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Verfahren zur Herstellung von 2-.Aminopyrimidinen Das 2-Aminopyrimidinist
ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung des als Chemotherapeutikum gebrauchten
2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidins. Es wurde bisher dadurch gewonnen, daß man
2-Amino,-4-oxypyrimidin bzw. 2-Amino-q., 6-dioxypyrimidin mit Phosphoroxychlori.d
in das 2-Amino,-q.-chlo@rpyr-imidin bzw. 2-Amino-d., 6-dichlorpyrimidin überführte
und sodann durch Behandeln mit Zinkstaub oder katalytisch entchlorte. Ein direkter
Ringaufbau, der, vom Guan.i:din ausgehend, in: einem einzigen. Arbeitsgang zum 2-Aminopyrimidin
führt, ist bisher nicht bekanntgeworden.
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Es wurde .gefunden, daß man in technisch. vorteilhafter Weise in einem
einzigen Arbeitsgang zu 2-Aminopyrimidin und seinen in der Aminogruppe acyl-, alkyl-,
aryl- oder azomethinartig substituierten Abkömmlingen gelangen kann, wenn man Guanidin
oder seine in einer Am-inogruppe einmal acyl-, alkyl-, aryl- oder azomethinartig
(z. B,. Benzylidenguanidin) oder cyan-(Dicyan@diamid)-substituierten Abkömmlinge,
gegebenenfalls in Form ihrer Salze, mit Propargylald'ehyd oder dessen Acetalen oder
Merkaptalen, zweckmäßig in, Gegenwart von Kondensationsmitteln:, kondensiert. Der
hierzu notwendige Propargylaldehyd kann in einfachster Weise dadurch gewonnen werden,
daß man Formaldehyd an. Acetylen, anlagert und den entstandenen Propargylalkohol
nach üblichen Methoden oxydiert. ZumAufbau der 2-.Aminopyrimidinverbindüngen
benötigt
man im vorliegenden Falle durch Austritt nur eines Moleküls Wasser oder zweier Moleküle
Alkohol bzw. Merkaptan und durch Aufrichtung .der dreifachen Bindung einen Baustein
der geringsten denkbaren Molekülgröße, so daß man mit einem Minimum an Zwischenprodukt
auskommt und die Einführung schwerer Substituenten, die .im Laufe des Arbeitsprozesses
doch wieder abgespalten werden, vermeidet. Als Kondensationsmittel können die zur-
Wässer- bzw. Alkohol- oder Merkaptanabspaltung üblichen Mittel Verwendung finden,
z. B. Säuren, Alkalien oder Alkohola.te. Ein Zusatz von Metallsalzen, z. B. der
Schwermetalle, kann zuweilen vorteilhaft sein. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur
oder mäßig erhöhter Temperatur .durchgeführt. Allzu hohe Temperaturen sind wegen
der Flüchtigkeit d'esi Propargylaldehyd-s unzweckmäßig.
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. Beispiel 1 45 g Guani.dincarbonat werden unter Rühren in 450 g Schwefelsäure
von 66° Be eingetragen und unter weiterem Rühren 27g Propargylaldehyd vorsichtig
zugetropft oder durch Verdampfen stabilisierten flüssigen Propargylaldehyds gasförmig
eingeleitet. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur oder entsprechend kürzerem
Rühren; bei etwa 5o° wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, alkalisch gemacht
und gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung_ wird abgetrennt,
getrocknet und das Methylenchlorid verdunstet. Das zuriickbleibende 2-Aminpyrimidin
wird durch Sublimation. im Vakuum gereinigt und bildet farblose Kristalle vorn Schmelzpunkt
128°.
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Beispiel e 23 g Natrium werden in 25o ccm Methanol gelöst und 61 g
Ganidinnitrat zugegeben. Nach dem Aufkochen und Wiederabkühlern wird mit 64 g Propargyl-diäthylacetal
versetzt. Nach 2- bis 3stündigem Erhitzen auf dem Wasserbade wird da,s Methanol
.im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid behandelt.
Der Methylenchlorid-Extrakt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und
daraus das -Arninopyrimidin gewonnen.
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Beispiel 3 2,3 g Natrium werden in 5o ccm Methanol aufgelöst. Zu dieser
Lösung werden 13,0 g Guani,dinnitrat zugegeben, und das Ganze wird i.Stunde
zum Sieden des Methanols erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom, ausgefällten Natriumnntrat
abgesaugt und unter Außenkühlung 5,4 g Propargylaldehyd allmählich zugetropft. Nach
weiterem Rühren zuerst unter Außenkühlung, später bei Zimmertemperatur wird das
Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand der Vakuumsublimation bei etwa
6 bis 8 mm Druck und i2o bis i4o° Außentemperatur unterwarfen. Das Siiblimat wind
aus Benzol umkristallisiert und auf diese Weise mit guter Ausbeute 2-Aminopyrsmidin
vorn Schmelzpunkt i27 bis 128' in farblosen Kristallen erhalten.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 26,1 g Formylguan.idin in r2o g So%i,ger
Schwefelsäure werden r6,2 g Propargylaldehyd unter kräftigem Rühren bei Eiswasserkühlung
zugetropft. Dabei steigt die Temperatur auf 25 bis 3o°, und die Lösung färbt sich
allmählich dunkelrot. Nach 2stündigem Rühren ist die. Reaktionstemperatur abgeklungen
und der Geruch nach Aldehyd verschwunden. Die schwefelsaure Lösunä wind darauf mit
Eiswasser verdünnt, in Zoo ccm konzentrierte Natronlauge, die zweckmäßig durch Eiszusatz
gekühlt wird, eingetragen und die alkalische Lösung mit Äther erschöpfend extrahiert.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt 2-Aminopyrimidin in gelblichweißen Kristallen
vom Schmelzpunkt i22 bis 12g° in einer Ausbeute von 13,5 g zurück. Die Verbindung
kann durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt werden.
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Beispiels 32,8g n-Butylguanidinsulfat «erden in 12o g 8oo/oiger Schwefelsäure
.gelöst und zu dieser Lösung 1o,8 g Propargylaldehyd unter Wasserkühlung und Rühren
bei 3o bis 4o° zugetropft. Nach 2stün@ digem Rühren wird mit Natronlauge alkalisch
gemacht und ausgeäthert. Der Äther wird abgedampft und das zurückbleibende Öl im
Vakuum destilliert. Bei einem Druck von i i mm destilliert bei 117 bis 118° ein
farbloses Öl, das 2-n-Butylaminopyrimidin darstellt. Die Ausbeute beträgt :24g.
Das 2-n: Butylaminopyrimidin liefert ein gelbes Pikrat vom Schmelzpunkt 128 bis
129°.
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Das zur Kondensation verwendete schwefelsaure n-Butylguani.din kristallisiert
aus g5a/oigem Alkohol in weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 212 bis 213o.
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Beispiel 6 32 g Phenylguanidincarbonat (Gehast rund 78o/0) werden
in Bog Soo/onger Schwefelsäure unter Kühlung portionsweise eingetragen. Zu dieser
Lösung werden unter Rühren, und Kühlen 8,1 g Propargylaldehyd so zugetropft, daß
die Temperatur von 30 bis 4o° nicht überschritten wird. Nach 21stündigem Rühren
ist die Reaktionstemperatur abgeklungen und der Geruch nach Aldehyd verschwunden.
Die schwefelsaure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert.
Das Lösungsmittel wird abgedampft, und es bleibt ein. gelbliches Produkt vom Schmelzpunkt
io5 bis iio° in einer Menge von i9 g zurück. Nach Umkristallisderen aus Ligroin
oder Alkohol unter Zusatz von Tierkohle wird 2-Phenylaminopyrimidin in fast weißen
Kristallen vorn Schmelzpunkt 114 bis 115° erhalten. Im Gemisch mit einem Vergleichspräparat,
das nach J o h n s oo n und H e y 1, American Chemical
j ournal
38, :24.q., gewonnen war, zeigt die Verbindung keine Schmelzpunktdepress-ion.