DE1001990C2 - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PyrimidinderivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT:
DBP 1001990 kl. 12 p 7/01
INTERNAT. KL. C 07 d 3. JUNI 1955
7. FEBRUAR 1957 11. JULI1957
stimmt Oberein mit auslegeschrift
1 001 990 (B 35990 IV b / 12 p)
Es ist bekannt, 2-Aminopyrimidine herzustellen, indem
man a-Acetylenaldehyde oder -ketone mit Guanidin bzw. seinen Salzen umsetzt. Dieses Verfahren ist aber
wegen der Unbeständigkeit der genannten Acetylenderivate unbefriedigend.
Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der Pyrimidinreihe in technisch vorteilhafter Weise erhält,
wenn man an die genannten Aldehyde oder Ketone der Acetylenreihe zunächst aromatische Oxyverbindungen
anlagert und die so erhaltenen /?-Aryloxyvinyl-a-aldeh"yde
bzw. -ketone mit Verbindungen der allgemeinen Formel R — C(=NH) — NH2 oder ihren Salzen umsetzt, wobei
R ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe oder eine freie oder
durch Alkyl-, Aryl-, Acyl- oder Sulfonylreste substituierte Aminogruppe bedeutet.
Die Umsetzungen lassen sich im Falle der Verwendung von Propargylaldehyd, Phenol und Guanidin als Ausgangsstoffe
wie folgt formulieren:
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
Patentiert für:
Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein
Dr. Hermann Spänig, Ludwigshafen/Rhein,
und Dx. August Weickmann, Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden
C6H5OH
= C-CH = O
C.ILO — CH = CH- CH = O
CH
C6H5-O-CH
CH=O + HN = C-NH2
NH2
CH
CH
/\
> HC CH + C6H5OH
> HC CH + C6H5OH
N N
\/
C
C
NH2
Geeignete a-Acetylenaldehyde bzw. -ketone sind außer dem Propargylaldehyd z. B. das Butin-(l)-on-(3), das
Pentin-(2)-pn-(4), das 3-Phenylpropin-(l)-on-(3), das
l-Phenylbutin-(l)-on-(3) und das Heptin-(2)-al-(l).
Als aromatische Oxyverbindungen, die zunächst an die genannten a-Acetylenaldehyde bzw. -ketone angelagert
werden, seien außer dem Phenol selbst beispielsweise genannt die Kresole und Xylenole, die Naphthole
und ihre Halogen-, Nitro-, Oxy- und bzw. oder Dimethylaminoderivate. Die Anlagerung erfolgt im allgemeinen
in Gegenwart kleiner Mengen organischer Basen schon bei gewöhnlicher Temperatur sehr rasch und vollständig;
oft muß nian die entwickelte Wärme durch Kühlen ableiten.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel R — C(= NH)-NH2,
die mit den so erhaltenen /?-Aryloxyvinylaldehyden und
-ketonen umgesetzt werden, kommen außer Guanidin
z. B. Formamidin, Acetamidin, Benzamidin, Harnstoff, Thioharnstoff, p-Amino- und p-Acetaminobenzolsulfonylguanidin
und ihre Salze in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in der Weise ausgeführt, daß man äquivalente Mengen der Komponenten
in wäßrigem oder alkoholischem Medium unter Zusatz von so viel Alkali, wie zur Bindung der abgespaltenen
aromatischen Oxyverbindung und der etwa an die Verbindung R — C(=NH)—NH2 salzartig gebundenen
Säure erforderlich ist, aufeinander einwirken läßt.
Sie erfolgt schon bei gewöhnlicher oder mäßig erhöhter Temperatur rasch und in guten Ausbeuten. Die dabei
als Phenolat abgespaltene aromatische Oxyverbindung kann erneut mit einem ct-Acetylenaldehyd oder -keton
umgesetzt werden.
Man kann die Kondensation auch in stark saurem Medium, z. B. in 80- bis 100%iger Schwefelsäure, ausführen,
wobei die aromatische Oxyverbindung in freier Form abgespalten wird und ebenfalls wiederverwendet
werden kann.
Die auf die beschriebene Weise gut zugänglichen Pyrimidinderivate sind wertvolle Zwischenprodukte für
Heilmittel; zum Teil besitzen sie selbst pharmakologische Wirkung.
Es ist bereits bekannt (vgl. die österreichische Patentschrift
164 510), p-Aminobenzolsulfonamidopyrimidinderivate in der Weise herzustellen, daß man entsprechend
substituierte Guanidine mit 1, 3-Diketonen, 1, 3-Ketoaldehyden, 1,3-Dialdehyden oder ihren Tautomeren
bzw. deren Abkömmlingen umsetzt. Als Abkömmlinge
709 583/238
3 4
werden dabei die Alkalisalze, die Acetale, Mercaptale, Destillation bei vermindertem Druck. Man erhält
Iminoverbindungen, Äther, Thioäther und Ester der 450 Teile /S-Phenoxyacrolein vom Kp.u = 130 bis 136°.
/J-Dicarbonyl verbindungen bzw. ihrer Enolformen ge- 148 Teile dieses Aldehyds läßt man rasch unter gutem
nannt. Diese Ausgangsstoffe, insbesondere der Malon- Rühren in eine auf 15° gekühlte Lösung von 80 Teilen
dialdehyd oder das /S-Äthoxyacroleinacetal, sind nicht 5 Natriumhydroxyd und 90 Teilen Guanidincarbonat in
so leicht zugänglich und weniger beständig als die beim 568 Teilen Wasser einlaufen, wobei man durch Kühlen
vorliegenden Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden, eine Temperatursteigerung über 40° verhindert. .Nach
für Pyrimidinsynthesen bisher noch nicht vorgeschlagenen, etwa 30 Minuten beginnt die Temperatur zu fallen,
aus aromatischen Oxy verbindungen und a-Acetylenalde- Man rührt iioch 1 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur,
hyden bzw. -ketonen leicht erhältlichen, stabilen /S-Aryl- io gibt dann erneut 40 Teile Natriumhydroxyd hinzu und
oxyvinylaldehyde und -ketone. Überdies erhält man bei extrahiert schließlich mit Methylenchlorid. Durch VerVerwendung
der letzteren gemäß dem vorliegenden dampfen des .Methylenchlorids erhält man 56 Teile
Verfahren bessere Ausbeuten an Pyrimidinderivaten als 2-Aminopyrimidin vom F. 130 bis 131°.
aus den in der österreichischen Patentschrift 164 510
genannten Ausgangsstoffen, wobei noch hinzukommt, daß 15 Beispiel 2
man die bei dem vorliegenden Verfahren abgespaltene
aromatische Oxy verbindung ohne weiteres wiederver- In eine Lösung von 128 Teilen Natriumhydroxyd in
wenden kann. 172 Teilen Wasser werden 120 Teile Guanidinhydro-
Auch beim Verfahren der schweizerischen Patentschrift chlorid eingetragen. Man saugt von den ungelöst ge-
271 930 wird als Ausgangsstoff für die Synthese von 20 bliebenen Verunreinigungen ab und rührt in das Filtrat
Pyrimidinderivaten ein Acetal eines /J-Alkoxyacroleins, im Laufe von etwa 1 1J2 Stunden eine Lösung von
insbesondere das /S-Äthoxyacroleinacetal, verwendet. 148 Teilen /S-Phenoxyacrolein in 500 Teilen Methylen-
Hierfür gilt also das gleiche wie für das Verfahren der chlorid ein.
österreichischen Patentschrift 164 510, in der das gleiche Dann bringt man "das Gemisch unter Zusatz von
Acetal verwendet wird. 25 weiteren 500 Teilen Methylenchlorid in eine kontinuier-
Es ist ferner bekannt (vgl. die deutsche Patentschrift lieh arbeitende Extraktionsapparatur und extrahiert es
889 445 und die französische Patentschrift 979 355), als erschöpfend. Nach dem Abdampfen des Methylen-Ausgangsstoffe
für die Synthese von Pyrimidinderivaten chlorids hinterbleiben 73 Teile rohes 2-Aminopyrimidin,
den Propargylaldehyd oder seine Acetale oder Mercaptale welche durch Verreiben oder Umkristallisieren aus Toluol
zu verwenden. Diese Ausgangsstoffe sind ebenfalls sehr 30 58 Teile reines 2-Aminopyrimidin vom F. 130 bis 132°
unbeständig und müssen daher sofo t umg;setzt wurden. ergeben.
Demgegenüber bietet das vorliegende Verfahren, bei dem An Stelle von /S-Phenoxyacrolein, kann man auf analoge
man den Propargylaldehyd zunächst in einen /S-Aryloxy- Weise mit gleichem Ergebnis Methylenchloridlösungen
vinylaldehyd überführt, den Vorteil, daß die Bildung bzw. Suspensionen von 182,6 Teilen /3-(p-Chlorphenoxy)-
dieses Zwischenprodukts mit nahezu quantitativer Aus- 35 acrolein (F. 77°) oder 109 Teile Hydrochinon-bis-(/S-alde-
beute verläuft, daß es unbegrenzt lagerfähig ist μηα zu hydovinyl)-äther (F. 210°) oder 193,2 Teile /?-(p-Nitro-
beliebiger Zeit zu Pyrimidinderivaten umgesetzt werden phenoxy)-acrolein (F. 118°) verwenden.,
kann und daß die Ausbeuten an Pyrimidinderivaten
dabei besser sind als bei den direkt vom Propargylaldehyd Beispiel 3
oder seinen Acetalen oder Mercaptalen ausgehenden 40
Verfahren. Man suspendiert unter Rühren 120 Teile Guanidin-
Schließlich ist es noch bekannt (vgl. die deutsche hydrochlorid in einer Lösung von 120 Teilen Natrium-Patentschrift
812 316), das 2-(p-Äminobenzolsulfon- methyiat in 400 Teilen Methanol. In das auf 60° eramido)-4-methylpyrimidin
durch Umsetzen geeignet sub- wärmte Gemisch läßt man 148 Teile /S-Phenoxyacrolein
stituierter Benzolsulfonylguanidine mit 1-Halogenbuten- 45 einfließen und rührt es dann weitere 12 Stunden bei
(l)-on-(3) oder seinen Acetalen oder mit Derivaten seiner dieser Temperatur. Man saugt vom ausgeschiedenen
Enolform herzustellen. Dabei sollen die Ausbeuten zwar Natriumchlorid ab, entfernt den Methylalkohol durch
besser sein als nach dem Verfahren der oben besprochenen Einblasen von Wasserdampf, säuert den Destillationsösterreichischen
Patentschrift 164 510; jedoch ist das rückstand mit verdünnter Salzsäure schwach an und
l-Chlorbuten-(l)-on-(3) sehr unangenehm zu handhaben, 50 destilliert das ausgefallene Phenol mit Wasserdampf ab.
da es eine starke Reizwirkung auf die Schleimhäute Die nunmehr verbleibende Lösung wird mit etwas mehr
besitzt, schon durch kleine Mengen Säure rasch verharzt als der der zugesetzten Säure entsprechenden Menge
wird und schlecht lagerbeständig ist. Demgegenüber Natronlauge alkalisch gemacht und im Extraktor mit
sind die beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsstoffe Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Nach dem Abverwendeten
/S-Aryloxyvinylaldehyde und -ketone sehr 55 dampfen des Methylenchlorids hinterbleiben 76 Teile
beständig, geruchlos und ungiftig. praktisch reines 2-Aminopyrimidin.
Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichts-
teile- : Beispiel 4
Beispiel 1 60 Man trägt in eine Lösung von 120 Teilen Natrium-
1 methyiat in 360 Teilen Methanol 76 Teile Thioharnstoff
Man leitet die Dämpfe von 224 Teilen Propargyl- ein. Ohne die völlige Lösung des Thioharnstoffs abzualdehyd,
den man aus Propargylalkohol durch Oxydation warten, läßt man unter Rühren 148 Teile jS-Phenoxymit
Chromschwefelsäure bei vermindertem Druck ent- acrolein im Laufe von etwa 11Z4 Stunden einfließen und
wickelt, in eine Lösung von 470 Teilen Phenol und 65 erwärmt dann 24 Stunden unter Rückfluß. Die erhaltene
10 Teilen Pyridin in 1000 Teilen Wasser ein. Dabei er- Lösung wird bis zur Sirupkonsistenz eingeengt. Beim
wärmt sich das Gemisch von selbst, und man sorgt durch Ansäuern des Sirups mit etwa 350 Teilen 6,35 n-Salzsäure
Kühlen dafür, daß die Temperatur nicht über 40° steigt. fällt das rohe 2-Mercaptopyrimidin aus. Es wird dutch
Dann trennt man die wäßrige Schicht ab, trocknet die Sublimation gereinigt. Man erhält so 55 Teile 2-Mercapto-
ölige Schicht und unterwirft sie der fraktionierten 70 pyrimidin vom F. 228 bis 229°.
Zu einer Lösung von 190 Teilen Phenol in 200 Teilen Äther, die sich in einem mit Rückflußkühler versehenen
Rührgefäß befindet, gibt man 2 Teile Triäthylamin oder Pyridin und läßt dann unter Rühren im Laufe von
50 Minuten 136 Teile Butin-(l)-on-(3) zufließen. Dabei erwärmt sich das Gemisch; man regelt den Zulauf des
Butin-(l)-ons-(3) so, daß der Äther nicht zu lebhaft
siedet, wobei man erforderlichenfalls kühlt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur
wird das Reaktionsgemisch fraktioniert destilliert. Man erhält 195 Teile ^-Phenoxyvinylmethylketon vom Siedepunkt
150 bis 156° unter 20 Torr Druck.
90 Teile dieses Ketons läßt man allmählich unter Rühren in eine Lösung von 50 Teilen Guanidincarbonat
und 45 Teilen Natriumhydroxyd in einem Gemisch aus 316 Teilen Wasser und 50 Teilen Äthanol einfließen,
wobei man durch Kühlen dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über 30° steigt. Bereits nach kurzer Zeit beginnen
sich Kristalle auszuscheiden. Man rührt noch 10 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur und saugt dann die Kristalle
ab. Ihre Menge beträgt 16,5 Teile. Aus dem Filtrat gewinnt man durch Ausschütteln mit Methylenchlorid
weitere 22 Teile. Das so erhaltene 2-Amino-4-methylpyrimidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol oder nach Sublimieren im Hochvakuum bei 159 bis 161°.
Zu einer Lösung von 92 Teilen Phenol in 200 Teilen Äther, die sich in einem mit Rückflußkühler versehenen
Rührgefäß befindet, läßt man nach Zugabe von 2 Teilen Triäthylamin oder Pyridin allmählich eine Lösung von
65 Teilen 3-Phenylpropin-(l)-on-(3) fließen, wobei das Gemisch ins Sieden gerät. Nach Abklingen der Reaktion
läßt man über Nacht stehen und unterwirft das Ganze dann der fraktionierten Destillation. Nachdem das überschüssige
Phenol abdestilliert ist, erhält man 60 Teile /S-Phenoxyvinylphenylketoh vom Siedepunkt 208 bis 212°
unter 14 Torr Druck.
Eine Lösung von 30 Teilen dieses Ketons in 50 Teilen
Äthanol gibt man in eine Lösung von 12,5 Teilen Guanidincarbonat und 11 Teilen Natriumhydroxyd in
75 Teilen Wasser. Man erwärmt das Gemisch, das sich rotorange färbt, etwa 30 Minuten auf dem Wasserbad,
wobei sich Kristalle ausscheiden. Diese werden nach dem Abkühlen abgesaugt. Aus dem Filtrat kann man
durch Extrahieren mit Methylenchlorid nur noch geringe Mengen des gleichen. Produkts gewinnen. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol oder Sublimieren im Hochvakuum erhält man das reine 2-Ämino-4-phenylpyrimidin
vom F. 165 bis 167°. Die Ausbeute, beträgt 12 Teile.
Beispiel 7
10
10
Zu einer Lösung von 38 Teilen Thioharnstoff in 200 Teilen einer 30% igen methanolischen Natriummethylatlösung
läßt man unter Rühren und Kühlen im Laufe von 30 Minuten 81 Teile /3-Phenoxyvinylmethyl-
keton fließen, das man wie im Absatz 1 des Beispiels 5
hergestellt hat. Man rührt das Gemisch noch 12 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, wobei sie dickflüssig wird.
Durch Ansäuern mit 2 η-Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion fällt man das 2-Mercapto-4-methylpyrimidin
aus. Es wird abgesaugt, mit wenig Wasser salzfrei gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Die
Ausbeute beträgt 43 Teile. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bildet das 2-Mercapto-4-methylpyrimidin
gelbliche Kristalle vom F. 216 bis 220° (unter Zersetzung).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man an a-Acetylenaldehyde oder -ketone zunächst in Gegenwart basischer Mittel aromatische Oxyverbindungen anlagert und die so erhaltenen /3-Aryloxyvinyl-a-aldehyde bzw. -ketone mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-Cf=NH)-NH2 oder ihren Salzen umsetzt, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe oder eine freie oder durch Alkyl-, Aryl-, Acyl- oder Sulfonylreste substituierte Aminogruppe bedeutet.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 812 316 und 889 445;
schweizerische Patentschrift Nr. 271 930;
österreichische Patentschrift Nr. 164 510;
französische Patentschrift Nr. 979 355.© 609 76W264 1.57. (709 583/238 7.57)
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|---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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-
1955
- 1955-06-03 DE DE1955B0035990 patent/DE1001990C2/de not_active Expired
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