DE1470180C - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzimidazolderivatenInfo
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Description
Das Ben/.imidazol und seine Derivate können
bekanntlich /.. B. aus o-Phenylendiamin oder o-Nilroanilin
bzw. deren Derivaten hergestellt werden. Nach bekannten Verfahren (deutsches Patent 178 299: Phillips,
Journal of the Chemical Society, London [19.111, S. 1143 bis 1153; Jap. P. 4728 [1952]) werden Verbindungen
von o-Nitroanilin- bzw. o-jbinitrobcnzoltyp
in der Gegenwart von organischen Säuren derart reduziert, daß schon im Verlaufe dieser Reduktion
acylicrtc o-Nitroanilinverbindungen bzw. durch deren
weitere Reduktion die entsprechenden o-Phcnylendiaminverbindungen entstehen, welche dann ohne
Isolierung des Acylderivats, durch einen unter geeigneten Bedingungen durchgeführten Ringschluß direkt
das gewünschte Benzimidazolderivat ergeben. Auf diese Weise können die Reduktion, die Acylierung und
die Bildung des anellierten Imidazolringcs in einer einzigen Operation durchgeführt werden.
Dieses Verfahren gibt nach den Literaturangaben gute Ausbeuten, die etwa bis zu 850/„ erreichen.
Das oben beschriebene Verfahren ermöglicht zwar die Herstellung der gewünschten Produkte in einem
einzigen Reaktionsschritt, es zeigt aber den wesentlichen Nachteil, daß das Produkt — besonders wenn
die Reaktion mit'Hilfe eines Metalls als Reduktionsmittel
durchgeführt wird ■■-- nur auf ziemlich komplizierte Weise isoliert werden kann und gewöhnlich
noch gesondert gereinigt werden muß.
Es ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten bekannt, bei welchem von
o-Phenylendiaminderivaten ausgegangen wird: diese werden unter Ringschluß mit Säureamiden umgesetzt,
wobei das Kohlenstoffatom der Säureamidgruppe in die 2-Stellung des Benzimida/olringsyslems eingebaut
wird und der übrige Teil des Säureamidmoleküls den in der 2-Stcllung befindlichen Substituenten des
Produkts bildet. L-.s ist auch eine Abänderung dieses Verfahrens zur Herstellung von 2-unsubstituierlen
Benzimidazolderivaten bekannt, nach welcher das o- Phenylendiaminderivat nicht mit Formamid,
ίο sondern mit Ameisensäure kondensiert wird. Auf diese
Weise kann z. B. durch die Kondensation von o-Phenylendiamin mit Ameisensäure Benzimidazol (Organic
Syntheses Coll. Vol. II [1943], S. 65) und durch die
Kondensation von 4,5-Dimethyl- 1,2-diaminobenzoI
mit Ameisensäure 5,6-DimethyI-benzimidazol (Journal of the American Chemical Society, Bd. 71 [1949].
S. 2951) hergestellt werden. Durch diese Methoden können die gewünschten Benzimidazolderivale in
einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhalten
zo werden, es ist aber ein schwerwiegender Nachteil, daß
die als Ausgangsstoffe erforderlichen o-Phenylendiaminderivate bzw. deren Salze verhältnismäßig
schwierig in der gewünschten Reinheit herstellbar sind, da diese Verbindungen sich in Wasser sehr gut
lösen und deshalb schwer von den im Laufe der Reaktion gebildeten Nebenprodukten getrennt werden
können. Diese Schwierigkeiten werden noch durch die geringe Stabilität der erwähnten Ausgangsprodukte
gesteigert.
.ίο Es wurde nun gefunden, daß Benzimidazolderivatc
der allgemeinen Formel I
in der R1 bis R4 Wasserstoff- oder Halogenatome oder
beliebige einwertige substituierende Gruppen bedeuten, wobei zwei solche "Substituenten gegebenenfalls
zusammen auch einen weiteren Ring bilden können, in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten hergestellt
werden können, indem man o-disubstituierte Ben/.olderivate der allgemeinen Formel II
II
in der R1 bis R4 die obige Bedeutung besitzen, NX1 f'O
und NX2 Amino-, Acylamino-, Hydroxylamino-, Nitroso- oder Nitrogruppen bedeuten, wobei diese
zwei Substituenten gleich oder verschieden sein können, mindestens einer der beiden aber in jedem
Fall mindestens ein am Stickstoffatom gebundenes f>5
Sauerstoffatom enthält, in Gegenwart eines Überschusses von Formamid und einer katalytischen
Menge von Ammoniumformiat bei Temperaturen zwischen 120 und 200 C mit einem in 20 bis 30" „
der stöchiomctrischen Menge angewendeten Alkalihydrogensulfit oder Alkalidithionit reduziert.
Das Formamid dient nicht nur als Reaktionsmediuni und als der das in der 2-Stcllung befindliche Kohlenstoffatom
des Benzimidäzolringes liefernde Reaktionspartner, sondern übernimmt auch die Funktion de»
Reduktionsmittels, wenn die Reaktion mit einer kalalytischcn Menge von Alkalihydrogensulfit oder
Alkalidithionit in Gang gesetzt wird. Als katalytische Menge des Reduktionsmittels wird hier 15 bis 30",,
der stöchiometrisch erforderlichen Menge verstanden. Auf diese Weise kann also durch Erhitzen einer
Verbindung der Formel I mit einem Überschuß von Formamid bei einer Temperatur zwischen 120 und
200 C in.Gegenwart einer katalytischen Menge von z. B. NaHSOj, zweckmäßig unter Zusatz einer kleinen
Menge von Ammoniumformiat, das entsprechende, in der 2-SteiIung unsubstituierte Benzimidazolderivat
unmittelbar, mit sehr guter Ausbeute, in einfacher Weise erhalten werden.
Als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens können beliebige, in den Bereich der allgemeinen
Formel II fallende Verbindungen, besonders aber o-Dinitrobcnzol, o-Nitroanilin und deren im
Ring substituierte Derivate angewendet werden.
ΛΛΙΛ!^Ι 1 I I 6. 1ΛΓ|Γ"ΛΎΓΠ
Das nach Beendigung der Reaktion meistens in kristalliner Form erhaltene Reaktionsprodukt kann
durch einfaches Filtrieren isoliert werden. Man kann aber auch derart vorgehen, daß man den Überschuß
des Formamids durch Destillation entfernt, den Rückstand in verdünnten Mineralsäuren aufnimmt und die
Lösung gegebenenfalls nach Behandeln mit aktiver Kohle und nach Filtrieren bis zur schwach alkalischen
Reaktion mit einer anorganischen Base verset/t und abkühlt: die in kristalliner Form erhaltene
Bcnzimida/olbase kann dann ebenfalls durch Filtrieren isoliert weiden. Man kann das Reaktionsgemisch nach
der Reduktion auch derart aufarbeiten, daß man dem noch wannen Reaktionsgemisch unmittelbar eine
derartige Menge warmer, verdünnter Mineralsäure zusetzt, daß eine noch schwach saure Lösung entstehen
soll, welche dann, gegebenenfalls nach Behandlung mit Aktivkohle heiß filtriert und schwach alkalisch
gestellt wird. Beim Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in F'orm von freier Base als kristalliner
"Niederschlag erhalten.
Die Ausbildung eines, an einen sechsgliedrigen Ring anellierlen Imidazolringes aus anderen Ausgangsstoffen
als o-Diaminovcrbindungen mit Hilfe von Formamid wurde in der Literatur bisher nur im
Zusammenhang mit der Synthese von Purindcrivaten erwähnt, wobei der Imidazolring an vollkommen
hydrierte Heterocyclen (Hexahydropyrimidinderivate) anelliert wurde (vgl. Aimewandte Chemie. Bd. 71
[1959]. S. 754 bis 756.) Wir haben im Laufe unserer Versuche ähnliche Reaktionen mit hydrierten Homocyclen.
wie mit Cyclohcxan-l^-dion-dioxim. durchzuführen
versucht, aber ohne Erfolg. Um so überraschender war die Tatsache, welche auf Grund von
Analogien überhaupt nicht erwartet werden konnte, daß der anclliertc Imidazolring an in energetischer
Hinsicht weitgehend verschiedenes Verhalten zeigenden aromatischen Ringen mit Hilfe von Formamid
reduktiv aufgebaut werden konnte.
Außer den erzielbaren guten, bis zu 85% reichenden Ausbeuten zeigt das erfindungsgemäße Verfahren den
weiteren wesentlichen Vorteil, daß die Produkte in den meisten Fällen in großer Reinheit, in einer zur
Weiterverarbeitung unmittelbar geeigneten Qualität gewonnen werden, so daß sich die weiteren Reinigungsoperationen erübrigen.
Die verfahrensgemäße Umsetzung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Benzimidazol
Benzimidazol
5 g o-Nitroanilin, 45 g Formamid und 5 g Ammoniumformiat
werden in einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben erhitzt, und nach dem vollständigen
Lösen bei etwa 100 bis 120" C werden in
kleinen Portionen 2,25 g Natriumhydrogensulfit zugesetzt. Das Zufügen des Natriumhydrogensulfits
dauert etwa 30 bis 45 Miriüten; inzwischen wird die Temperatur auf 150° C erhöht, dann wird das Reaktionsgemisch
noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten und dann das Formamid im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in verdünnter wäßriger Salzsäure gelöst und die Lösung schwach alkalisch
gemacht. Die abgeschiedenen weißen bis schwachgelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es
werden 2,6 g Benzimidazol (61 % der Theorie) erhalten. Schmp. 170 bis 172°C.
Beispiel 2
5,6-Dimethylben/imida/ol
5,6-Dimethylben/imida/ol
20g l,2-Dimethyl-4-amino-5-nitroben/ol. 20g
s Ammoniumformiat und 180 g Formamid werden in einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben
bis zum vollständigen Lösen erwärmt, dann werden bei etwa 100 bis 120'C in kleinen Portionen 75 g
Natriumhydrogensulfit zugesetzt und die Temperatur inzwischen langsam auf 150 C erhöht. Nach Beendigung
der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gekocht, dann in 200 ml heißes Wasser gegossen, die
erhaltene wäßrige Lösung bis zum Sieden erhitzt, dann mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das noch
IS heiße Filtrat wird bis zur schwach alkalischen Reaktion
mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Das abgeschiedene Produkt wird abfillriert und
getrocknet. Es werden 14,2 g 5,6-Benzimidazol (80.6% der Theorie) in Form von nahezu weißen Nadeln
;o erhalten. Schmp. 202 bis 204 C
Beispiel 3
5,6-Dimethylben/imida/ol
5,6-Dimethylben/imida/ol
,5 180 g Formamid werden in einen mit Rückflußkühler,
Rührer und Thermometer versehenen Rundkolben mit 20 g Ammoniumformiat versetzt. Das
Gemisch wird erwärmt, und bei 120 C werden 20 g l,2-Dimethyl-4-amino-5-nitrobenzol und 9,5 g Natri-
,o umhydrogensulfit gleichzeitig in kleinen Portionen
zugesetzt; inzwischen wird die Temperatur langsam bis auf etwa 140' C erhöht. Nach Beendigung der etwa
45 bis 60 Minuten dauernden Zugabe der genannten Stoffe ist die Reaktion schon beendet. Das Reaktionsgemisch
wird in 200 ml heißes Wasser gegossen: dem Wasser wird vorher so viel Salzsäure zugesetzt, daß die
Lösung nach der Zugabe des Reaktionsgemisches noch schwach sauer bleiben soll. Die Lösung wird bis
zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt, abfiltriert und mit verdünnter wäßriger Natronlauge bis zur
schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und
getrocknet. Es werden 14,8 g 5,6-Dimethylbenzimidazol
(84,6% der Theorie) in Form von nahezu weißen Nadeln erhalten. Schmp. 203 bis 204r-C.
Beispiel 4
5,6-Dimethylbenzimidazol
5,6-Dimethylbenzimidazol
5ü In einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben
werden 5 g l,2-Dimethyl-4-formylamino-5-nitrobenzol, 5 g Ammoniumformiat und 45 g Formamid
bis zum vollständigen Lösen erhitzt, dann werden zunächst bei etwa 120 C unter langsamem weiterem
Erwärmen in kleinen Portionen 3,2 g Natriumhydrogensulfit dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Temperatur
des Ölbades wird inzwischen allmählich bis 150 C erhöht. Nach der Beendigung der Zugabe wird
das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 5 Stunden er-
fto hitzt; das Gemisch wird inzwischen schwach gelb.
Das Gemisch wird dann in 50 ml heißes Wasser gegossen, welchem vorher so viel Salzsäure zugesetzt
wird, daß die erhaltene Lösung schwach sauer bleiben soll. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle
behandelt, filtriert und im noch heißen Zustand mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach alkalischen
Reaktion versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
i 4 /U i ÖU
1 is werden 3,06g 5.6-Dimelhylben/imidazol (XI.5",,
der Theorie) erhallen. Sclinip. 201 bis 203 C.
Beispiel 5
5,6-Dimcthylbenzimidazol
5,6-Dimcthylbenzimidazol
liin Cicmisch aus 5.0 g 1.2-Dimetli\l-4-aniino-5-nilrobenz.ol,
5.0 g Ammoniumformiat und 45 g
Formamid wird in einem mit Rückflußkühler versehenen Rundkolben bis /um vollständigen Lösen
erhitzt, dann werden, hei anfänglich etwa 120 C unter langsamem weiterem Frwärmeii. in kleinen
Portionen 3 g Nalriumdithionit dem Reaklionsgcmisch zugesetzt. Die Temperatur des Ölbades wird
auf 160 bis 170 C erhöht, dann wird das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das noch
warme Reaktionsgemisch wird in 50 ml heißes Wasser gegossen, die erhaltene Lösung zum Sieden erhil/t.
mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das noch heiße Filtrat mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach
alkalischen Reaktion versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden
3.4 g 5.6-Dimcthylbcnzimidazol (77.2" „ der Theorie)
in Form von nahezu weißen Kristallen erhalten. Schmp. 203 bis 204 C.
Beispiel 6
5-Nitro-benzimida/ol
5-Nitro-benzimida/ol
Das Gemisch aus 2 g 2.4-Dinitroanilin. 18 g I'ormamid
und 2 g Ammoniumformiat wird in einem mit Rückliußkühler versehenen Rundkolben bei 1OO bis
110 C bis zur völligen Auflösung crhit/t. dann wird
das Gemisch portionsweise in it insgesamt 0.70 g Nalriumbisullit versetzt. Dann wird das Rcaktionsgemisch
bis zum schwachen Sieden auf 170 bis ISO C erhitzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das
Reaktionsgemisch wird dann in mit Salzsäure angesäuertes Wasser gegossen, mit Aktivkohle geklärt,
filtriert, und das Filtrat wird schwach alkalisch gemacht. Nach Abtrennen des ausgefällten kristallinen
Produkts werden 0.85 g 5-Nitro-benzimidazol (47.7" „
der Theorie) erhalten.
IR-Absorptionsmaxima: 3.25: 3.60: 6.60: 7.45.
R, 0.25 (an Silikagel^Dimiischicht: Chloroform
Methanol 4:1).
Methanol 4:1).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderi\alen der allgemeinen I-'onnel IR,-NIlCHN-Hin der R1 bis R4 Wasserstoff- oder Halogenatome oiler beliebige einwertige substituierende Gruppen bedeuten, wobei zwei solche Siibstiliienten gegebenenfalls zusammen auch einen weiteren Ring bilden können, d a d u r c h g e k e η η ζ e i c h η el. daß man o-disiibstiluierte Benzolderivate der allgemeinen Formel IlNX,'-NX,in der R1 bis R4 die obige Bedeutung besitzen. NX, und NX: Amino-. Acylamino-. Hydroxylamino-. Nitroso- oder Nitrogruppen bedeuten, wobei diese zwei Substituenten gleich oder verschieden sein können, mindestens einer der beiden aber in jedem Fall mindestens ein an das Stickstoffatom gebundenes Sauerstoffatom enthält, in Gegenwart eines rberscliusscs \on Formamid und einerkatalylischen Menge\on.\mmoniunifoimuii. bei Temperaturen zwischen 120 und 2(Ht (. niit einem in 20 bis 3d" j, der stöchiometrischen Menge angewendeten Alkalihydrngcnsullii oder Alk.ilidilhionii reduziert.
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