mit zugesetzten B e ι s ρ 1 e 1 4
Impfkristallen erhielt man eine zweite Ausbeute von 70 g 4-Chlorbenzaldehyd wurden unter Verwendung
100 g Rohprodukt. Das Filtrat wurde durch Ab- 30 des Verfahrens von Beispiel 1 mit 50 g /?-Äthoxy-
dampfen von weiteren 1000 ml Methanol weiterhin propionitril in einer Lösung von 7 g Natriummethoxyd
konzentriert und weitere 3 Stunden lang unter Rück- in 350 ml Alkohol umgesetzt. Man erhielt dabei
nuß gekocht. Nach 2 Tagen bei 3°C wurde ein 83 g rohes ß-Äthoxy-4-chlor-benzalnitril (Ausbeute:
dritter Rohproduktanteil von 55 g abgetrennt. Die 75°/0) als nicht destilliertes öl, welchem der starke
so erhaltenen 284 g Rohprodukt wurden aus 2000 ml 35. charakteristische Geruch von 4-Chlor-benzaldehyd
heißen 80°/0igen Alkohols umkristallisiert und er- und /3-Äthoxypropionitril fehlte,
gaben dabei 214 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy- Guanidin (aus 57 g des Hydrochloride), aufgelöst
benzyl)-pyrimidin (Ausbeute: 28 %) in der Form in 360 ml Methanol, wurde zu 44 g /3-Äthoxy-4-chlor-
hellgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt ■ von benzalnitril zugesetzt. Das Gemisch wurde 2V2 Stun-
195 bis 197° C. 40 den lang unter Rückfluß gekocht und dann in einem
Kondensiert man 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in Eisbad 1 Stunde lang gekühlt. Der Niederschlag wurde
ähnlicher Weise in Äthanol unter Verwendung von abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Filtrat und
/J-Methoxy- oder /J-Isopropoxypropionitril, so erhält Waschlaugen wurden unter Atmosphärendruck auf
man ölige Produkte, welche sich jedoch mit zufrieden- ein Gesamtvolumen von 250 ml eingedampft und dann
stellenden Ausbeuten weiterverarbeiten lassen. 45 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Beim Ab-
. . kühlen ergab die Lösung eine zweite Ausbeute an
. B e 1 s ρ 1 e 1 3 Kristallen, Filtrat und Waschlaugen wurden unter
367 g 3-Methoxy-4-n-Butoxy-5-brombenzaldehyd vermindertem Druck zu einem dicken Sirup konzen-
wurden unter Anwendung des Verfahrens von Bei- triert, welcher mit Alkohol verdünnt wurde, wobei
spiel 1 mit 160 g /3-Äthoxypropionitril in einer Lösung 50 eine dritte Ausbeute an Kristallen ausgefällt wurde,
von 18 g Natriummethoxyd in 895 ml Alkohol um- Eine vierte Ausbeute erhielt man aus dem Filtrat
gesetzt. Man erhielt 374 g /S-Äthoxy-3-methoxy- nach Stehenlassen über Nacht bei 20C. Die vier Aus-
4-n-butoxy-5-brombenzalnitril (in 80°/0iger Ausbeute, beuten wurden vereint, mit einem Gemisch aus Eis
gereinigt) als nicht destilliertes Öl. und kaltem Alkohol aufgeschlämmt, damit zur weit-
Guanidin (aus 285 g Hydrochlorid), aufgelöst in 55 gehenden Entfärbung gewaschen und hierauf in
1650 ml Methanol, wurde zu 351 g (S-Äthoxy-3-meth- 175 ml warmer 10°/0iger Essigsäure aufgelöst. Nach
oxy-4-n-butoxy-5-brombenzalnitril zugesetzt, worauf Behandlung mit Knochenkohle ergab die hellgrüne
man das Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß be- Lösung beim Abkühlen Kristalle von 2,4-Diamino-
handelte und dann bei 20C 2 Tage lang stehenließ. 5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin-acetat. Das Acetat wurde
Nach Abfiltrieren von 10 g kristalliner Masse wurden 60 mit Wasser von 6O0C auf geschlämmt und mit Am-
die Mutterlauge und die Waschlaugen durch Ab- moniak auf einen pH-Wert von 8,0 gebracht. Nach
dampfen von 500 ml Methanol konzentriert. Die dem Abkühlen wurde der feste Körper abfiltriert und
Lösung wurde 1 Stunde lang in einem Bade aus Eis zur weiteren Entfärbung in Aceton aufgeschlämmt,
und Aceton gekühlt, wobei man eine zweite Ausbeute wobei man , 9 g 2,4-Diamino-5-(4-chlor-benzyl)-py-
von 32 g Kristallen erhielt. Mutterlauge und Wasch- 65 rimidin mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C
laugen wurden durch Abdampfen von 500 ml Me- erhielt. Die acetonische Lösung wurde zu einem
thanol konzentriert und dann gekühlt, ohne daß Schlamm konzentriert, welcher in möglichst wenig
jedoch ein fester Körper erschien. Die Lösung wurde siedenden Acetons wieder aufgelöst wurde; man
9 10
erhielt beim Kühlen 1,0 g Kristalle mit einem Schmelz- . Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet,
punkt von 218 bis 2200C. Die Gesamtausbeute belief ■ worauf der Äther abdestilliert wurde. Durch De-
sich somit auf 10 g (21 %). stillieren bei 5 mm Hg erhielt man /S-Äthoxy-3-meth-
. -I^ oxy-4-n-butoxy-benzalnitril in 67°/oiger Ausbeute.
Beispiel 5 5 35g rohes ß-Äthoxy-S-methoxy^n-butoxybenzal-
Beispiel 5 5 35g rohes ß-Äthoxy-S-methoxy^n-butoxybenzal-
20 g 3-Äthoxybenzaldehyd und 20 ml /5-Äthoxy- nitril wurden mit 150 ml einer 14,75°/oigen (Gewichts-
propionitril wurden zu 160 ml absoluten Äthanols, volumen) Lösung von Guanidin in Methanol gemischt,'
in welchem 2,5 g Natrium aufgelöst worden waren, worauf das Gemisch 24 Stunden lang unter Rückfluß
hinzugesetzt. Die Lösung wurde unter einer Frak- behandelt wurde. Der gebildete feste Körper wurde
tionierkolonne erhitzt. Nach dem Zusatz von 40mlio abfiltriert und mit ein wenig Methanol gewaschen.
Benzol wurden im Verlauf von 8 Stunden langsam Mutterlauge und Waschlaugen wurden auf etwa 75 ml
etwa 100 ml Destillat abgezogen. Die Lösung wurde konzentriert und ergaben nach Rückflußkochen über
dann über Nacht stehengelassen, rasch konzentriert Nacht eine zweite Ausbeute an Feststoff. Die ver-
und hierauf zwischen Äther und Wasser verteilt. einigten festen Stoffe wurden mit wäßrigem Aceton
Die ätherische Schicht wurde mit Bisulfitlösung ge- 15 gewaschen und getrocknet, wobei man 7,6 g 2,4-Di-
waschen, kurz über Calciumchlorid getrocknet und amino-5-(3-methoxy-4-n-butoxybenzyl)-pyrimidin
eingedampft; Der ölige Rückstand wurde bei 1 mm Hg (Ausbeute: 21 %) mit einem Schmelzpunkt von 1350C
destilliert und ergab dabei eine 70°/0ige Ausbeute von erhielt.
/S-Äthoxy-3-äthoxybenzainitril als öl mit einem Siede- B e i s d i e 1 7
punkt von 140 bis 1650C, vermutlich ein Isomeren- 20
punkt von 140 bis 1650C, vermutlich ein Isomeren- 20
gemisch. 12 ml /J-Äthoxypropionitril wurden mit 18,5 g
11 g /J-Äthoxy-3-äthoxybenzalnitril wurden wie in 3-Methoxy-4-sek.-butoxybenzaldehyd unter Verwenden
vorhergehenden Beispielen mit einer Lösung von dung des Verfahrens von Beispiel 5 kondensiert und
Guanidin in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde ergaben dabei /J-Äthoxy-S-methoxy^sek.-butoxybenz-48
Stunden lang unter Rückfluß gehalten (eine kürzere 25 alnitril als ein auf chromatographischem Wege geZeit
ergab eine geringere Ausbeute). Beim Abkühlen reinigtes Öl.
schied sich ein fester Körper aus, welcher abfiltriert Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6
und nacheinander mit Methanol, Wasser, Aceton wurde ß-Äthoxy-S-methoxy^s-butoxybenzalnitril mit
und Äther gewaschen wurde. Dabei fielen 8,3 g Guanidin umgesetzt, wobei man 2,4-Diamino-5-
Kristalle an. Aus der Mutterlauge fielen weitere 30 (3-methoxy-4-s-butoxybenzyl)-pyrimidin mit einem
0,7 g Kristalle an (Ausbeute: 75°/0). Zwecks Analyse Schmelzpunkt von 181°C erhielt,
wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert und .
schmolz dann bei 174° C; es hatte die richtige Zu- _ Beispiel»
sammensetzung für 2,4-Diamino-5-(3-äthoxybenzyl)- 12 g jS-Äthoxypropionitril wurden unter Anwendung
pyrimidin. 35 des Verfahrens von Beispiel 5 mit 21 g 3-Methoxy-
B e i s D i e 1 6 4-n-octyloxybenzaldehyd kondensiert und ergaben
dabei das /S-Äthoxy-S-methoxy^n-octyloxybenzalni-
Einer Lösung von 2,3 g Natrium in 150 ml Alkohol tril als Öl, das bei 2 bis 6 mm Hg destilliert wurde;
wurden41,7 g3-Methoxy-4-n-butoxy-benzaldehyd und Siedebereich: 130 bis 14O0C.
20 g jS-Äthoxypropionitril zugesetzt. Das Gemisch 40 Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6
wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, wurde /J-Äthoxy-S-methoxy^n-octyloxybenzalnitril
worauf etwa 120 ml Alkohol abdestilliert wurden. Der mit Guanidin umgesetzt, wobei man 2,4-Diamino-
Rückstand wurde mit 150 ml Wasser behandelt und 5-(3-methoxy-4-n-octyloxybenzyl)-pyrimidin mit einem
dreimal mit Äther — insgesamt 300 ml — extrahiert. Schmelzpunkt von 1560C erhielt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel I einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, unter Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen FormelAr-CH2-C
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |