DD299588A7 - Verfahren zur herstellung von 1-(3-(4-diphenylmethyl)-1-(piperazinyl)-propyl)-1.3-dihydro-2h-benzimidazol-2-on-hydrat - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxatomid und dessen Monohydrat in guten Ausbeuten und hoher Reinheit. Es kann in technisch leicht zu realisierender Weise dadurch hergestellt werden, dasz man bei der Umsetzung von * mit Diphenylmethylpiperazin einen Essigsaeurealkylester als Loesungsmittel verwendet und unmittelbar aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch entweder nach Abtrennen der entstandenen Salze das Produkt auskristallisieren laeszt und anschlieszend zur Isolierung der wasserfreien Form in wasserfreien organischen Loesungsmitteln umkristallisiert, bzw. fuer die Isolierung des entsprechenden Hydrates in wasserhaltigen Loesungsmittel umkristallisiert oder direkt mit Wasser versetzt und auskristallisiert oder nach Verruehren mit verduennter Saeure die Loesung alkalisch stellt und auskristallisieren laeszt.{Oxatomid; Oxatomid-Hydrat; Diphenylmethylpiperazin; * Essigsaeurealkylester; Antiallergikum}

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-ß-M-iDiphenylmethylM-piperazinyO-prcpylM.S-dihydro^H-

benzimidazol-2-on der Formel I und dessen Monohydrat.

Das Verfahren wird in der pharmazeutischen Chemie angewendet. Die Verbindung der Formel I ist ein Antiallergikum mit

spezifischer H1-Histaminrezeptor blockierender Wirkung, jedoch ohne Aktivität auf (^-Rezeptoren. Es wird zur vorbeugenden und symptomatischen Behandlung allergischer Erkrankungen in Form von Tabletten oder als Suspension eingesetzt.

In der DE-OS 2714437 werden 1-substituierte I.S-Dihydro^H-benzlmidazol^-one, darunter auch als 1-(3-(4-(Diphenylmethyl)-1-

piperazinyl)-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on der Formel I, Salze und Hydrate solcher Verbindungen sowie verschiedene Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der dortigen Formel I beschrieben.

So ist bekannt, 1-(3-(4-Diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on der Formel I durch Umset7>:)q

von 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on der Formel III mit Diphenylmethylpiperazin der Formel Il in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur des Reaktionsgemisches, in Gegenwart von Basen und unter

Wasserabscheidung herzustellen. Auf Grund seiner physikochemischen Eigenschaften weist das auf diesem Wege hergestellte wasserfreie Produkt erhebliche Nachteile auf, die seine Isolierung aus Reaktionsgemischen und Lösungsmitteln erschweren. So zeichnet sich ein auf diese Welse hergestelltes Produkt I durch außerordentlich schlechte Kristallisationsbereitschaft aus. Oft

ist stundenlanges Rühren in der Kälte erforderlich, um nach erfolgter Umsetzung die Kristallisation von I üborhaupt einzuleiten.

Der entstehende Niederschlag ist mikrokristallin und schwer absaugbar, und diese Nachteile treten bei jeder Reinigungsoperation erneut auf. Für die Herstellung de < Monohydrates der Formel I selbst wurde bisher noch kein Verfahren beschrieben. In der PE OS 2714437 werden zur Herstellung der Verbindung der Formel I und deren Hydrat einander widersprechende und

falsche Angaben gemacht:

Während nach der Vorschrift im Beispiel 23 die wasserfreie Form der Formel I mit einem Schmelzpunkt von 153,6⁰C entstehen

soll, ist In der Tabelle auf S. 78 letzte Zelle das Hydrat mit einem Schmelzpunkt von 156,6°C angeführt: der tatsächliche

Schmelzpunkt des Hydrates der Verbindung der Formel I liegt jedoch bei 97-99⁰C. Obwohl in unterschiedlichen Tabellen die Hydrate verschiedener Benzolimidazol-2-on t?9sen namentlich aufgeführt sind, Ist an keiner Stelle dieser Patentschrift deren Herstellung beschrieben worden. Nach Beispiel 23 wird die Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel Il unter Zusatz von Natriumcarbonat als Säurefänger in 4-Methyl-2-pentanon unter Rückflußtemperatur umgesetzt. Die Reaktion verläuft „über Nacht". Nach Abkühlen

des Reaktionsgemisches wird Wasser zur Lösung der anorganischen Salze zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen des

Elutionsmittels der reinen Fraktionen kristallisiert der ölige Rückstand aus einer Mischung von 2,2-Oxybispropanon und

2-Propanol aus. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.

Dieses Aufarbeitungsverfahren ist wegen der vielen Aufarbeitungsschritte (Eindampfen, Säulenchromatographie) sehr

umständlich, zeitaufwendig und technisch nicht leicht zu realisieren.

Die Reinausbeute an Produkt der Formel I beträgt nur 23%. Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis, die Verbindung der Formel I und deren Hydrat in technisch leicht zu realisierender Weise in guten Ausbeuten und hoher Reinheit herzustellen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verbindung der allgemeinen Formel I und deren Hydrat in technisch leicht zu realisierender Weise in guten Ausbeuten und hoher Reinheit herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on der Formel III mit Diphenylmethylpiperazin der Formel Il In einem Essigsäurealkylester, dessen Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann und 3-6 C-Atome enthält, in Gegenwart von Basen, bei erhöhter Temperatur und unter Wasserabscheidung umsetzt und nach beendeter Umsetzung

- zur Isolierung der wasserfreien Verbindung der Formel I das Reaktionsgemisch heiß filtriert, das Flltrat abkühlt und das erhaltene Kristallisat der Verbindung der Formel I gegebenenfalls aus einem wasserfreien organischen Lösungsmittel umkristallisiert bzw.

- zur Gewinnung des Monohydrates der Formel I entweder

• das heiße Reaktionsgemisch zunächst filtriert, das Filtrat abkühlt und das erhaltene Kristallisat aus einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel umkristallisiert, oder

' das Reaktionsgemisch unmittelbar mit Wasser versetzt, die wäßrige Schicht abtrennt und die organische Schicht kühlt, oder

• das Reaktionsgemisch unmittelbar mit verdünnter Säure verrührt und anschließend die wäßrige saure Lösung alkalisch stellt.

Bei allen Aufarbeitungsvarianten verwendet man zur Umkristalllsatlon als organische Lösungsmittel niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ketone wie Aceton. ' Die Menge des zur Synthese eingesetzten Esslgsäurealkylesters kann In weiten Grenzen schwanken und wird vor allem durch

apparative Gegebenheiten, wie Rührbarkeit bestimmt. Vorzugsweise wird die 2- bis 5fache Menge des Essigsäurealkylesters im

Verhältnis zur Summe aller Feststoffe eingesetzt. Als Essigsäurealkylester werden vorzugsweise Essigsäurebutylester oder Essigsäureisoamylester verwendet. Zur Gewinnung des Monohydrates der Formel I wird entsprechend der Verfahrensweise nach Anstrich 2 die wäßrige Schicht bei Temperaturen von 60-9O⁰C abgetrennt und aus der verbleibenden organischen Schicht das Monohydrat auskristallisiert. Als Säurefänger kommen insbesondere Alkalicarbonate, wie beispielsweise Soda, in Betracht, die mindestens im

äquimolekularen Verhältnis zugesetzt werden.

Überraschenderweise ist es möglich, mit diesem erfindungsgemäßen, leicht handhabbaren Verfahren je nach gewünschter

galenischer Weitürverarbeitung die wasserfreie ^porm der Verbindung der Formel I bzw. deren Monohydrat herzustellen.

Die wasserfreie Form der Verbindung I fällt nach vergleichsweise kurzer Reaktionszeit mit Ausbeuten von 70-80% an. Ein

einmaliges Umkristallisieren des so gewonnenen Kristallisats reicht aus, um die an Arzneimittel gestellten hohen

Reinigungsanforderungen zu erfüllen. Der Schmelzpunkt liegt bei 153⁰C. Ebenso kann des reine Monohydrat der Formel I mit Ausbeuten von 70-80% der Theorie, bezogen auf das Ausgangsprodukt der Formel III gewonnen werden. Der Schmelzpunkt des Monohydrates der Verbindung der Formel I liegt bei 97-99⁰C. Die wahlweise Möglichkeit der Herstellung der wasserfreien Form oder der Hydratform der Verbindung der Formel I durch das

erfindungsgemäße Verfahren bringt für die galenische Weiterverarbeitung entscheidende Vorteile.

So kann zur Herstellung der entsprechenden Arzneiformen die jeweils günstigere Form der Verbindung I eingesetzt werden, um

damit insbesondere eine bessere und konstante Liberation des Wirkstoffes aus der Arzneiform zu erzielen.

Die Monohydrate der Formel I gewährleisten zum Beispiel auf Grund ihrer stabilen Kristallgröße eine gute technologische Verarbeitbarkeit insbesondere zu Tabletten. Wie mit Hilfe der Polarisationsmikroskopie und der Röntgendiffraktometrie nachgewiesen werden konnte, fällt das

erfindungsgemäß hergestellte 1 -(3-(4-(Diphenylmethyl)-1 -piperazinyl)-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-Hydrat der

Formel I in definierten Kristallen mit weitgehend einheitlicher Größe (70% unter 15μητι χ 15μπι) an. Diese Kristalle werden bei

der galenischen Verarbeitung weder durch die Feuchtigkeit der Bindemittel während der Granulierung noch durch

Luftfeuchtigkeit verändert. Dieses Monohydrat weist eine idiomorphe Kristallstruktur auf und zeigt in Abhängigkeit von den

verschiedenen pH-Werten eine gute Löslichkeit.

Die erfindungsgemäß hergestellte wasserfreie Form der Verbindung der Formel I eignet sich insbesondere zur Herstellung von Lösungen und Suspensionen. Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Man legt 1850 ml einer Lösung von 252 g 1 -(Diphenylmethyl)-plperazin in Butylacetat vor, versetzt man 210,4g 1 -(3-Chlorpropyl)-

1,3-dihydro-2H-benzimidazolon-(2) und 127,2g wasserfreier Soda und erhitzt langsam unter Rühren an einem

Wasserabscheider. Nachdem eine Innentemperatur von 125°C erreicht ist, wird noch 6 Stunden unter Rückfluß und Wasserabscheidung erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 105°C abgekühlt und mit 1500ml Wasser von 60-70⁰C

versetzt. Die beiden entstehenden Schichten werden bei 70-80"C getrennt. Die Butylacetat-Schicht wird mit 15g Aktivkohle versetzt, nochmals 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und nach Absaugen der Kohle auf 15⁰C gekühlt. Nach mehrstündigem

Rühren bei 15°C wird das Produkt abgesaugt. Ausbeute: 355g = 80% der Theorie an 1-(3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-piopyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazolon-(2)· Hydrat. Eine Umkristallisatton des Rohproduktes ist aus einem Aceton-Wasser-Gemisch (Äceton-Wasser = 8:2) möglich. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung liegt bei 97-99°C. Beispiel 2 Man arbeitet wie in Beispiel 1, setzt jedoch eine Lösung von 252g 1-(Diphenylmethyl)-piperaz>n in 1650ml Essigsäureisoamylester ein. Nach Beendigung der Reaktionszeit saugt man heiß ab und läßt erkalten. Das Produkt wird

abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 153,4g = 72% der Theorie an 1-(3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on. Nach einer Umkristallisation aus 90%igem wäßrigen Ethanol werden 137g des Hydrates erhalten. Beispiel 3 Man arbeitet wie in Beispiel 2, saugt nach Beendigung der Reaktionszeit heiß von dem Ungelösten ab und rührt die Essigeäurlsoamylester-Lösung bei 80-9O⁰C mit einer Mischung von 21 Wasser und 240ml konzentrierter Salzsäure. Nach 15 min

trennt man die Schichten und klärt die wäßrige Phase mit 20g Aktivkohle. Nach Abkühlen läßt man diese Lösung langsam unter

Rühren und Kühlen zu 11 Wasser und 200 ml konzentriertem Ammoniak zulaufen. Das zuerst ölig ausfallende Produkt kristallisiert

rasch und wird abgesaugt.

Ausbeute: 177g = 80%der Theorie an 1-(3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzlmidazol-2-on-Hydrat. Beispiel 4

1 kg 1-(3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on wird aus einer Mischung von 7,21 Aceton und 1,81 Wasser unter Zusatz von 50 g CFO-Kohle umkristallisiert.

Man erhält 0,85 kg des 1-(3-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzirnidazol-2-on-Hydrats.

Fp.:97-98^eC

Beispiel 5

Eine Mischung aus 625g (2,5 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzim!dazol-2-on, ü30g (2,5 Mol) Diphenylmethylpiperazin. 265g (2,5 Mol) Soda In 2,51 Butylacetat wird unter Rühren Im Verlauf einer Stunde zum Sieden erhitzt und anschließend am Wasserabscheider am Rückfluß gekocht, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das ist nach 6-8 Stunden der Fall. Insgesamt scheiden sich etwa 45 ml Wasser ab. Man saugt heiß von den Salzen ab und läßt unter Rühren erkalten. Das beim Erkalten ausfallende Rohprodukt wird abgesaugt und aus 71 Aceton umkristallisiert. Man erhält 720g 1 -(3-(4-Diphenylmethyl-i-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, was einer neinausbeute von 68% entspricht, der Schmelzpunkt liegt bei 153⁰C.

In Betracht gezogene Druckschriften: DD 205 454 C 21 D1/74

CO

CH₂-CH₂-CH₂-N^ N-CH

/W.

ΛΛ/Ο

HN A-CH

II

CO

III

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von i-IS-i

benzimidazol-2-on der Formel I bzw. dessen Monohydrat durch Umsetzung von 1-(3-Chlorpropyl)-],3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on der Formel III mit Diphenylmethylpiperazin der Formel Il in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur des Reaktionsgemisches, in Gegenwart von Basen und unter Wasserabscheidung, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel einen Essigsäurealkylester einsetzt, dessen Alkyl teil geradkettig oder verzweigt sein kann und 3 bis 6 C-Atome enthält und nach beendeter Umsetzung

- zur Isolierung des wasserfreien Produktes das Reaktionsgemisch heiß filtriert, das Filtrat abkühlt und das erhaltene Kristallisat der Verbindung der Formel I gegebenenfalls aus wasserfreien organischen Lösungsmiteln umkristallisiert, bzw.

- zur Gewinnung des Monohydrates der Verbindung der Formel I

• entweder das heiße Reaktionsgemisch zunächst filtriert, das Filtrat abkühlt und das Kristallisat aus einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel umkristaljisiert oder

• das heiße Reaktionsgemisch unmittelbar mit Wasser versetzt, die wäßrige Schicht abtrennt und die organische Schicht kühlt oder

• das heiße Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure verrührt und die wäßrig saure Lösung anschließend alk "sch stellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Essigsäurealkylester Essigsäurebutylester oder Essigsäureisoamylester einsetzt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umkristallisation als organische Lösungsmittel niedere Alkohole und Ketone verwendet.