DE1445426C

DE1445426C - Verfahren zur Herstellnng von Den vaten der 2 Thiobarbitursaure

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Publication number: DE1445426C
Authority: DE
Inventors: Leslie Frederick · Wargrave Berkshire James John William Langley Gittos Maurice Ward Slough Buckingham Wiggins, (Großbritannien)
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd , Slough, Buckinghamshire (Großbritannien)
Publication date: 1972-02-10

Description

Es ist bereits bekannt, Derivate der Thiobarbitursäure dadurch herzustellen, daß substituierte Malonsäurediester mit Harnstoff oder Thioharnstoff in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. einer Lösung von Natrium in einem wasserfreien Alkanol, und eines inerten Lösungsmittels bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels unter Rückfluß umgesetzt werden. Das bekannte Verfahren läßt sich jedoch bei bestimmten Malonsäurediestem nicht durchführen oder ergibt nur niedrige Ausbeuten.

Die Erfindung geht von der Erkenntnis aus, daß bestimmte Derivate der Thiobarbitursäure wertvolle chemotherapeutische Mittel für die Bekämpfung der Schüttellähmung (Parkinsonsche Krankheit) sind, jedoch nach dem bekannten Verfahren nicht oder nur in ungenügender Ausbeute hergestellt werden können, so daß die Auffindung eines brauchbaren Verfahrens für die Herstellung dieser Verbindungen eine wertvolle Bereicherung der Technik bedeuten würde.

Der Ausdruck »Schüttellähmung« im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt sowohl die natürliche Krankheit dieser Art als auch die durch Drogen induzierte Form der Krankheit. Soweit aus der Literatur festgestellt werden konnte, sind die für die Behandlung der Schüttellähmung wertvollen Thiobarbitursäurederivate noch nicht hergestellt worden. Zwar wurde in einer Veröffentlichung die Struktur von zwei oder drei Barbitursäureverbindungen der hier in Betracht kommenden Art erwähnt, jedoch wurde erklärt, daß die Verfasser der Veröffentlichung nicht in der Lage waren, diese Verbindungen herzustellen (G i u d i c e 11 i und Mitarbeiter, »Annales Pharm. Francaises«, Bd. 15 [1957], S. 533 bis 546).

Die Aufgabenstellung der Erfindung geht also darin, ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Derivate der 2-Thiobarbitursäure zu finden, das sich mit einer technisch befriedigenden Ausbeute durchführen läßt. Besonders soll das neue Verfahren für die Herstellung von neuen Derivaten der 2-Thiobarbitursäure geeignet sein, die als chemotherapeutische Mittel für die Bekämpfung der Schüttellähmung verwendet werden können und nach dem bekannten Verfahren nicht erhältlich sind.

Das Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Thiobarbitursäure durch Kondensation von substituierten Malonsäurediestem mit Thioharnstoff in Gegenwart von Lösungs- und Kondensationsmitteln ist gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß ein Malonester der allgemeinen Formel I nyl-(2)-Rest, η die Zahl 1 oder 2 und X ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellt, wobei jedoch X nicht ein Wasserstoffatom sein darf, wenn R für eine Dimethylaminoalkylgruppe steht, die "in der α-Stellung der Alkylgruppe nicht durch Methyl substituiert ist, bei einer Temperatur nicht über-30⁰G mit dem Thioharnstoff.kondensiert und die erhaltene Thiobarbitursäure der allgemeinen Formel II

(H)

gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

Im einzelnen wird zu dem Verfahren gemäß der Erfindung folgendes bemerkt: Es wurde festgestellt, daß der Erfolg des Verfahrens gemäß der Erfindung davon abhängt, daß das basische Stickstoffatom der Seitenkette und eine der Carbonylgruppen des Malonesters d. h.

— N:-

C = O

COOR₁

(D

55

6o

worin R den Rest Β—A— oder R₂-(CH₂),, — bedeutet und B eine Dialkylaminogruppe mit gleichen oder verschiedenen niedrigen Alkylgruppen oder eine über das Stickstoffatom gebundene N-heterocyclische Gruppe mit wenigstens 5 Ringatomen, A einen gegegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu- ierten, geradkettigen, 2 oder 3 Kohlenstoffatome in der Kette enthaltenden Alkylenrest, R₁ niedrige Alkyl gruppen, R₁ einen Pyridyl-(2)- oder N-Methyl-piperidisich gegenseitig beeinflussen können; der dadurch verstärkte polare Charakter der Carbonylgruppe erleichtert die Umsetzung mit Thioharnstoff bzw. vorzugsweise mit dem Natriumsalz des Thioharnstoffs und ermöglicht es dadurch, die Umsetzung bei beträchtlich niedrigeren Temperaturen durchzuführen, als dies bei Malonsäureestern der Fall ist, bei denen eine solche gegenseitige Beeinflussung nicht vorhanden ist. Dadurch, daß die Umsetzung bei derart niedrigen Temperaturen durchgeführt werden kann, werden Nebenreaktionen, z. B. solche, die zu einer Decarboxylierung führen, vermieden.

Der Grad der gegenseitigen Beeinflussung hängt von folgenden Faktoren ab:

1. der Länge der Kohlenstoffkette, die die tertiäre Amino- und die Carbonylgruppe voneinander trennt; um eine gegenseitige Beeinflussung zu ermöglichen, soll diese Kette, 3 oder 4 Atome lang sein;

2. der Acidität der Carbonylgruppe; diese wird durch die Natur des nicht basischen (bzw. Phenyl-) Substituenten im Malonester stark beeinflußt; je stärker sauer die Carbonylgruppe ist, um so stärker ist die Möglichkeit der gegenseitigen Beeinflussung;

3. der Basizität des tertiären Stickstoffatoms; stärkere Basizität unterstützt die gegenseitige Beeinflussung und

4. den sterischen Voraussetzungen der basischen Gruppe; das in Ringen stehende Stickstoffatom ist näher an die Carbonylgruppe herangeführt und gestattet daher einen größeren Grad von gegenseitiger Beeinflussung.

Die obige allgemeine Formel berücksichtigt diese Voraussetzungen.

Infolge der variierenden Faktoren, die das Zusammenwirken der erwähnten Gruppen beeinflussen.

ist das Verfahren gemäß der Erfindung in bestimmten Fällen, der möglichen Permutationen von X und R nicht anwendbar. Fälle dieser Art liegen vor, wenn X für ein Wasserstoffatom (d. h. den am wenigsten sauren Substituenten des Phenylrestes) und R für ί eine Dimethylaminoalkylgruppe, die keinen a-Methyl-Substituenten an der Alkylgruppe trägt (d. h. den am wenigsten basischen Typ des nicht in einem Ring befindlichen Substituenten) steht. Diese speziellen Malonester können mit Harnstoff oder Thioharnstoff auf dem üblichen Wege, d. h: durch Erhitzen der Ausgangskomponenten unter Rückfluß in einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol hergestellt werden.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist nicht nur durch die anzuwendenden, relativ niedrigen Umsetzungstemperaturen, sondern auch durch die Beschränkung auf die Verwendung von Thioharnstoff gekennzeichnet, d. h., Harnstoff kann in dem Verfahren gemäß der Erfindung nicht zur Erzielung brauchbarer Ausbeuten an Barbitursäureverbindungen verwendet werden. Wenn G u i d i c e 11 i und Mitarbeiter versucht hätten, die von ihnen angestrebte Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur durchzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden, würden sie bestenfalls nur eine sehr niedrige Ausbeute der gewünschten Endprodukte erhalten haben, da sie nur die Herstellung von 2-Oxobarbitursäuren anstrebten.

Es ist um so überraschender, daß die Umsetzung gemäß der Erfindung bei niedrigen Temperaturen befriedigende Ausbeuten der entsprechenden Thiobarbitursäureverbindungen ergibt, wenn Thioharnstoff· als Ausgangsprodukt verwendet wird.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß die Ausgangsprodukte bei einer Temperatur zwischen —10 und + 30° C, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, miteinander umgesetzt werden. Als inertes Lösungsmittel für die Ausgangsprodukte wird zweckmäßig ein niedriges Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol oder ein Gemisch solcher Alkanole, verwendet.

Bevorzugt wird ein Gemisch von Methanol und Äthanol, das aus etwa 70 bis 90 Volumprozent Methanol und 30 bis 10 Volumprozent Äthanol besteht, verwendet. Es wurde festgestellt, daß ein Gemisch dieser beiden Lösungsmittel in den erwähnten Mengenverhältnissen, zweckmäßig 4:1, eine wesentlich höhere Ausbeute ergibt als die unter Verwendung von Methanol oder Äthanol für sich erreichbare Ausbeute.

Als Kondensationsmittel wird zweckmäßig ein Alkalimetall, z. B. Natrium, gelöst in einem niedrigen Alkanol oder einem Gemisch von niedrigen Alkanolen, verwendet.

Die Kondensationsreaktion dauert im allgemeinen wenigstens 8 Stunden und kann bis zur vollständigen Durchführung der Umsetzung bis zu 30 Tagen dauern. Nach Vollendung der Kondensation wird das Lösungsmittel zweckmäßig bei einer Temperatur unter 50⁰C abdestilliert. Zweckmäßig erfolgt dies unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann mit kaltem Wasser extrahiert, der wäßrige Extrakt mit einer Säure neutralisiert und die ausgefallene Thiobarbitursäure isoliert, z. B. durch Abfiltrieren. Als Säure wird zweckmäßig eine schwache Säure verwendet. Vorzugsweise wird eine Säure verwendet, die ein wasserlösliches Salz ergibt und somit in Lösung verbleibt.

Bei der praktischen Durchrührung des Verfahrens wird die Kondensation im allgemeinen dadurch bewirkt, daß feingepulverter, trockener Thioharnstoff zu einer gekühlten Lösung von Natrium in wasserfreiem Methanol oder einem Gemisch von Methanol und Äthanol zugegeben wird, das entstehende Reaktionsgemisch gerührt wird, bis der Thioharnstoff nahezu vollständig in Lösung gegangen ist, der basische Malonester dann langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur oder darunter so lange gerührt wird, bis die Reaktion durchgeführt ist. Im allgemeinen dauert dies 1 bis 30 Tage. Das Lösungsmittel wird dann bei Zimmertemperatur abgedampft, wobei ein Umlaufverdampfer oder eine ähnliche Apparatur verwendet werden kann. Der Rückstand wird in eiskaltem Wasser gelöst. Wenn sich in dieser Stufe des Verfahrens ein öl abscheidet, wird dieses durch Extraktion mit Äther entfernt. Die wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von etwa 8 abgestumpft Qe nach dem isoelektrischen Punkt der betreffenden Thiobarbitursäureverbindung), was zweckmäßig durch tropfenweise Zufügung von verdünnter Essigsäure erfolgt. Die entstandene Thiobarbitursäure fällt im allgemeinen aus und kann abfiltriert werden.

Gemäß einer Modifikation dieses allgemeinen Verfahrens kann die Lösung des Natriums in Methanol oder einem Gemisch von Methanol und Äthanol langsam unter Rühren bei Zimmertemperatur oder darunter zu einer Lösung des Malonesters und Thioharnstoffes in Methanol oder Methanol—Äthanol hinzugegeben werden.

Die Derivate der Thiobarbitursäure, die in der vorbeschriebenen Weise hergestellt sind, können in. die entsprechenden nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze mit Säuren übergeführt werden, z. B. in das wasserlösliche Hydrochlorid oder Hydrobromid. Dies kann z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure erfolgen. In geeigneten Fällen können auch Salze mit Metallen (wie z. B. ein Natriumsalz) durch Behandlung der Thiobarbitursäure mit einer geeigneten Base gebildet werden. Manche Additionssalze mit Säuren kristallisieren in Form ihrer Hydrate aus wäßrigen Lösungen; im allgemeinen enthalten diese Hydrate 1 Mol Kristall wasser.

Die basischen disubstituierten Malonsäurediester, die gemäß der Erfindung mit Thioharnstoff kondensiert werden, können in nicht beanspruchter Weise erhalten werden, indem ein Chloramin, das die allgemeine Formel RCl hat, worin R die gleiche Bedeutung wie vorerwähnt besitzt, mit einem monosubstituierten Malonester der allgemeinen Formel III

(ΙΠ)

worin X und R₁ die gleiche Bedeutung wie vorher angegeben haben, kondensiert wird; die Kondensation kann zweckmäßig unter Verwendung von Natriumhydrid in Dioxan durchgeführt werden. In vorteilhafter Weise kann diese Umsetzung wie folgt ausgeführt werden: 1 Mol des betreffenden monosubstituierten Malonesters, z. B. des Diäthylesters, wird in einem dünnen Strahl unter kontinuierlichem

Rühren zu einer Suspension von 1 Mol feingepulverten Natriumhydrids in wasserfreiem Dioxan hinzugegeben. Im allgemeinen tritt bereits bei Zimmertemperatur eine starke Entwicklung von Wasserstoff ein; in einigen Fällen muß die Natriumhydridsuspension aber auf z. B. 50° C erhitzt werden, um die Reaktion einzuleiten. Die klare, farblose Lösung des Natriumderivats des in dieser Weise hergestellten Malonesters wird dann auf 80 bis 90°C erwärmt, 1 Mol des betreffenden Chloramins (d. h. des aminoalkylierenden Mittels) wird tropfenweise während einer halben Stunde zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 3 bis 16 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit 2n-Salzsäure extrahiert. Die ölige Base, die bei der Behandlung des sauren Extraktes mit überschüssiger 5 η-Natronlauge freigesetzt wird, wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Fraktionierte Destillation des Ätherextraktes ergibt den gewünschten basischen Malonester. Wenn es sich um eine hitzeempfindliche Base handelt, kann man die Reinigung auch durch Zufügung von ätherischem Chlorwasserstoff durchführen, wobei das Hydrochlorid ausfällt, das umkristallisiert werden kann.

Die Ausdrücke »niedrige Alkylgruppen« bzw. »niedrige Alkoxygruppen« sollen solche Gruppen kennzeichnen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

B e i s ρ i e 1 1

5-[N-Methyl-piperidinyl-(2')-methyl]-5-phenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrochlorid

Feingepulverter trockener Thioharnstoff (17,25 g) wurde zu einer gekühlten Lösung von Natrium (5,13 g) in wasserfreiem Methanol (125 ecm) hinzugegeben; das Gemisch wurde gerührt, bis der Thioharnstoff beinahe vollständig in Lösung gegangen war. 2-[N-Methyl -piperidinyl-(2')- methyl] -2-phenylmalonsäurediäthylester (39 g) wurden tropfenweise unter ständigem Rühren innerhalb von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Eiswasser (200 ecm) gelöst. Die ölige Schicht wurde durch Ätherextraktion entfernt, die wäßrige Lösung durch Zugabe von verdünnter Essigsäure (5 n) auf einen pH-Wert von 8 abgestumpft und die ausgefallene 5-[N-Methylpiperidinyl-(2')-methyl]-5-phenyl-2-thiobarbitursäure, F. = 231 bis 232° C (Zersetzung), abfiltriert.

Eine Lösung des vorstehenden Produktes (3,5 g) in 1 n-Salzsäure (10 ecm) wurde zur Trockne eingedampft und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch das Hydrochlorid der 5-[N-Methylpiperidinyl-(2')-methyI]-5-phenyl-2-thiobarbitursäure, F. 216 bis 220° C (Zersetzung), erhalten wurde. C₁₇H₂₂N₃O₂SCIy

Gefunden ... C 55,40, H 6,37, N 11,01, Cl 10,1%; berechnet ... C 55,49, H 6,03, N 11,42. Cl 9,64%. _fo

Die Umkristallisation aus Wasser ergab das Mono-•hydrat, F. 209° C.

Der verfahrensgemäß benötigte Ausgangsstoff wurde in nicht beanspruchter Weise wie folgt erhalten: 2-Phenylmalonsäurediäthylester (79 g) wurden mit Natriumhydrid (8,4 g) in wasserfreiem Dioxan (200 ecm) gerührt, bis das Aufschäumen beendet war. Die entstandene Lösung des Natriumsalzes wurde dann auf 80°C erwärmt und Pyridyl-(2)-methylchlorid (43 g) tropfenweise unter ständigem Rühren während einer halben Stunde zugegeben. Danach wurde das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht stehengelassen. Wasser (200 ecm) wurde zugegeben und das entstehende öl mit Äther extrahiert. Nach Zufügen von ätherischem Chlorwasserstoff zu dem entwässerten Ätherextrakt fiel das HydrocHlorid des 2 - [Pyridyl - (2') - methyl] - 2 - pheny lmalonsäurediäthylester aus. Kristallisation aus Aceton—Petroläther (40 bis 6O⁰C) ergab Nadeln vom Schmelzpunkt 166 bis 168° C.

2 - [Pyridyl - (2') - methyl] - 2 - phenylmalonsäurediäthylesterhydrochlorid (76 g) wurde in Äthanol (500 ecm) gelöst; zu der Lösung wurde Adams Platinoxyd (1 g) zugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff (3 Mol pro Mol) beendet war. Die Lösung wurde filtriert und abgedampft, wobei Kristalle des Hydrochlorids des 2-[Piperidinyl - (2')- methyl] - 2 - phenylmalonsäurediäthylester, F. 174 bis 175° C, erhalten wurden.

Ein Gemisch von 2-[Piperidinyl-(2')-methyl]-2-phenylmalonsäurediäthylester-hydrochlorid(70,5g), Wasser (102 ecm), Ameisensäure (16,8 ecm), Natriumformiat (21 g) und wäßrigem Formaldehyd (25,2 ecm, 37 bis 41% Gewicht/Volumen Formaldehyd) wurde unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde unter Zugabe von 5 n-Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Destillation des getrockneten Ätherextraktes ergab 2 - [N - Methyl - piperidinyl - (2') - methyl] - 2 - phenylmalonsäurediäthylester mit dem Siedepunkt 140 bis 147° C bei einem Druck von 0,15 mm Quecksilbersäule.

Beispiel 2

5-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrochlorid

Feingepulverter Thioharnstoff (15,2 g) wurde mit einer abgekühlten Lösung von Natrium (4,6 g) in wasserfreiem Äthanol (125 ecm) gerührt, bis beinahe alles in Lösung gegangen war. 2-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-phenylmalonsäurediäthylester (33,5 g) wurde tropfenweise unter fortlaufendem Rühren innerhalb einer halben Stunde zugegeben; das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Äthanol wurde abgedampft, wobei ein Umlaufverdampfer verwendet wurde und die Temperatur nicht über 45°C gehalten wurde. Der Rückstand wurde in Eiswasser (100 ecm) gelöst. Etwa gebildetes öl mußte durch Extraktion mit Äther entfernt werden. Die klare, wäßrige Lösung wurde durch Zufügung von verdünnter Essigsäure (5 n) auf einen pH-Wert von 8 abgestumpft. Die ausgefallene 5-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure, F. 215° C (Zersetzung), wurde in 1 n-Salzsäure (1 Äquivalent) gelöst, die Lösung abgedampft und der Rückstand aus Aceton—Äthanol umkristallisiert, wobei Prismen des Hydrochlorids der 5-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyI-2-thiobarbitursäure, F. 234 bis 236° C, erhalten wurden. Kristalle des Monohydrats (F. 238° C) wurden beim Umkristallisieren aus Wasser erhalten.

C₁₆N₂₂N₃O₂SCl · H₂O:

Gefunden ... C 51,71, H 6,59, N 11,21, Cl 9,47%;
berechnet ... C 51,4, H 6,47, N 11,22, CI 9,5%.

Beispiel 3
5-[PyridyI-(2')-methyl]-5-phenyl-2-thiobarbitursäure

Eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids des !-[Pyridyl - (2') - methyl] - 2 - phenylmalonsäurediäthylesters (hergestellt gemäß Beispiel 1) wurde mit einer überschüssigen gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt; die freie Base wurde mit Äther extrahiert, der Äther abgedampft und die rohe Base als Rückstand erhalten.

Eine methanolische Lösung der Base (49,9 g) wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von Natrium (7 g) und Thioharnstoff (23 g) in einem Gemisch von wasserfreiem Methanol (240 ecm) und wasserfreiem Äthanol (60 ecm) bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 1 Woche lang gerührt. Methanol und Äthanol wurden unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur abgedampft und der Rückstand in Eiswasser (150 ecm) gelöst. Die geringe Menge öl, die sich bei dieser Stufe des Verfahrens abschied, wurde durch Ätherextraktion entfernt, die sich ergebende wäßrige Lösung durch die Zugabe von verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und die ausgefallene 5-[Pyridyl-(2')-methyl]-5-phenyl-2-thiobarbitursäure, F. 268⁰C (nach Umkristallisation aus 2-Äthoxyäthanol) durch Abfiltrieren isoliert.

B e i s ρ i e 1 4

5-(2'-Dimethylaminoäthyl-5-m-methoxyphenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrochlorid

Feingepulverter trockener Thioharnstoff (4,2 g) wurde mit einer Lösung von Natrium (1,7 g) in wasserfreiem Äthanol (60 ecm) bei Zimmertemperatur gerührt, bis etwa alles gelöst war. 2-(2'-Dimethylaminoäthyl) - 2 - m - methoxyphenylmalonsäurediäthylester (12,5 g) wurde dann unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zugegeben und das Gemisch über das Wochenende stehengelassen. Das Äthanol wurde unter Verwendung eines Umlaufverdampfers abgedampft, der Rückstand in eiskaltem Wasser (50 ecm) gelöst und das öl durch Ätherextraktion entfernt. Nach Abstumpfen der wäßrigen Lösung mit verdünnter Essigsäure (5 n) auf einen pH-Wert von 8 fiel die 5-(T-Dimethylaminoäthyl)-5-m-methoxy phenyl-2-thiobarbitursäure, F. 235 bis 240⁰C, aus.

Die so erhaltene Barbitursäure (5 g) wurde in

1 n-Salzsäure (15,6 ecm) gelöst, die Lösung abgedampft und der Rückstand aus Isopropanol—Äther umkristallisiert, wodurch Kristalle des Hydrochlorids der 5 - (2' - Dimethylaminoäthyl) - 5 - m - methoxyphenyl-2-thiobarbitursäure, F. 150° C (Zersetzung), erhalten wurden.

Beispiel 5

5-(2'-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrobromid

Feingepulverter trockener Thioharnstoff (13,5 g) wurde mit einer Lösung von Natrium (5,45 g) in wasserfreiem Äthanol (170 ecm) bei Zimmertemperatur gerührt, bis beinahe alles in Lösung gegangen war.

2 - (2' - Dimethylaminopropyl) - 2 - phenylmalonsäurediäthylester (38 g) wurde dann unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zugegeben; das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Äthanol wurde unter Verwendung eines Umlaufvcrdampfers abgedampft, der Rückstand in eiskaltem Wasser (120 ecm) gelöst und etwa gebildetes öl durch Extraktion mit Äther entfernt. Nach Abstumpfen der wäßrigen Lösung mit verdünnter Essigsäure (5n) auf einen pH-Wert = 8 fiel die 5-(2'-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure (11 g) aus. Sie wurde in das Hydrobromid umgewandelt, indem die Säure in unterbromiger Säure (36,2 ecm, 1 η) gelöst, die Lösung zur Trockne abgedampft, der sirupöse Rückstand mit Aceton gekocht und das erhaltene feste Produkt aus 2-Äthoxyäthanol umkristallisiert wurde. Das Hydrobromid der 5-(2'-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure hat einen Schmelzpunkt von 265° C (Zersetzung).

C₁₅H₂₀N₃O₂HBr:
Gefunden ... N 10,87%;
berechnet ... N 10,85%.

Der Ausgangsstoff wurde auf folgende nicht beanspruchte Weise hergestellt: 2-Phenylmalonsäurediäthylester (118 g) wurde mit einer Suspension von Natriumhydrid 12,5 g) in wasserfreiem Dioxan (300 ecm) bei 25 bis 30° C gerührt, bis das Aufschäumen beendet war.

1-Dimethylaminoisopropylchlbrid (60,8 g) wurde tropfenweise zu der Lösung bei 90°"C innerhalb einer halben Stunde unter fortdauerndem Rühren zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weitere 16 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dann zum Abkühlen stehengelassen.

Äther (300 ecm) und Wasser (250 ecm) wurden zugegeben, die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure (200 ecm; 2,5 η) gewaschen. Die Behandlung der sauren wäßrigen Lösung mit 5 n-Natronlauge (100 ecm) setzte ein öl frei, das durch Extraktion mit Äther isoliert wurde. Das öl destillierte bei 118 bis 130⁰C unter einem Druck von 0,07 mm Quecksilbersäule und bestand aus einem Gemisch von zwei isomeren basischen Malonsäurediäthylestern, nämlich 2-(l'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-phenylmalonsäurediäthylester und 2-(2'-Dimethylaminopropyl)-2-phenylmalonsäurediäthylester.

Die beiden Isomeren wurden auf nicht beanspruchte Weise wie folgt getrennt: Eine Lösung des Gemisches der basischen Malonester(132,8 g) in Äthanol (100 ecm) wurde mit einer Lösung von Oxalsäuredihydrat (52,1 g) in Wasser (200 ecm) behandelt; die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der sirupöse Rückstand wurde in heißem Methyläthylketon gelöst. Nach Abkühlen der Lösung schieden sich Kristalle des sauren Oxalats des 2-( 1 '-Methyl - 2' - dimethylaminoäthyl) - 2 - phenylmalonsäurediäthylesters ab. Die Mutterlaugen wurden abgedampft, wodurch ein sirupöser Rückstand des rohen sauren Oxalats des 2-(2'-Dimethylaminopropyl)-2-phenylmalonsäurediäthylesters erhalten wurde. Dies Produkt wurde durch Behandlung mit 5n-Kalilauge in die Base zurückverwandelt, wobei das öl durch Ätherextraktion isoliert wurde. Siedepunkt 116 bis 120" C unter einem Druck von 0,1 mm Quecksilbersäule,

π S¹1,4958. . ' .

Das kristalline, saure Oxalat wurde aus Methyläthylketon umkristallisiert, wodurch Kristalle, F. 144,6° C, erhalten wurden. Diese wurden in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit überschüssiger 5 n-Kalilauge basisch gemacht und der Malonester durch Extraktion mit Äther isoliert. Siedepunkt: 121 bis 127" C unter einem Druck von 0,1 mm Quecksilbersäule.

' 109 687/45

Beispiel 6 Beispiel 8

5-(2'-Morpholinoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrochlorid

Natrium (9,2 g) wurde in wasserfreiem Äthanol (300 ecm) gelöst und feingepulverter trockener Thioharnstoff (30,4 g) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 2-(2'-Morpholinoäthyl)-2-phenylmalonsäurediäthylester (69,8 g) tropfenweise innerhalb einer halben Stunde unter dauerndem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in eiskaltem Wasser (200 ecm) gelöst, etwa gebildetes öl durch Extraktion mit Äther entfernt und die klare wäßrige Lösung durch Zugabe von verdünnter Essigsäure (5 n) auf pH = 8 abgestumpft. Die gebildete 5-(2'-MorphoIinoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure wurde mit Chloroform extrahiert und ein Teil des Chloroformextraktes abgedampft, wodurch Kristalle der Thiobarbitursäure, F. 218 bis 221°C, erhalten wurden.

Der restliche Teil des Chloroformextraktes wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch das 5-(2'-Morpholinoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure-hydrochlorid, F. 266 bis 270° C (Zersetzung) erhalten wurde.

C₁₆H₁₉O₃N₃S-HCl:
Gefunden:

C 52,21, H 5,38, N 11,32, S 8,48, Cl 9,46%; berechnet:
C 51,95, H 5,45, N 11,36, S 8,67, Cl 9,58%.

5-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrochlorid

2 - (T - Pyrrolidinoäthyl) - 2 - phenylmalonsäurediäthylesfer (67,1 g) wurde langsam innerhalb einer halben Stunde unter Rühren zu einer Lösung von Natrium (9,3 g) und Thioharnstoff (30,3 g) in wasserfreiem Äthanol (300 ecm) bei Zimmertemperatur zugegeben; das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Äthanol wurde bei einer Temperatur unter 50⁰C unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in eiskaltem Wasser (250 ecm) gelöst, die Lösung durch eine Extraktion mit Äther geklärt und dann durch Zugabe von 5 n-Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Die gebildeten Kristalle der 5-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure, F. 221 bis 223° C (Zersetzung), wurden abfiltriert und getrocknet.

Diese Verbindung (20 g) wurde mit 5 n-Salzsäure (15 ecm) und Methylalkohol (100 ecm) behandelt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol und dann aus Äthanol—Methyläthylketon umkristallisiert, wodurch das 5-(2'-Pyrrolidinoäthyl) - 5 - phenyl - 2 - thiobarbitursäure - hydrochlorid, F. 259 bis 26 Γ C, erhalten wurde.

C₁₆H₁₉N₃O₂S
Gefunden ..
berechnet ..

HCl:

. C 53,86, H 5,52, N 11,56%;

. C 54,30, H 5,69, N 11,85%.

35

B e i s ρ i e 1 7

5-(2'-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrochlorid

Feingepulverter trockener Thioharnstoff (44,4 g) wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von Natrium (13,4 g) in wasserfreiem Äthanol hinzugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis etwa alles gelöst war. 2-(2'-Piperidinoäthyl)-2-phenylmalonsäurediäthylester (101 g) wurde unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zugegeben und das erhaltene Gemisch dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft, der Rückstand in eiskaltem Wasser (250 ecm) gelöst und etwa gebildetes öl durch Extraktion mit Äther entfernt. Der pH-Wert der klaren wäßrigen Lösung wurde durch Zugabe von 5 η-Essigsäure auf 9 eingestellt und die ausgefallene 5 - (2' - Piperidinoäthyl)- 5 - phenyl - 2 - thiobarbitursäure, F. 220°C, abfiltriert.

Das erhaltene Produkt 1 (20 g) wurde in einem Gemisch von 5 n-Salzsäure^ 13,5 ecm) und Wasser (100 ecm) gelöst, die Lösung abgedampft und der Rückstand aus Äthanol—Methyläthylketon umkristallisiert, wodurch Kristalle des 5-(2'-Piperidinoäthyl) - 5 - phenyl - 2 - thiobarbitursäure - hydrochloride, F. 267 bis 269°C (Zersetzung), erhalten wurden.

Beispiel 9

5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-o-chlorphenyl-2-thiobarbitursäure und deren Hydrochlorid

C₁₇H₂₁O₂N₃S
Gefunden ..
berechnet ..

HCl:

. N 11,00, S 8,53, Cl 9,41%;

. N 11,40, S 8,71, Cl 9,63%.

Feingepulverter trockener Thioharnstoff (1,8 g) wurde zu einer kalten Lösung von Natrium (2,96 g) in wasserfreiem Äthanol (100 ecm) hinzugegeben; das Gemisch wurde gerührt, bis der Thioharnstoff beinahe vollständig gelöst war. 2-(2'-Dimethylaminoäthyl) - ο - chlorphenylmalonsäurediäthylester (22 g) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung innerhalb - einer halben Stunde zugegeben, wobei die Lösung auf Zimmertemperatur gehalten wurde. Das Gemisch

" wurde dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Äthanol wurde abgedampft, wobei ein Umlaufverdampfer verwendet wurde, der Rückstand in Eiswasser (100 ecm) gelöst und die kleine Menge des nicht gelösten Öls durch Ätherextraktion entfernt. Nach Abstumpfen der wäßrigen Lösung mit 5 n-Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 bildeten sich Kristalle der 5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-S-o-chlorphenyl^-thiobarbitursäure, F. 236 bis 238° C. Das erhaltene Produkt (19 g) wurde in einem warmen Gemisch von 0,5 n-Salzsäure (110 ecm) und Äthanol (110 ecm) gelöst. Die nach dem Abkühlen der Lösung erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol (1:1) umkristallisiert, wodurch gelbe Nadeln des 5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5 - ο - chlorpheny 1 - 2 - thiobarbitursäure - hydrochloride, F. 287 bis 288° C (Zersetzung), erhalten wurden.

65 C₁₄H₁₇N₃O₂SCl₂:

Gefunden ... C 46,41, H 5,02, N 11,40, Cl 19,62%; berechnet ... C 46,41, H 4,73, N 11,60, Cl 19,57%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Thiobarbitursäure durch Kondensation von substituierten Malonsäurediestern mit Thioharnstoff in Gegenwart von Lösungs- und Kondensationsmitteln, dadurchgekennzeichnet, daß ein Malonester der allgemeinen Formel I

IO

(I)

worin R den Rest B—A— oder R₂ — (CH₂),,— bedeutet und B eine Dialkylaminogruppe mit gleichen oder verschiedenen niedrigen Alkylgruppen oder eine über das Stickstoffatom gebundene N-heterocyclische Gruppe mit wenigstens 5 Ringatomen, A einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten, geradkettigen, 2 oder 3 Kohlenstoffatome in der Kette enthaltenden Alkylenrest, R₁ niedrige Alkylgruppen, R₂ einen Pyridyl-(2)- oder N-Methyl-piperidinyl-(2)-Rest, η die Zahl 1 oder 2 und X ein Wasserstoffatom oder ein

oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellt, wobei jedoch X nicht ein Wasserstoffatom sein darf, wenn R für eine Dimethylaminoalkylgruppe steht, die in der α-Stellung der Alkylgruppe nicht durch Methyl substituiert ist, bei einer Temperatur nicht über 30⁰C mit dem Thioharnstoff kondensiert" und die erhaltene Thiobarbitursäure der allgemeinen Formel II

(H)

gegebenenfaUs in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

Z Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Gemisch aus 70 bis 90 Volumprozent Methanol und 30 bis 10 Volumprozent Äthanol verwendet wird.