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Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten Es ist bekannt, 2-Aminopyrimidine
herzustellen, indem man a-Acetylenaldehyde oder -ketone mit Guanidin bzw. seinen
Salzen umsetzt. Dieses Verfahren ist aber wegen der Unbeständigkeit der genannten
Acetylenderivate unbefriedigend.
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Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der Pyrimidinreihe in
technisch vorteilhafter Weise erhält, wenn man an die genannten Aldehyde oder Ketone
der Acetylenreihe zunächst aromatische Oxyverbindungen anlagert und die so erhaltenen
ß-Aryloxyvinyl-a-aldehyde bzw. -ketone mit Verbindungen der allgemeinen Formel R
- C (= N H) - N Hz oder ihren Salzen umsetzt, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine
Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe oder eine freie oder durch Alkyl-,
Aryl-, Acyl- oder Sulfonylreste substituierte Aminogruppe bedeutet.
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Die Umsetzungen lassen sich im Falle der Verwendung von Propargylaldehyd,
Phenol und Guanidin als Ausgangsstoffe wie folgt formulieren:
Geeignete a-Acetylenaldehyde bzw. -ketone sind außer dem Propargylaldehyd z. B.
das Butin-(1)-on-(3), das Pentin-(2)-on-(4), das 3-Phenylpropin-(1)-on-(3), das
1-Phenylbutin-(1)-on-(3) und das Heptin-(2)-al-(1).
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Als aromatische Oxyverbindungen, die zunächst an die genannten a-Acetylenaldehyde
bzw. -ketone angelagert werden, seien außer dem Phenol selbst beispielsweise genannt
die Kresole und Xylenole, die Naphthole und ihre Halogen-, Nitro-, Oxy- und bzw.
oder Dimethylaminoderivate. Die Anlagerung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart kleiner
Mengen organischer Basen schon bei gewöhnlicher Temperatur sehr rasch und vollständig;
oft muß man die entwickelte Wärme durch Kühlen ableiten. Als Verbindungen der allgemeinen
Formel R-C(= NH) -NHa, die mit den so erhaltenen ß-Aryloxyvinylaldehyden und -ketonen
umgesetzt werden, kommen außer Guanidin z. B. Formamidin, Acetamidin, Benzamidin,
Harnstoff, Thioharnstoff, p-Amino- und p-Acetaminobenzolsulfonylguanidin und ihre
Salze in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmäßig in der Weise ausgeführt, daß man äquivalente
Mengen der Komponenten in wäßrigem oder alkoholischem Medium unter Zusatz von so
viel Alkali, wie zur Bindung der abgespaltenen aromatischen Oxy v erbindung und
der etwa an die Verbindung R - C (= N H) - N Hz salzartig gebundenen Säure erforderlich
ist, aufeinander einwirken läßt. Sie erfolgt schon bei gewöhnlicher oder mäßig erhöhter
Temperatur rasch und in guten Ausbeuten. Die dabei als Phenolat abgespaltene aromatische
Oxyverbindung kann erneut mit einem a-Acetylenaldehyd oder -keton umgesetzt werden.
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Man kann die Kondensation auch in stark saurem Medium, z. B. in 80-
bis 100°/oiger Schwefelsäure, ausführen, wobei die aromatische Oxyverbindung in
freier Form abgespalten wird und ebenfalls wiederverwendet werden kann.
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Die auf die beschriebene Weise gut zugänglichen Pyrimidinderivate
sind wertvolle Zwischenprodukte für Heilmittel; zum Teil besitzen sie selbst pharmakologische
Wirkung.
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Es ist bereits bekannt (vgl. die österreichische Patentschrift 164
510), p-Aminobenzolsulfonamidopyrimidinderivate in der Weise herzustellen, daß man
entsprechend substituierte Guanidine mit 1, 3-Diketonen, 1, 3-Ketoaldehyden, 1,
3-Dialdehyden oder ihren Tautomeren bzw. deren Abkömmlingen umsetzt. Als Abkömmlinge
werden
dabei die Alkalisalze, die Acetale, Mercaptale, Iminoverbindungen, Äther, Thioäther
und Ester der ß-Dicarbonylverbindungen bzw. ihrer Enolformen genannt. Diase Ausgangsstoffe,
insbesondere der Malondialdehyd oder das ß-Äthoxyacroleinacetal, sind nicht so leicht
zugänglich und weniger beständig als die beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsstoffe
dienenden, für Pyrimidinsynthesen bisher noch nicht vorgeschlagenen, aus aromatischen
Oxyverbindungen und a-Acetylenaldehyden bzw. -ketonen leicht erhältlichen, stabilen
ß-Aryloxyvinylaldehyde und -ketone. Überdies erhält man bei Verwendung der letzteren
gemäß dem vorliegenden Verfahren bessere Ausbeuten an Pyrimidinderivaten als aus
den in der österreichischen Patentschrift 164 510 genannten Ausgangsstoffen, wobei
noch hinzukommt, daß man die bei dem vorliegenden Verfahren abgespaltene aromatische
Oxyverbindung ohne weiteres wiederverwenden kann.
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Auch beim Verfahren der schweizeriszhen Patentschrift 271930
wird als Ausgangsstoff für die Synthese von Pyrimidinderivaten ein Acetal eines
ß-Alkoxyacroleins, insbesondere das ß-Äthoxyacroleinacetal, verwendet. Hierfür gilt
also das gleiche wie für das Verfahren der österreichischen Patentschrift 164 510,
in der das gleiche Acetal verwendet wird.
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Es ist ferner bekannt (vgl. die deutsche Patentschrift 889 445 und
die französische Patentschrift 979 355), als Ausgangsstoffe für die Synthese von
Pyrimidinderivaten den Propargylaldehyd oder seine Acetale oder Mercaptale zu verwenden.
Diese Ausgangsstoffe sind ebenfalls sehr unbeständig und müs3en daher sofo t u rg
setzt w3rden. Demgegenüber bietet das vorliegende Verfahren, bei dem man den Propargylaldehyd
zunächst in einen ß _gryloxyvinylaldehyd überführt, den Vorteil, daß die Bildung
dieses Zwischenprodukts mit nahezu quantitativer Ausbeute verläuft, daß es unbegrenzt
lagerfähig ist und zu beliebiger Zeit zu Pyrimidinderivaten umgesetzt werden kann
und daß die Ausbeuten an Pyrimidinderivaten dabei besser sind als bei den direkt
vom Propargylaldehyd oder seinen Acetalen oder Mercaptalen ausgehenden Verfahren.
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Schließlich ist es noch bekannt (vgl. die deutsche Patentschrift 812
316), das 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methylpyrimidin durch Umsetzen geeignet
substituierter B°nzolsulfonylguanidine mit 1-Halogenbuten-(1)-on-(3) oder seinen
Acetalen oder mit Derivaten seiner Enolform herzustellen. Dabei sollen die Ausbeuten
zwar besser sein als nach dem Verfahren der oben besprochenen österreichischen Patentschrift
164 510; jedoch ist das 1-Chlorbuten-(1)-on-(3) sehr unangenehm zu handhaben, da
es eine starke Reizwirkung auf die Schleimhäute besitzt, schon durch kleine Mengen
Säure rasch verharzt wird und schlecht lagerbeständig ist. Demgegenüber sind die
beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten ß-Aryloxyvinylaldehyde
und -ketone sehr beständig, geruchlos und ungiftig.
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Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 Man leitet die Dämpfe von 224 Teilen Propargylaldehyd,
den man aus Propargylalkohol durch Oxydation mit Chromschwefelsäure bei vermindertem
Druck entwickelt, in eine Lösung von 470 Teilen Phenol und 10 Teilen Pyridin in
1000 Teilen Wasser ein. Dabei erwärmt sich das Gemisch von selbst, und man sorgt
durch Kühlen dafür, daß die Temperatur nicht über 40° steigt. Dann trennt man die
wäßrige Schicht ab, trocknet die ölige Schicht und unterwirft sie der fraktionierten
Destillation bei vermindertem Druck. Man erhält 450 Teile ß-Phenoxyacrolein vom
Kp." = 130 bis 136°.
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148 Teile dieses Aldehyds läßt man rasch unter gutem Rühren in eine
auf 15° gekühlte Lösung von 80 Teilen Natriumhydroxyd und 90 Teilen Guanidincarbonat
in 568 Teilen Wasser einlaufen, wobei man durch Kühlen eine Temperatursteigerung
über 40° verhindert. Nach etwa 30 Minuten beginnt die Temperatur zu fallen. Man
rührt noch 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur, gibt dann erneut 40 Teile Natriumhydroxyd
hinzu und extrahiert schließlich mit Methylenchlorid. Durch Verdampfen des Methylenchlorids
erhält man 56 Teile 2-Aminopyrimidin vom F. 130 bis 131-. Beispiel 2 In eine Lösung
von 128 Teilen Natriumhydroxyd in 172 Teilen Wasser werden 120 Teile Guanidinhydrochlorid
eingetragen. Man saugt von den ungelöst gebliebenen Verunreinigungen ab und rührt
in das Filtrat im Laufe von etwa 11/2 Stunden eine Lösung von 148 Teilen ß-Phenoxyacrolein
in 500 Teilen Methylenchlorid ein.
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Dann bringt man das Gemisch unter Zusatz von weiteren 500 Teilen Methylenchlorid
in eine kontinuierlich arbeitende Extraktionsapparatur und extrahiert es erschöpfend.
Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids hinterbleiben 73 Teile rohes 2-Aminopyrimidin,
welche durch Verreiben oder Umkristallisieren aus Toluol 58 Teile reines 2-Aminopyrimidin
vom F. 130 bis 132° ergeben.
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An Stelle von ß-Phenoxyacrolein kann man auf analoge Weise mit gleichem
Ergebnis Methylenchloridlösungen bzw. Suspensionen von 182,6 Teilen ß-(p-Chlorphenoxy)-acrolein
(F. 77°) oder 109 Teile Hydrochinon-bis-(ß-aldehydovinyl)-äther (F. 210°) oder 193,2
Teile ß-(p-Nitrophenoxy)-acrolein (F. 118°) verwenden. Beispiel 3 Man suspendiert
unter Rühren 120 Teile Guanidinhydrochlorid in einer Lösung von 120 Teilen Natriummethylat
in 400 Teilen Methanol. In das auf 60° erwärmte Gemisch läßt man 148 Teile ß-Phenoxyacrolein
einfließen und rührt es dann weitere 12 Stunden bei dieser Temperatur. Man saugt
vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab, entfernt den Methylalkohol durch Einblasen
von Wasserdampf, säuert den Destillationsrückstand mit verdünnter Salzsäure schwach
an und destilliert das ausgefallene Phenol mit Wasserdampf ab. Die nunmehr verbleibende
Lösung wird mit etwas mehr als der der zugesetzten Säure entsprechenden Menge Natronlauge
alkalisch gemacht und im Extraktor mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Nach
dem Abdampfen des Methylenchlorids hinterbleiben 76 Teile praktisch reines 2-Aminopyrimidin.
Beispiel 4 Man trägt in eine Lösung von 120 Teilen Natriummethylat in 360 Teilen
Methanol 76 Teile Thioharnstoff ein. Ohne die völlige Lösung des Thioharnstoffs
abzuwarten, läßt man unter Rühren 148 Teile ß-Phenoxyacrolein im Laufe von etwa
11/4 Stunden einfließen und erwärmt dann 24 Stunden unter Rückfluß. Die erhaltene
Lösung wird bis zur Sirupkonsistenz eingeengt. Beim Ansäuern des Sirups mit etwa
350 Teilen 6,35 n-Salzsäure fällt das rohe 2-Mercaptopyrimidin aus. Es wird durch
Sublimation gereinigt. Man erhält so 55 Teile 2-Mercaptopyrimidin vom F. 228 bis
229°.
Beispiel 5 Zu einer Lösung von 190 Teilen Phenol in 200 Teilen
Äther, die sich in einem mit Rückflußkühler versehenen Rührgefäß befindet, gibt
man 2 Teile Triäthylamin oder Pyridin und läßt dann unter Rühren im Laufe von 50
Minuten 136 Teile Butin-(1)-on-(3) zufließen. Dabei erwärmt sich das Gemisch; man
regelt den Zulauf des Butin-(1)-ons-(3) so, daß der Äther nicht zu lebhaft siedet,
wobei man erforderlichenfalls kühlt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei gewöhnlicher
Temperatur wird das Reaktionsgemisch fraktioniert destilliert. Man erhält 195 Teile
ß-Phenox5,#-inylmethylketon vom Siedepunkt 150 bis 156' unter 20 Torr Druck.
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90 Teile dieses Ketons läßt man allmählich unter Rühren in eine Lösung
von 50 Teilen Guanidincarbonat und 45 Teilen Natriumhydroxyd in einem Gemisch aus
316 Teilen Wasser und 50 Teilen Äthanol einfließen, wobei man durch Kühlen dafür
sorgt, daß die Temperatur nicht über 30' steigt. Bereits nach kurzer Zeit beginnen
sich Kristalle auszuscheiden. Man rührt noch 10 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur
und saugt dann die Kristalle ab. Ihre Menge beträgt 16,5 Teile. Aus dem Filtrat
gewinnt man durch Ausschütteln mit Methylenchlorid weitere 22 Teile. Das so erhaltene
2-Aminoll-methylpyrimidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol oder nach
Sublimieren im Hochvakuum bei 159 bis 161'.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung von 92 Teilen Phenol in 200 Teilen Äther,
die sich in einem mit Rückflußkühler versehenen Rührgefäß befindet, läßt man nach
Zugabe von 2 Teilen Triäthylamin oder Pyridin allmählich eine Lösung von 65 Teilen
3-Phenylpropin-(1)-on-(3) fließen, wobei das Gemisch ins Sieden gerät. Nach Abklingen
der Reaktion läßt man über Nacht stehen und unterwirft das Ganze dann der fraktionierten
Destillation. Nachdem das überschüssige Phenol abdestilliert ist, erhält man 60
Teile ß-Phenoxyvinylphenylketon vom Siedepunkt 208 bis 212' unter 14 Torr Druck.
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Eine Lösung von 30 Teilen dieses Ketons in 50 Teilen Äthanol gibt
man in eine Lösung von 12,5 Teilen Guanidincarbonat und 11 Teilen Natriumhydroxyd
in 75 Teilen Wasser. Man erwärmt das Gemisch, das sich rotorange färbt, etwa 30
Minuten auf dem Wasserbad, wobei sich Kristalle ausscheiden. Diese werden nach dem
Abkühlen abgesaugt. Aus dem Filtrat kann man durch Extrahieren mit Methylenchlorid
nur noch geringe Mengen des gleichen Produkts gewinnen. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol oder Sublimieren im Hochvakuum erhält man das reine 2-Amino-4-phenylpyrimidin
vom F. 165 bis 167'. Die Ausbeute beträgt 12 Teile. Beispiel 7 Zu einer Lösung von
38 Teilen Thioharnstoff in 200 Teilen einer 30"/"igen methanolischen Natriummethylatlösung
läßt man unter Rühren und Kühlen im Laufe von 30 Minuten 81 Teile ß-Phenoxyvinylmethylketon
fließen, das man wie im Absatz 1 des Beispiels 5 hergestellt hat. Man rührt das
Gemisch noch 12 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, wobei sie dickflüssig wird.
Durch Ansäuern mit 2 n-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion fällt man das 2-Mercapto-4-methylpyrimidin
aus. Es wird abgesaugt, mit wenig Wasser salzfrei gewaschen und bei vermindertem
Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 43 Teile. Nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol bildet das 2-Mercapto-4-methylpyrimidin gelbliche Kristalle vom F. 216 bis
220' (unter Zersetzung).