DE2530814B2

DE2530814B2 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,43-trimethoxybenzyl)pyrimidin

Info

Publication number: DE2530814B2
Application number: DE19752530814
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Ing. Linz Menzl (Oesterreich)
Original assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Current assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Priority date: 1975-07-10
Filing date: 1975-07-10
Publication date: 1979-08-16
Also published as: DE2530814A1; JPS5210281A; CS189010B2; PT65238A; PT65238B; JPS5331875B2; DE2530814C3

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybinzyl)-pyrimidin, ausgehend von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid durch reduktive Enthaiogenierung von aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyripjidin hergestelltem 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl-6-chlorpyrimidin.

Es ist aus der britischen Patentschrift Nr. 8 75 562 bekannt, daß 2,4-Diamino-:5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin eine antibakterielle Wirkung und eine sulfonamid-potenzierende Wirkung besitzt. Auf Grund dieser Wirkung hat es in Kombination mit verschiedenen Sulfonamiden verbreitete praktische Anwendung gefunden.

Zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung haben gemeinsam, daß der Pyrimidinring des Moleküls erst geschlossen wird, wenn der Trimethoxybenzylrest in das Molekül bereits eingeführt ist. So ist es gemäß britischer Patentschrift Nr. 8 75 562 möglich, von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure auszugehen, die in 3,4,5-Trimethoxyphenyl-propionsäureester übergeführt und mit Ameisensäureester formyliert wird, worauf der Pyrimidinring durch Konsensation mit Guanidin geschlossen wird. Im erhaltenen Kondensationsprodukt muß dann anschließend die in 4-Stellung des Pyrimidinringes vorhandene Hydroxygruppe durch Chlor und in der Folge durch die Aminogruppe ersetzt werden. Dieses Verfahren ist auf Grund der hohen Stufenzahl sehr aufwendig.

Andere Verfahren wählen 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial. Dieser wird gemäß der DE-AS 14 45 176 mit j?-nieder-Alkoxypropionitril kondensiert, anschließend erfolgt der Ringschluß mittels Guanidin. Die dabei erzielbare Ausbeute beträgt nur 24,4%.

Es ist gemäß DE-PS 15 45 966 auch möglich, das durch Kondensation von 3.4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit jJ-Methoxypropionitril erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-2'-methoxyzimtsäurenitril in das 3,4,5-Trimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylaceial überzuführen, bevor der Ringschluß durchgeführt wird. Auch hier ist die Ausbeute nicht befriedigend und muß das Endprodukt einer weiteren Reinigungsoperation unterworfen werden.

Nach dem Verfahren der DE-OS 2010166 wird /Ϊ-Anilinopropionitrfl mit 3,4,5-Triinethoxybenzaldehyd und anschließend mit Guanidin kondensiert, wobei Ausbeuten von über 80% d. Th. erhalten werden.

Andere Verfahren führen den Trimethoxybenzylrest

ίο zunächst in Cyanessigsäurealkylester ein, wobei entweder Trimethoxybenzylchlorid (DE-OS 2003 578) oder Trimethoxybenzaldehyd (DE-OS 22 58 238) als Ausgangsmaterial dienen. Nach Ringschluß mit Guanidin erhält man das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-pvrimidin, aus dem die Hydroxygruppe in 6-Steliung nach Austausch gegen Chlor reduktiv entfernt wird. Nach diesen Verfahren wenden in der Praxis bestenfalls Ausbeuten von kiuop 50% d. Th. erreicht

Andere Kondensationsprodukte, die dem Ringschluß mit Guanidin unterworfen werden können, sind die Kondensationsprodukte von 3,4,5-Triinethoxybenzylchlorid mit Athylmalonat (DE-OS 23 52 107), von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit Malonsäuredinitril (DE-OS 24 43 080) und jenes Produkt, das durch Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit Cyanessigsäure und Umsetzung der durch nachfolgende Hydrierung entstandenen Benzylcyanessigsäure mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid erhalten wird.

jo (DE-OS 23 41213 und DE-OS 23 41214). Kondensationsmittel für die Kondensation mit dem Formamid sind hierbei Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder Schwefelsäurehalogenide.

Für die meisten der bekannten Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins wird der sehr schwer zugängliche 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet
Es bestand daher ein Bedürfnis für ein weiteres Herstellungsverfahren, das es gestattet, das leichter erhältliche 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in hoher Ausbeute zum 2,4-Diamino-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umzusetzen.

Nach den Verfahren der DE-OS 17 20012 und DE-OS 22 18 221 wird 2,4-Diaminopyrimidin bzw. 2,4-Diamino-6-methylmercaptopyrimidin mit einem 4-Dialkylaminomethyl-2,6-dimethoxyphenol umgesetzt und die phenolischc Hydroxygruppe anschließend mit Methyljodid veräthert Auch bei diesen Verfahren sind

~>n die Ausbeuten unbefriedigend.

Es konnte nun ein Verfahren gefunden werden, gemäC dem es möglich ist, den Trimethoxybenzylrest mit Hilfe von Trimethoxybenzylchlorid direkt in den bereits vorgebildeten Pyrimidinring einzuführen, wobei

ν-, Ausbeuten von 70% der Theorie und mehr erzielt werden. Damit kann also an schwer zugänglichem Trimethoxybenzylderivat gespart werden. Diese Reaktion gelingt überraschenderweise ohne jeden Katalysator, es ist also das alkalische Kondensationsmittel, das

mi sowohl bei der Kondensation mit Alkoxypropionitril, Cyanessigester als auch Athylmalonat benötigt wird bei der erfindungsgemäßen Reaktion nicht nur nicht erforderlich, sondern sogar schädlich, was einen sehr überraschenden Befund bedeutet.

μ Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-{3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, ausgehend von 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, durch reduktive Enthaloge-

nierung von aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin erhaltenem 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-triniethoxybenzyI)-6-hydroxypyrimtdin herstellt, indem man 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit 2^—5MoI 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin pro Mol 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in Dimethylsulfoxid in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen von —10 bis +50⁰C umsetzt und dabei ic gegebenenfalls entstandenes 2,4-Diamino-5,5-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5,6-dihydro-6-oxopyrimidin bei erhöhter Temperatur unter Druck mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert

Die Kondensation des Hydroxypyrimidins mit dem Trimethoxybenzylchlorid gelingt bereits bei Temperaturen über — 10⁰C und ist daher besonders schonend. Natürlich kann auch etwas erwärmt werden, z. B. auf Temperaturen zwischen 30 und 50⁰C, wenn eine Beschleunigung der Reaktion gewünscht wird, doch kann dies unter Umständen gewisse Nachteile bezüglich Reinheit mit sich bringen. Bei dieser Kondensation tritt als Nebenprodukt eine geringe Menge eines Kondensationsproduktes auf, das durch Reaktion von 2 Mol Trimethoxybenzylchlorid mit 1 Mol 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin entsteht Dieses Nebenprodukt läßt sich bei erhöhter Temperatur unter Druck mit Palladiumkohle als Katalysator hydrierend zum 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin spalten. Die Gesamtausbeute der gewünschten Verbindung läßt m sich dadurch auf rund 80% steigern.

Da die Bildung dieses Nebenproduktes durch Anwendung höherer Temperatur wirrend der Kondensation begünstigt werden kan.i, .stellt die Umsetzung bei Raumtemperatur die besonder, bevorzugte κ Ausführungsform dar.

In dem bei der Kondensation als Reaktionsprodukt erhaltenen 2,4-Diamino-5-(3,4,5-tr!methoxybenzyl)-6-hy droxypyrimidin wird anschließend die Hydroxygruppe in Stellung 6 gegen Chlor ausgetauscht das dann reduktiv gegen Wasserstoff ausgetauscht wird. Diese Verfahrensstufen sind bekannt und können nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Der Austausch der Hydroxygruppe gegen Chlor mittels Phosphoroxychlorid läßt sich außer nach den literatur- 4^r> bekannten Methoden (vgl. insbesondere DE-OS 23 09 760 und DE-OS 23 43 419) auch in flüssigen tertiären Aminen als Reaktionsmedium in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchführen.

Das Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Ver- w fahrens, 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin, ist bekannt und leicht zugänglich. Es läßt sich nach der seit 75 Jahren bekannten »Traube-Synthese« durch Kondensation von Cyanessigester mit Guanidincarbonat in Gegenwart von Natriummethylat herstellen, siehe ^rn Traube, Ber. 33, 1371 (1900).

Beispiel

78,8 g (0,625 Mol) 2,4-Diamino-6-hydroxy-pyrimidin, wi 54,05 g (0,25 Möl) 3,4,5-Trimethoxybenzylehlorid und 500 ecm Dimethylsulfoxyd werden 68 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach einiger Zeit entsteht eine klare Lösung. Aus dem Reakitionsgemisch wird im Vakuum das Lösungsmittel abgedampft und mit μ 4 η-Natronlauge das vorhandene 2,4-Diamino-5-bis-(3,4,5-trimethoxybenzy^l)-5,6-dihydro-6-oxo-pyrimidin
durch Ausfällen und Filtration entfernt (8,65 g).

Nach Ansäuern des alkalischen Filtrates mit konzentrierter Salzsäure läßt man das Chlorhydrat bei einer Temperatur von 50⁰C auskristailisieren. Man erhält so 65,3 g eines wasserhaltigen Monohydrochlorids des 2,4-Diamino-5-{3,4,5-trimethoxybenzyI)-6-hydroxypyrimidins, das durch Lösen in Natronlauge in die freie Base übergeführt werden kann. Durch Einstellen eines pH-Wertes von 7 kristallisiert diese aus. Man erhält so 563 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, das sind 70,5% bezogen auf eingesetztes Trimethoxybanzylchlorid.

Du^ch Hydrierung des aus saurer Lösung abgetrennten Bis-Produktes in Äthanol bei 8O⁰C und 20 atü mit Palladiumkohle als Katalysator lassen sich noch weitere Mengen an 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethpxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin erhalten, wodurch sich die Gesamtausbeute an 2,4-Diamino-5-(3,4,5-lrimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin auf 795% der Theorie steigern läßt

Das im Überschuß eingesetzte 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin läßt sich aus der salzsauren Mutterlauge der Kristallisation des Monohydrochlorides bei 50⁰C durch Abkühlen derselben mit Eiswasser in Form des Hydrochlorides zur Kristallisation bringen und dadurch zurückgewinnen.

30,6 g (0,1 Mol) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin werden mit 519 g (3^85 Mol) Phosphoroxychlorid auf 70⁰C erwärmt und 3635 g Dimethylanilin werden rasch zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand mit Eis zersetzt. Im Gemisch wird unter Kühlen durch Zugabe von konz. Ammoniak ein pH-Wert von 9 eingestellt die Dimethylanilinschicht wird mit Wasserdampf ausgetrieben und die verbleibende Lösung gekohlt Das dabei ausfallende Kristallisat wird isoliert und getrocknet. Man erhält so 24,7 g 2,4-Diamino-5-(3.4,5-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, das sind 76,0% der Theorie.

Die gleichen Ergebnisse werden erhalten, wenn das Dimethylanilin nicht mittels Wasserdampf, sondern durch Extraktion mittels Chloroform entfernt wird. Ebenso können anstelle der 0,3 Mol Dimethylanilin 0,3 Mol Triäthylamin zur Reaktion eingesetzt werden. Die Ausbeute an 6-Chlorverbindung beträgt hierbei 75,8% der Theorie.

32,48 g (0,1 Mol) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybcnzyl)-6-ch!urpyriiiiidin werden in 320 ecm 50%iger Essigsäure in Gegenwart von 1,6 g Palladiumkohle IO%ig bei 60°C und 750 mm Wassersäule hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 4 n-NaOH auf einen pH von 9 gebracht. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren wird das entstandene Kristallisat abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Man erhält so 26,9 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Fp: 200-202⁰C. Das Produkt liegt in einer für pharmazeutische Zwecke brauchbaren Reinheit vor. Die Ausbeute entspricht 92,7% der Theorie.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-{3,4,5-trimethoxybenzyI)-pyrimidin, ausgehend von 3,4,5-Triniethoxybenzylchlorid, durch reduktive Enthalogenierung von aus 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin erhaltenem

2,4-Diamino-5-{3,4^-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin herstellt, indem man 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit 2^5—5 Mol 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin pro Mol 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in Dimethylsulfoxid in Abwesenheit eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen von -10 bis +50⁰C umsetzt und dabei gegebenenfalls entstandenes 2,4-Diamino-5_r5-bis-(3,4,5-trirnethoxybenzyl)-5,6-dihydro-6-oxopvrimidin bei erhöhter Temperatur unter Druck mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.