DE60302054T2 - Wasserfreie kristalline formen i und ii der 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carbonsäure (gatifloxacin) - Google Patents

Wasserfreie kristalline formen i und ii der 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl) 4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carbonsäure (gatifloxacin) Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige wasserfreie, kristalline Formen von 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung dieser wasserfreien Formen von Gatifloxacin.
  • 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure ist allgemein als Gatifloxacin bekannt und wird unter dem Markennamen „Tequin" vermarktet.
  • Gatifloxacin kann als Formel (I) dargestellt werden.
  • Figure 00010001
  • Gatifloxacin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze sind als Antibiotika von Nutzen.
  • Chinoloncarbonsäurederivate sind eine Klasse äußerst stark wirkender und oral aktiver antibakterieller Agenzien mit breitem Wirkungsspektrum. Verschiedene Studien über die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) und die quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (QSAR) haben zur Entdeckung einer wichtigen Klasse von Chinolinen mit der Bezeichnung Fluorchinolone geführt.
  • Gatifloxacin der Formel (I), das zur Klasse der Fluorchinolone gehört, hat eine starke antibakterielle Wirkung. Gatifloxacin hat außerdem eine höhere Selektivität gegenüber Bakterien von Säugetierzellen, was in einer ausgezeichneten selektiven Toxizität resultiert.
  • Gatifloxacin wird vorzugsweise oral oder intravenös verabreicht. Die übliche Gatifloxacindosis beträgt 400 mg einmal täglich.
  • Mehrere Referenzen offenbaren die Struktur von Gatifloxacin, und das US-Patent 4,980,470, das hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschreibt die Synthese von Gatifloxacin-Halbhydrat. Gatifloxacin-Halbhydrat wird durch Kondensieren von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-methoxy-chinolin-3-carbonsäure mit 2-Methylpiperazin in DMSO in Verbindung mit einer chromatographischen Reinigung hergestellt.
  • Die US 5,880,283 offenbart die Herstellung des Gatifloxacin-Sesquihydrats, die das Erwärmen des Gemischs aus 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und Wasser, vorzugsweise das 3- bis 5fache Gewicht des Reaktants, auf 80 bis 85°C und eine anschließende Filtration und Trocknung einschließt, was im Sesquihydrat von Gatifloxacin resultiert.
  • Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung 63-198664 offenbart Gatifloxacin-Hydrochloridsalze. Die Veröffentlichung legt dar, dass das Halbhydrat und Hydrochloridsalz von Gatifloxacin infolge der hygroskopischen Natur der Wirkstoffsubstanz instabil sind. Probleme treten aufgrund seiner schlechten Zerfalls- und Auflösungsrate bei der Formulierung von Tabletten auf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft wasserfreie, kristalline Formen von Gatifloxacin, die nichthygroskopisch, kristallin und nicht solvatisiert sind. Im Allgemeinen ist die hygroskopische Natur in der Anwesenheit von Unreinheiten begründet, allerdings sind die erfindungsgemäßen Formen nichthygroskopisch, woraus sich die hohe Reinheit der Verbindungen ergibt. Die erfindungsgemäßen Formen werden in nicht solvatisierter Form hergestellt, d.h. der Gehalt an Restlösungsmitteln liegt gut innerhalb der von den ICH-Richtlinien vorgegebenen Grenzwerte; folglich sind sie für pharmazeutische Formulierungen gut geeignet.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung der wasserfreien, kristallinen Form I und II von Gatifloxacin, die kostengünstig, kommerziell realisierbar und für das industrielle Scale-up gut geeignet sind.
  • KURZBESCHREIBUNG DER BEGLEITZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse einer thermogravimetrischen Analyse der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin zeigt.
  • 2 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse einer Röntgenbeugung der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin zeigt.
  • 3 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse einer DSK der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin zeigt.
  • 4 ist ein Diagramm, das das IR-Spektrum der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin zeigt.
  • 5 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse einer Röntgenbeugung der wasserfreien, kristallinen Form II von Gatifloxacin zeigt.
  • 6 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse einer DSK der wasserfreien, kristallinen Form II von Gatifloxacin zeigt.
  • 7 ist ein Diagramm, das das IR-Spektrum der wasserfreien, kristallinen Form II von Gatifloxacin zeigt. Die vorliegende Erfindung stellt die wasserfreien, kristallinen Formen I und II von Gatifloxacin der Formel (1) sowie Verfahren für deren Herstellung bereit.
  • Die kristalline Natur der wasserfreien Formen I und II von Gatifloxacin ist durch ihre jeweiligen Röntgendiffraktogramme, Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramme und IR-Spektren gekennzeichnet.
  • Die wasserfreie Natur der Formen I und II wurde durch ihre jeweilige thermogravimetrische Analyse gekennzeichnet und die wasserfreie Natur der Verbindungen wurde außerdem durch Berechnen des in den Verbindungen vorliegenden Wassergehalts durch die Methode nach Karl Fischer (KF) bestätigt.
  • Der Feuchtigkeitsgehalt der wasserfreien Form I von Gatifloxacin liegt zwischen 0,05 % und 2,0 % gemäß KF und thermogravimetrischer Analyse und liegt somit unter dem des Halbhydrats. Hierdurch wird die wasserfreie Natur der Verbindung bestätigt. Die Form I von Gatifloxacin hat vorzugsweise einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 % gemäß KF-Methode.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Thermogramm der thermogravimetrischen Analyse der wasserfreien Form I von Gatifloxacin, das im Wesentlichen dem in 1 dargestellten entspricht.
  • Der Bericht der thermogravimetrischen Analyse zeigt einen Gesamtgewichtsverlust von 0,6 % bei einer Temperatur zwischen 0 und 250°C. Das Ergebnis weist auf die wasserfreie Natur der Form I von Gatifloxacin hin.
  • Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm der wasserfreien, kristallinen Form I wurde auf einem Bruker Axs, D8 Advance Powder X-ray Diffractometer mit einer Cu K alpha-1 Strahlungsquelle gemessen. Die Proben wurden zwischen 3 und 45 Grad 2 Theta gescannt. Die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin hat ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das im Wesentlichen dem in Tabelle 1 dargestellten entspricht. Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm ist in 2 Theta (Grad) und prozentuale Intensität ausgedrückt.
  • TABELLE 1
    Figure 00050001
  • Die vorliegende Erfindung der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin ist durch ihre Pulverröntgenbeugung gekennzeichnet, die im Wesentlichen der in 2 dargestellten entspricht.
  • Das Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm der kristallinen Form I weist einen signifikanten endothermen Peak bei 188,35°C auf und entspricht im Wesentlichen dem in 3 dargestellten.
  • Die Infrarotdaten für die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin wurden durch das KBr-Transmissionsverfahren erhalten und entsprechen im Wesentlichen den in 4 dargestellten; signifikante Peaks sind bei etwa 3327,7 und 1721,0 cm–1 zu sehen.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin bereitgestellt. Die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin kann mit einem Verfahren hergestellt werden, das die azeotrope Beseitigung von Wasser aus einer hydratisierten Form von Gatifloxacin bei Rückflusstemperatur unter Verwendung eines aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels oder eines Ketonlösungsmittels umfasst. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
    • i) azeotropes Rückflusserhitzen einer hydratisierten Form von Gatifloxacin in einem mit Wasser nicht mischbaren, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff- oder Ketonlösungsmittel;
    • ii) Kühlen des Reaktionsgemischs aus Schritt (i) unter Rühren des Gemischs, bis die feste Masse kristallisiert;
    • (iii) Isolieren des in Schritt (ii) erhaltenen Feststoffs durch konventionelle Verfahren; und
    • (iv) Trocknen des isolierten Feststoffs aus Schritt (iii) bei 30-70°C;
    • v) Lösen des in Schritt iv) isolierten Feststoffs in einem linearen oder verzweigtkettigen, substituierten oder nicht substituierten Alkanonlösungsmittel bei Rückflusstemperatur;
    • vi) Kühlen auf 0 bis 5°C;
    • vii) Filtrieren und Waschen mit einem linearen oder verzweigtkettigen, substituierten oder nicht substituierten Alkanonlösungsmittel; und
    • viii) Trocknen bei 30 bis 90°C, um die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin zu erhalten.
  • Vorzugsweise beträgt das Verhältnis zwischen hydratisiertem Gatifloxacin und Lösungsmittel 1:1 bis 10 w/w, vorzugsweise 1:5 w/v.
  • Der hierin verwendete Begriff aliphatischer Kohlenwasserstoff bedeutet einen linearen, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff.
  • Vorzugsweise wird das aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel ausgewählt aus Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan. Vorzugsweise wird das Keton ausgewählt aus Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Methyltertiär-Butylketon. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Toluol. In Schritt (iii) kann der Feststoff durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren oder eine Kombination dieser Methoden isoliert werden.
  • Vorzugsweise wird der Feststoff in Schritt iv) bei 50 bis 60°C getrocknet.
  • Das Verhältnis zwischen Feststoff und Lösungsmittel in Schritt v) liegt bei 1-40 w/v : 1-40 w/v. Das in den Schritten v) und vii) verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise Aceton. Vorzugsweise der Feststoff in Schritt viii) das Lösungsmittel wird getrocknet bei 40 bis 70°C [sic].
  • Die wasserfreie, kristalline Form II von Gatifloxacin der vorliegenden Erfindung hat ebenfalls einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,05 % bis 2,0 % gemäß KF und thermogravimetrischer Analyse, der unter dem des Halbhydrats liegt. Vorzugsweise beträgt der Feuchtigkeitsgehalt nach KF 0,48 %.
  • Die wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin hat einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,48 % nach der KF-Methode, wodurch die wasserfreie Natur der Verbindung bestätigt wird.
  • Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm der wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II wurde auf einem Bruker Axs, D8 Advance Powder X-ray Diffractometer mit einer Cu K alpha-1 Strahlungsquelle gemessen. Die Probe wurde zwischen 3 und 45 Grad 2Theta gescannt. Die wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin hat ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das im Wesentlichen dem in Tabelle 1 entspricht. Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm ist hinsichtlich 2Theta (Grad) und prozentuale Intensität ausgedrückt.
  • TABELLE 2
    Figure 00080001
  • Die vorliegende Erfindung der wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II von Gatifloxacin ist gekennzeichnet durch ihr Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das im Wesentlichen dem in 5 dargestellten entspricht.
  • Das Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm der kristallinen, polymorphen Form II weist einen signifikanten endothermen Peak bei 187,71°C auf und entspricht im Wesentlichen dem in 6 dargestellten.
  • Infrarotdaten für die wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin wurden durch das KBr-Transmissionsverfahren erhalten und entsprechen im Wesentlichen den in 4 dargestellten; signifikante Peaks sind bei etwa 1620,9 und 1728,3 cm–1 zu sehen.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen wasserfreien, kristallinen Form II von Gatifloxacin bereitgestellt. Die wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin kann mit einem Verfahren hergestellt werden, das die azeotrope Beseitigung von Wasser aus der hydratisierten Form von Gatifloxacin bei Rückflusstemperatur unter Verwendung eines aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels umfasst. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
    • i) azeotropes Rückflusserhitzen einer hydratisierten Form von Gatifloxacin in einem mit Wasser nicht mischbaren, aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel;
    • ii) Kühlen des Reaktionsgemischs aus Schritt (i) unter Rühren des Gemischs, bis die feste Masse kristallisiert;
    • (iii) Isolieren des in Schritt (ii) erhaltenen Feststoffs durch konventionelle Verfahren; und
    • (iv) Trocknen des isolierten Feststoffs aus Schritt (iii) mit oder ohne Vakuum bei 30 bis 70°C, um die wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin zu erhalten.
  • Vorzugsweise liegt das Verhältnis zwischen hydratisiertem Gatifloxacin und Lösungsmittel bei 1:1 bis 10 w/w, vorzugsweise bei 1:5 w/v.
  • Der hierin verwendete Begriff aliphatischer Kohlenwasserstoff bezieht sich auf einen linearen, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff. Vorzugsweise ist das aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Cyclohexan.
  • Vorzugsweise wird der Feststoff bei 40 bis 50°C getrocknet.
  • Die wasserfreien, kristallinen Formen I und II von Gatifloxacin können von jeder beliebigen hydratisierten Form von Gatifloxacin hergestellt werden.
  • Diese Verfahren sind kommerziell rentabel und zum industriellen Scale-up gut geeignet.
  • In Schritt (iii) kann der Feststoff durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren oder eine Kombination dieser Methoden isoliert werden.
  • Bevorzugte Salze der Form I oder II von Gatifloxacin sind Hydrochloridsalze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antibakteriell wirksam und sind als Antibiotika von Nutzen.
  • Die vorliegende Erfindung sieht außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen der wasserfreien, kristallinen Formen 1 und II von 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vor. Die Zusammensetzungen können einen physiologisch akzeptablen Träger, ein Verdünnungsmittel, Exzipient, Additiv, einen Füllstoff, ein Schmiermittel, ein Bindemittel, einen Stabilisator, ein Lösungsmittel oder Solvat oder ein Gemisch davon beinhalten.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer normalerweise verwendeten Form vorliegen, wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pulver, Sirup, Lösungen, Suspensionen, Salben, Dragees und dergleichen, kann Aromastoffe, Süßstoffe, usw. enthalten, in geeigneten festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder in geeigneten sterilen Medien, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu bilden. Solche Zusammensetzungen enthalten typischerweise 1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, des aktiven Stoffs, wobei der Rest der Zusammensetzung ein pharmazeutisch akzeptabler Träger und/oder Verdünnungsmittel, Exzipient, Additiv, Füllstoff, Schmiermittel, Bindemittel, Stabilisator, Lösungsmittel oder Solvat ist.
  • Die wasserfreien, kristallinen Formen von 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure können Säugetieren, wie dem Menschen, entweder über eine orale, nasale, pulmonale, transdermale oder parenterale, rektale, Depot-, subkutane, intravenöse, intraurethrale, intramuskuläre, intranasale, ophthalmische Lösung oder Salbe verabreicht werden. Eine Verabreichung auf oralem Weg wird bevorzugt, da sie praktischer ist und den/die mögliche(n) Schmerz und Irritation einer Injektion vermeidet. Wenn der Patient das Medikament jedoch nicht schlucken kann oder eine Absorption nach der oralen Verabreichung eingeschränkt ist, zum Beispiel aufgrund einer Erkrankung oder anderen Anomalie, dann muss der Wirkstoff parenteral verabreicht werden. Über jeden Weg liegt die Dosis im Bereich von oder bei etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag oder vorzugsweise bei etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag oder vorzugsweise bei etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die einmalig oder auf mehrere Dosen verteilt verabreicht wird. Die optimale Dosis für den behandelten individuellen Patienten wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei gewöhnlich zunächst kleinere Dosen verabreicht werden, die stufenweise erhöht werden, um die am besten geeignete Dosis zu ermitteln.
  • Zu geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägern gehören feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen. Der aktive Stoff liegt in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge vor, die ausreicht, um die gewünschte Dosis in dem oben beschriebenen Bereich zu liefern. Bei oraler Verabreichung kann die Verbindung daher mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert werden, um Kapseln, Tabletten, Pulver, Sirups, Lösungen, Suspensionen und dergleichen zu bilden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können bei Bedarf zusätzliche Komponenten enthalten, wie Aromastoffe, Süßstoffe, Exzipienten und dergleichen. Zur parenteralen Verabreichung kann die Verbindung mit sterilen, wässrigen oder organischen Medien kombiniert werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu bilden. Zum Beispiel Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässrige Lösungen aus wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen oder Salzen, die auf den Verbindungen basieren. Wässrige Lösungen, bei denen der aktive Stoff in polyhydroxyliertem Kastoröl aufgelöst ist, können ebenfalls für injizierbare Lösungen verwendet werden. Die in dieser Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt wird.
  • Bei nasaler Verabreichung kann das Präparat die erfindungsgemäße Verbindung gelöst oder suspendiert in einem flüssigen Träger, insbesondere in einem wässrigen Träger, zur Aerosolanwendung enthalten. Der Träger kann Additive wie Solubilisierungsmittel wie Propylenglykol, Tenside, Absorptionsverbesserer wie Lecithin (Phosphatidylcholin) oder Cyclodextrin oder Konservierungsmittel wie Parabene enthalten.
  • Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einem Talk- und/oder Kohlenhydrat-gestützten Bindemittel oder dergleichen sind für orale Anwendungen besonders geeignet.
  • Vorzugsweise gehören zu Trägern für Tabletten, Dragees oder Kapseln Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke. Ein Sirup oder Elixier kann verwendet werden, wenn ein gesüßter Trägerstoff verwendet werden kann. Eine wirksame Menge ist die Menge eines Wirkstoffs oder pharmazeutischen Agens, die die angestrebte biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Menschen oder Tieres hervorruft.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele ausführlicher erläutert.
  • Vergleichsbeispiel
  • 1-Cyclo-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-methoxychinolon-3-carbonsäure (100 g, 0,339 Mol) und 2-Methylpiperazin (100 g, 1,0 Mol) wurden zu Acetonitril (500 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf die Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt, bis die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war. Anschließend wurde das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und Wasser (300 ml) wurde zur Restmasse gegeben. Die Reaktionsmasse wurde auf eine Temperatur von 40 bis 50°C gekühlt. Der pH-Wert wurde mit Essigsäure (250 ml) in Richtung sauer eingestellt. Die Masse wurde abfiltriert, anschließend wurde der pH-Wert des Filtrats mit Ammoniak weiter auf 6,0 bis 8,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von 10 bis 15°C gekühlt und 30 bis 45 Minuten lang gerührt. Somit wurde der erhaltene Feststoff sukzessiv rekristallisiert, um Gatifloxacin zu erhalten, das einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,5 bis 50,0 % hatte.
  • 1. BEISPIEL
  • Herstellung der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin
  • Gatifloxacinhydrat, 53 g, (wie im Vergleichsbeispiel erhalten) wurde in Toluol (250 ml) suspendiert und auf die Rückflusstemperatur von 100 bis 110°C erhitzt. Wasser wurde azeotrop beseitigt, begleitet von einer Kühlung des Reaktionsgemischs auf 10 bis 15°C unter 30- bis 60-minütigem Rühren, um die feste Masse zu kristallisieren. Die kristallisierte feste Masse wurde filtriert, mit Toluol (50 ml) gewaschen und bei 50 bis 60°C auf Gewichtskonstante getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in Aceton (20fache der Feststoffmenge) unter Rückfluss bei 50 bis 60°C gelöst und das Lösungsmittel wurde 15 mal auf das Ausgangsvolumen abdestilliert (Feststoff-Lösungsmittel-Verhältnis 1:5 vor der Isolation) und die Reaktionsmasse wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und filtriert, mit Aceton gewaschen (0,5-1,0fache der Einsatzmenge). Schließlich wurde das Produkt bei 50-60°C auf Gewichtskonstante getrocknet.
    (Gewicht: 38 g, 40 %, M.C. nach KF ist 0,40 % und Reinheit: 99,83 %).
  • 2. BEISPIEL
  • Herstellung der wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II von Gatifloxacin
  • Gatifloxacinhydrat (10 g, 0,026 Mol, hergestellt wie im Vergleichsbeispiel) wurde in Cyclohexan (50 ml) suspendiert und auf eine Rückflusstemperatur von 70 bis 80°C erhitzt. Wasser wurde azeotrop beseitigt, begleitet von einer Kühlung des Reaktionsgemischs auf 0 bis 10°C unter 30- bis 60-minütigem Rühren, um die feste Masse zu kristallisieren. Die kristallisierte feste Masse wurde filtriert, mit Cyclohexan (10 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 40 bis 50°C auf Gewichtskonstante getrocknet.
    (Gewicht: 9 g, 90 %, M.C. nach KF ist 0,48 % und Reinheit: 99,58 %).
  • Ausführliche Beschreibung der Begleitzeichnungen
  • 1 ist ein charakteristisches Thermogramm der thermogravimetrischen Analyse der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin. Es zeigt einen Gesamtgewichtsverlust von 0,60 % (w/w) bei einer Temperatur von 0 bis 250°C und stellt die wasserfreie Natur der erfindungsgemäßen Substanz der kristallinen Form I von Gatifloxacin dar.
    • Vertikale Achse: Gewicht der Verbindung (in mg);
    • horizontale Achse: Temperatur (in °C). Vertikale Achse: Intensität (CPS); horizontale Achse: 2Theta (Grad).
    • Abtastgeschwindigkeit: Zeit/Schritt: 0,40 sec.
    • Probenahmezeit: Abtastzeit: 14:0,40 min
    • Abtastmodus: kontinuierlich
    • Reflexion: Geometrie ist Reflexion (nicht Transmission)
    • Abtasttyp: Gesperrt gekoppelt
  • 2 zeigt ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm der neuartigen wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin. Vertikale Achse: Intensität (CPS); horizontale Achse: 2 Theta (Grad).
  • Die erhaltenen signifikanten 2 Theta-Werte (in Grad) sind 7,763, 10,196, 12,854, 13,615, 14,1112, 14,932, 16,333, 17,013, 19,722, 20,491, 21,456, 23,593, 23,765, 24,44, 25,927, 27,558, 28,65, 30,496, 30,872 und 31,477.
  • 3 ist ein charakteristisches Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin. Das Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm weist einen signifikanten endothermen Peak bei 188,35°C auf.
  • Vertikale Achse: Temperatur (in °C); horizontale Achse: Signal (in mV), Erwärmungsgeschwindigkeit: 5°/Minute.
  • 4 ist ein charakteristisches Infrarotspektrum der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin mit signifikanten Peaks bei etwa 3327,7 und 1721,0 cm–1.
  • Vertikale Achse: Wellenlänge (in cm–1); horizontale Achse: Transmission (in %) KBr.
  • 5 ist ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm der wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II von Gatifloxacin.
    • Vertikale Achse: Intensität (CPS); horizontale Achse: 2 Theta (Grad).
    • Abtastgeschwindigkeit: Zeit/Schritt: 0,40 sec.
    • Probenahmezeit: Abtastzeit: 14:0,40 min
    • Abtastmodus: kontinuierlich
    • Reflexion: Geometrie ist Reflexion (nicht Transmission)
    • Abtasttyp: Gesperrt gekoppelt
  • Die erhaltenen signifikanten 2 Theta-Werte (in Grad) sind 5,931, 11,248, 11,906, 12,426, 14,116, 15,833, 16,276, 17,991, 18,667, 19,646, 21,073, 21,507, 22,509, 23,249, 24,287, 24,943, 26,918, 27,571, 27,807, 28,504, 29,389 und 39,841 Grad 2 Theta.
  • 6 ist ein charakteristisches Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm der neuartigen wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II von Gatifloxacin. Das Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm weist einen signifikanten endothermen Peak bei 187,71°C auf.
  • Vertikale Achse: Temperatur (in °C); horizontale Achse: Signal (in mV), Erwärmungsgeschwindigkeit: 5°/Minute:
  • 7 ist ein charakteristisches Infrarotspektrum der wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II von Gatifloxacin mit signifikanten Peaks bei etwa 1620,9 und 1728,3 cm–1.
  • Vertikale Achse: Wellenlänge (in cm–1); horizontale Achse: Transmission (in %) KBr.

Claims (13)

  1. Wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin, 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure.
  2. Wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin nach Anspruch 1, mit einem endothermen Höchstwert gemäß Differentialscanningkalorimetrie bei 188,35°C.
  3. Wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin nach Anspruch 1 oder 2, mit einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei 7,763, 10,196, 12,859, 13,615, 14,112, 14,932, 16,333, 17,013, 19,722, 20,491, 21,456, 23,593, 23,765, 24,44, 25,927, 27,558, 28,65, 30,996, 30,872 und 31,477 Grad 2θ.
  4. Wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin nach einem der vorherigen Ansprüche, mit einem Infrarot-Absorptionsspektrum mit Peaks bei 3327,7 und 1721,0 cm–1.
  5. Verfahren zur Herstellung einer wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend die folgenden Schritte: i) Rückflusserhitzen eines hydratisierten Gatifloxacins in einem mit Wasser nicht mischbaren, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff- oder Ketonlösungsmittel, um Wasser azeotrop zu entfernen; ii) Kühlen unter Rühren, um einen Feststoff zu erhalten; iii) Lösen des Feststoffes in einem linearen oder verzweigtkettigen, substituierten oder nicht substituierten Alkanonlösungsmittel bei Rückflusstemperaturen; iv) Kühlen auf 0 bis 5°C; v) Trennen eines Feststoffs und Waschen mit einem linearen oder verzweigtkettigen, substituierten oder nicht substituierten Alkanonlösungsmittel; und vi) Trocknen bei 30 bis 90°C, um die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin zu erhalten.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel ausgewählt wird aus Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Ketonlösungsmittel ausgewählt wird aus Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Methyltertiär-Butylketon.
  8. Wasserfreie, kristalline Form II von Gatifloxacin, 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure.
  9. Wasserfreie, kristalline Form II von Gatifloxacin nach Anspruch 8, mit einem endothermen Höchstwert gemäß Differentialscanningkalorimetrie bei 187,71°C.
  10. Wasserfreie, kristalline Form II von Gatifloxacin nach Anspruch 8 oder 9, mit einem Pulverröntgenbeugungsdiagramm mit Peaks bei 5,931, 11,248, 11,906, 12,926, 14,116, 15,833, 16,276, 17,991, 18,667, 19,646, 21,073, 21,507, 22,509, 23,249, 24,287, 24,993, 26,918, 27,571, 27,807, 28,509, 29,389 und 39,841 Grad 2θ.
  11. Wasserfreie, kristalline Form II von Gatifloxacin nach einem der Ansprüche 8, 9 oder 10, mit Infrarotabsorptionspeaks bei 1620,9 und 1728,3 cm–1.
  12. Verfahren zur Herstellung einer wasserfreien, kristallinen Form II von Gatifloxacin nach einem der Ansprüche 8 bis 11, das die folgenden Schritte umfasst: i) Rückflusserhitzen eines hydratisierten Gatifloxacins in einem mit Wasser nicht mischbaren, aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, um Wasser azeotrop zu entfernen; ii) Kühlen unter Rühren, um einen Feststoff zu erhalten; iii) Isolieren des Feststoffes und Trocknen mit oder ohne Vakuum bei 30 bis 70°C, um die wasserfreie, kristalline Form II von Gatifloxacin zu erhalten.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Cyclohexan ist.
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