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Verfahren zur Darstellung von p-Aminobenzolsulfonamidopyrimidinen
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Aminopyrimidinen mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäurederivaten.
Es wurde nun gefunden, dass man p-Aminobenzolsulfonamidopyrimidine auch erhalten kann, wenn man Benzolsulfonylguanidine, die im Kern in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten enthalten, mit Verbindungen, welche die Gruppierung
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falls im Pyrimidinrest durch Wasserstoff ersetzbare Substituenten durch Wasserstoff ersetzt und gegebenenfalls einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten in eine Aminogruppe umwandelt.
Allgemein ist es zwar bekannt, Pyrimidine durch Umsetzung von Guanidine mit entsprechenden Dioxoverbindungen herzustellen. Aus verschiedenen Publikationen geht jedoch hervor, dass die Bildung des Pyrimidinringes oft auf grosse Schwierigkeiten stösst und sogar unmöglich ist, insbesondere mit Verbindungen, in denen die eine Aminogruppe des Guanidins durch eine saure Gruppe ersetzt ist. So folgt aus der Feststellung von Behrend in"Annalen der Chemie", Bd. 229, Seite 5 [1885], dass Methyluracil aus Harnstoff und Acetessigester nur dann in annehmbarer Ausbeute gewonnen werden kann, wenn nach ganz bestimmten Bedingungen gearbeitet wird. Dr. Pinner führt ferner in"Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft", Bd. 26, Seite 2124 [1893] aus, dass er 2-Phenyl-4-methylpyrimidin durch Umsetzung von Benzamidin mit Oxymethylenaceton nicht herstellen konnte.
Nach den Angaben des gleichen Autors in"Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft", Bd. 18, Seiten 762-763 [1885], ist es auch unmöglich, 2-Phenyl-4, 6-Dioxypyrimidin aus Benzamidin und Malonsäureestern zu gewinnen. Auf Grund dieser bekannten Tatsache ist die Bildung des Pyrimidinringes mit einem durch einen stark sauren Rest substituierten Guanidin gemäss dem vorliegenden Verfahren sehr überraschend.
Als Ausgangsstoffe lassen sich Benzolsulfonylguanidine verwenden, die in p-Stellung eine Amino-oder z. B. eine Acylamino-, Nitro-, Azo-, Halogen-oder Carboxylgruppe bzw. ihre Derivate enthalten. Diese Verbindungen können z. B.
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entsprechenden p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden und nachträgliche Umsetzung mit Ammoniak erhalten werden.
Als Verbindungen, welche die Gruppierung
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1,3-Diketone, 1,3-Aldehyde-, 1,3-Ketocarbonsäuren und 1,3-Dicarbonsäuren bzw. ihre Tautomeren wie die Oxymethylenaldehyde,-ketone und -carbonsäuren bzw. ihre Abkömmlinge wie z. B. die Alkalisalze, Acetale, Mercaptale, Iminoverbindungen, Äther oder entsprechende Thioäther und Ester. So lassen sich als Ausgangsstoffe ver-
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capronyl-acetaldehyd, Acetylaceton, Propionylaceton, Iminoacetylaceton, Formylessigsäure, Acetessigsäureester, Aceton-oxalester, Malonsäureester oder Malonylchlorid, sowie cyclische Verbindungen wie Oxymethylencyclohexanon bzw. ihre Abkömmlinge u. dgl..
Die Umsetzung kann in An-oder Abwesenheit von Lösungsmitteln z. B. durch blosses Erhitzen der Komponenten erfolgen. Es kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln, z. B. von Alkalialkoholaten, Mineralsäuren u. dgl. gearbeitet werden.
Enthalten die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen im Pyrimidinrest durch Wasserstoff ersetzbare Substituenten, wie die Oxyoder Carboxylgruppe oder ein Halogenatom, so können diese nach den üblichen Methoden durch Wasserstoffatome ersetzt werden.
Die Umwandlung von in Aminogruppen überführbaren Substituenten in Aminogruppen kann nach an sich üblichen Arbeitsweisen geschehen.
So lassen sich Acylaminoverbindungen verseifen, Nitro-, Azoverbindungen reduzieren, Halogen-
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verbindungen mit Ammoniak umsetzen und Carbonsäuren über die Amide oder Hydrazide nach Hofmann oder Curtius abbauen.
Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Stoffe dienen.
Beispiel 1 : 25-6 Teile p-Acetylaminobenzolsulfonylguanidin (F. 288-289 , hergestellt aus Guanidinnitrat und p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid in Aceton unter Zusatz von Natronlauge) werden mit 10 Teilen Acetylaceton, 80 Teilen Alkohol und 40 Teilen Wasser zwei bis drei Tage lang im Druckgefäss auf 100-110 erwärmt. Es entsteht eine klare Lösung, die zur Sirupdicke eingedampft wird. Hierauf wird in verdünnter Natronlauge aufgelöst und nach einer Stunde von geringen Mengen Ungelöstem abfiltriert. Durch Neutralisieren mit Säure erhält man eine Fällung, die man mit Salzsäure einige Zeit zum Sieden erwärmt. Die erhaltene Lösung wird mit Tierkohle entfärbt und filtriert. Durch Neutralisieren mit Natronlauge wird 2- (p-Aminobenzolsulfonamido) -4, 6-dimethylpyrimidin kristallisiert gefällt. Man reinigt durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol. F. 175-177 .
Beispiel 2 : 25-6 Teile p-Acetylaminobenzolsulfonylguanidin werden mit 11 Teilen Natriumoxymethylenaceton, 80 Teilen Alkohol und 40 Teilen Wasser 40-50 Stunden lang im Autoklav auf 150-1600 erwärmt. Es entsteht eine Lösung, die man noch heiss von geringen Ver- 1l11reinigungen abfiltriert und auf dem Wasserbad eindampft. Der Rückstand wird in Natronlauge gelöst, die Lösung von Ungelöstem abfiltriert und mit Säure neutralisiert. Der dabei ausfallende Niederschlag wird mit verdünnter Natronlauge einige Zeit zum Sieden erwärmt. Durch Neutralisieren mit Salzsäure wird 2- (p-AminobenzolsuIfonamido) -4-methyl-pyrimidin gefällt. F. 235 .
In ähnlicher Weise kann man 2- (p-Aminobenzolsulfbnamido)-pyrimidin vom F. 254-256 herstellen, indem man statt Natriumoxymethylenaceton Natrium-3-oxyacrolein oder 3-Äthoxyacroleindiäthylacetal verwendet.
Beispiel 3 : 12-8 Teile p-Acetylaminobenzolsulfonylguanidin werden in der Lösung von 4 Teilen Natrium in 100 Teilen abs. Alkohol suspendiert. Hierauf wird mit 8-7 Teilen ss-Äthoxyacroleindiathylacetal versetzt und mehrere Stunden am Rückfluss erwärmt. Zu dem erkaltenen Reaktionsgemisch fügt man 400 Teile Wasser, filtriert und fällt aus dem Filtrat mit Salzsäure das 2- (p-Acetylaminobenzolsulfonamido) pyrimidin aus. F. 259 . Durch Verseifen mit verdünnter Natronlauge wird daraus 2- (p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidin erhalten, das sich aus 50% igem Alkohol umkristallisieren lässt.
F. 256 .
Beispiel 4 : Man löst 4 Teile Natrium in 100 Teilen absolutem Alkohol, setzt 8 Teile Malon- säurediäthylester zu und trägt in die noch warme Lösung 12-8 Teile p-Acetylaminobenzolsulfonyl- guanidin langsam unter Rühren ein. Hierauf kocht man einige Stunden am Rückfluss. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit etwas absolutem Alkohol gewaschen und in Wasser gelöst. Man filtriert und
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aus Wasser umkristallisiert werden kann. Zersetzungspunkt 200 unter Schäumen.
Beispiel 5 : Zu der Lösung von 3-5 Teilen Natrium in 90 Teilen absolutem Alkohol gibt man 5 Teile Acetylaceton und 12-2 Teile p-Nitrobenzolsulfonylguanidin (F. 176-177 nach Erweichen bei 172-173 ; dargestellt aus Guanidinnitrat und p-Nitrobenzolsulfonsäure- chlorid in Aceton unter Zusatz von konz. Natronlauge). Die Mischung wird mehrere Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgenutscht, mit etwas absolutem Alkohol gewaschen und in Wasser gelöst. Aus der Lösung erhält man durch Fällen mit Salzsäure 2- (p- Nitrobenzolsulfonamido) - 4,6-dimethylpyrimidin, das durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt wird. F. 208-210 . Daraus wird durch Reduktion mit
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aus 50% gem Alkohol umkristallisiert.
F. 175 bis 177 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von p-Aminobenzolsulfonamidopyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylguanidine, die im Kern in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten
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gebenenfalls im Pyrimidinrest durch Wasserstoff ersetzbare Substituenten durch Wasserstoff ersetzt und gegebenenfalls einen in eine Aminogruppe überführbaren Substituenten in eine Aminogruppe umwandelt.