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Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige wasserfreie, kristalline
Formen von 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure. Die
vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung
dieser wasserfreien Formen von Gatifloxacin.
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1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure ist
allgemein als Gatifloxacin bekannt und wird unter dem Markennamen „Tequin" vermarktet.
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Gatifloxacin
kann als Formel (I) dargestellt werden.
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Gatifloxacin
und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze sind als Antibiotika
von Nutzen.
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Chinoloncarbonsäurederivate
sind eine Klasse äußerst stark
wirkender und oral aktiver antibakterieller Agenzien mit breitem
Wirkungsspektrum. Verschiedene Studien über die Struktur-Aktivitäts-Beziehung
(SAR) und die quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (QSAR) haben zur
Entdeckung einer wichtigen Klasse von Chinolinen mit der Bezeichnung
Fluorchinolone geführt.
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Gatifloxacin
der Formel (I), das zur Klasse der Fluorchinolone gehört, hat
eine starke antibakterielle Wirkung. Gatifloxacin hat außerdem eine
höhere
Selektivität
gegenüber
Bakterien von Säugetierzellen,
was in einer ausgezeichneten selektiven Toxizität resultiert.
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Gatifloxacin
wird vorzugsweise oral oder intravenös verabreicht. Die übliche Gatifloxacindosis
beträgt 400
mg einmal täglich.
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Mehrere
Referenzen offenbaren die Struktur von Gatifloxacin, und das US-Patent
4,980,470, das hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschreibt
die Synthese von Gatifloxacin-Halbhydrat. Gatifloxacin-Halbhydrat
wird durch Kondensieren von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-methoxy-chinolin-3-carbonsäure mit
2-Methylpiperazin in DMSO in Verbindung mit einer chromatographischen
Reinigung hergestellt.
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Die
US 5,880,283 offenbart die
Herstellung des Gatifloxacin-Sesquihydrats, die das Erwärmen des Gemischs
aus 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und
Wasser, vorzugsweise das 3- bis 5fache Gewicht des Reaktants, auf
80 bis 85°C
und eine anschließende
Filtration und Trocknung einschließt, was im Sesquihydrat von
Gatifloxacin resultiert.
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Die
ungeprüfte
japanische Patentveröffentlichung
63-198664 offenbart
Gatifloxacin-Hydrochloridsalze. Die Veröffentlichung legt dar, dass
das Halbhydrat und Hydrochloridsalz von Gatifloxacin infolge der
hygroskopischen Natur der Wirkstoffsubstanz instabil sind. Probleme
treten aufgrund seiner schlechten Zerfalls- und Auflösungsrate
bei der Formulierung von Tabletten auf.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft wasserfreie, kristalline Formen von
Gatifloxacin, die nichthygroskopisch, kristallin und nicht solvatisiert
sind. Im Allgemeinen ist die hygroskopische Natur in der Anwesenheit
von Unreinheiten begründet,
allerdings sind die erfindungsgemäßen Formen nichthygroskopisch,
woraus sich die hohe Reinheit der Verbindungen ergibt. Die erfindungsgemäßen Formen
werden in nicht solvatisierter Form hergestellt, d.h. der Gehalt
an Restlösungsmitteln
liegt gut innerhalb der von den ICH-Richtlinien vorgegebenen Grenzwerte;
folglich sind sie für
pharmazeutische Formulierungen gut geeignet.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
von Verfahren zur Herstellung der wasserfreien, kristallinen Form
I und II von Gatifloxacin, die kostengünstig, kommerziell realisierbar
und für
das industrielle Scale-up gut geeignet sind.
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KURZBESCHREIBUNG DER BEGLEITZEICHNUNGEN
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1 ist
ein Diagramm, das die Ergebnisse einer thermogravimetrischen Analyse
der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin zeigt.
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2 ist
ein Diagramm, das die Ergebnisse einer Röntgenbeugung der wasserfreien,
kristallinen Form I von Gatifloxacin zeigt.
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3 ist
ein Diagramm, das die Ergebnisse einer DSK der wasserfreien, kristallinen
Form I von Gatifloxacin zeigt.
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4 ist
ein Diagramm, das das IR-Spektrum der wasserfreien, kristallinen
Form I von Gatifloxacin zeigt.
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5 ist
ein Diagramm, das die Ergebnisse einer Röntgenbeugung der wasserfreien,
kristallinen Form II von Gatifloxacin zeigt.
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6 ist
ein Diagramm, das die Ergebnisse einer DSK der wasserfreien, kristallinen
Form II von Gatifloxacin zeigt.
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7 ist
ein Diagramm, das das IR-Spektrum der wasserfreien, kristallinen
Form II von Gatifloxacin zeigt. Die vorliegende Erfindung stellt
die wasserfreien, kristallinen Formen I und II von Gatifloxacin
der Formel (1) sowie Verfahren für
deren Herstellung bereit.
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Die
kristalline Natur der wasserfreien Formen I und II von Gatifloxacin
ist durch ihre jeweiligen Röntgendiffraktogramme,
Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramme
und IR-Spektren gekennzeichnet.
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Die
wasserfreie Natur der Formen I und II wurde durch ihre jeweilige
thermogravimetrische Analyse gekennzeichnet und die wasserfreie
Natur der Verbindungen wurde außerdem
durch Berechnen des in den Verbindungen vorliegenden Wassergehalts
durch die Methode nach Karl Fischer (KF) bestätigt.
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Der
Feuchtigkeitsgehalt der wasserfreien Form I von Gatifloxacin liegt
zwischen 0,05 % und 2,0 % gemäß KF und
thermogravimetrischer Analyse und liegt somit unter dem des Halbhydrats.
Hierdurch wird die wasserfreie Natur der Verbindung bestätigt. Die
Form I von Gatifloxacin hat vorzugsweise einen Feuchtigkeitsgehalt
von 0,4 % gemäß KF-Methode.
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Die
vorliegende Erfindung liefert ein Thermogramm der thermogravimetrischen
Analyse der wasserfreien Form I von Gatifloxacin, das im Wesentlichen
dem in 1 dargestellten entspricht.
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Der
Bericht der thermogravimetrischen Analyse zeigt einen Gesamtgewichtsverlust
von 0,6 % bei einer Temperatur zwischen 0 und 250°C. Das Ergebnis
weist auf die wasserfreie Natur der Form I von Gatifloxacin hin.
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Das
Pulverröntgenbeugungsdiagramm
der wasserfreien, kristallinen Form I wurde auf einem Bruker Axs,
D8 Advance Powder X-ray Diffractometer mit einer Cu K alpha-1 Strahlungsquelle
gemessen. Die Proben wurden zwischen 3 und 45 Grad 2 Theta gescannt.
Die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin hat ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm,
das im Wesentlichen dem in Tabelle 1 dargestellten entspricht. Das
Pulverröntgenbeugungsdiagramm
ist in 2 Theta (Grad) und prozentuale Intensität ausgedrückt.
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Die
vorliegende Erfindung der wasserfreien, kristallinen Form I von
Gatifloxacin ist durch ihre Pulverröntgenbeugung gekennzeichnet,
die im Wesentlichen der in 2 dargestellten
entspricht.
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Das
Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm der kristallinen Form
I weist einen signifikanten endothermen Peak bei 188,35°C auf und
entspricht im Wesentlichen dem in 3 dargestellten.
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Die
Infrarotdaten für
die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin wurden durch
das KBr-Transmissionsverfahren
erhalten und entsprechen im Wesentlichen den in 4 dargestellten;
signifikante Peaks sind bei etwa 3327,7 und 1721,0 cm–1 zu
sehen.
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Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung einer wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin
bereitgestellt. Die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin
kann mit einem Verfahren hergestellt werden, das die azeotrope Beseitigung
von Wasser aus einer hydratisierten Form von Gatifloxacin bei Rückflusstemperatur
unter Verwendung eines aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels
oder eines Ketonlösungsmittels
umfasst. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
- i) azeotropes Rückflusserhitzen
einer hydratisierten Form von Gatifloxacin in einem mit Wasser nicht
mischbaren, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff- oder
Ketonlösungsmittel;
- ii) Kühlen
des Reaktionsgemischs aus Schritt (i) unter Rühren des Gemischs, bis die
feste Masse kristallisiert;
- (iii) Isolieren des in Schritt (ii) erhaltenen Feststoffs durch
konventionelle Verfahren; und
- (iv) Trocknen des isolierten Feststoffs aus Schritt (iii) bei
30-70°C;
- v) Lösen
des in Schritt iv) isolierten Feststoffs in einem linearen oder
verzweigtkettigen, substituierten oder nicht substituierten Alkanonlösungsmittel
bei Rückflusstemperatur;
- vi) Kühlen
auf 0 bis 5°C;
- vii) Filtrieren und Waschen mit einem linearen oder verzweigtkettigen,
substituierten oder nicht substituierten Alkanonlösungsmittel;
und
- viii) Trocknen bei 30 bis 90°C,
um die wasserfreie, kristalline Form I von Gatifloxacin zu erhalten.
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Vorzugsweise
beträgt
das Verhältnis
zwischen hydratisiertem Gatifloxacin und Lösungsmittel 1:1 bis 10 w/w,
vorzugsweise 1:5 w/v.
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Der
hierin verwendete Begriff aliphatischer Kohlenwasserstoff bedeutet
einen linearen, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff.
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Vorzugsweise
wird das aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel
ausgewählt aus
Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan. Vorzugsweise wird das Keton
ausgewählt
aus Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Methyltertiär-Butylketon.
Das bevorzugte Lösungsmittel
ist Toluol. In Schritt (iii) kann der Feststoff durch Filtrieren,
Dekantieren oder Zentrifugieren oder eine Kombination dieser Methoden
isoliert werden.
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Vorzugsweise
wird der Feststoff in Schritt iv) bei 50 bis 60°C getrocknet.
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Das
Verhältnis
zwischen Feststoff und Lösungsmittel
in Schritt v) liegt bei 1-40 w/v : 1-40 w/v. Das in den Schritten
v) und vii) verwendete Lösungsmittel
ist vorzugsweise Aceton. Vorzugsweise der Feststoff in Schritt viii)
das Lösungsmittel
wird getrocknet bei 40 bis 70°C
[sic].
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Die
wasserfreie, kristalline Form II von Gatifloxacin der vorliegenden
Erfindung hat ebenfalls einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,05 % bis
2,0 % gemäß KF und
thermogravimetrischer Analyse, der unter dem des Halbhydrats liegt.
Vorzugsweise beträgt
der Feuchtigkeitsgehalt nach KF 0,48 %.
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Die
wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin hat
einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,48 % nach der KF-Methode, wodurch
die wasserfreie Natur der Verbindung bestätigt wird.
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Das
Pulverröntgenbeugungsdiagramm
der wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II wurde auf einem
Bruker Axs, D8 Advance Powder X-ray Diffractometer mit einer Cu
K alpha-1 Strahlungsquelle gemessen. Die Probe wurde zwischen 3
und 45 Grad 2Theta gescannt. Die wasserfreie, kristalline, polymorphe
Form II von Gatifloxacin hat ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das
im Wesentlichen dem in Tabelle 1 entspricht. Das Pulverröntgenbeugungsdiagramm
ist hinsichtlich 2Theta (Grad) und prozentuale Intensität ausgedrückt.
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Die
vorliegende Erfindung der wasserfreien, kristallinen, polymorphen
Form II von Gatifloxacin ist gekennzeichnet durch ihr Pulverröntgenbeugungsdiagramm,
das im Wesentlichen dem in 5 dargestellten entspricht.
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Das
Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm der kristallinen, polymorphen
Form II weist einen signifikanten endothermen Peak bei 187,71°C auf und
entspricht im Wesentlichen dem in 6 dargestellten.
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Infrarotdaten
für die
wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin wurden
durch das KBr-Transmissionsverfahren
erhalten und entsprechen im Wesentlichen den in 4 dargestellten;
signifikante Peaks sind bei etwa 1620,9 und 1728,3 cm–1 zu
sehen.
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Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung einer neuartigen wasserfreien, kristallinen Form
II von Gatifloxacin bereitgestellt. Die wasserfreie, kristalline, polymorphe
Form II von Gatifloxacin kann mit einem Verfahren hergestellt werden,
das die azeotrope Beseitigung von Wasser aus der hydratisierten
Form von Gatifloxacin bei Rückflusstemperatur
unter Verwendung eines aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels
umfasst. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
- i) azeotropes Rückflusserhitzen
einer hydratisierten Form von Gatifloxacin in einem mit Wasser nicht
mischbaren, aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel;
- ii) Kühlen
des Reaktionsgemischs aus Schritt (i) unter Rühren des Gemischs, bis die
feste Masse kristallisiert;
- (iii) Isolieren des in Schritt (ii) erhaltenen Feststoffs durch
konventionelle Verfahren; und
- (iv) Trocknen des isolierten Feststoffs aus Schritt (iii) mit
oder ohne Vakuum bei 30 bis 70°C,
um die wasserfreie, kristalline, polymorphe Form II von Gatifloxacin
zu erhalten.
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Vorzugsweise
liegt das Verhältnis
zwischen hydratisiertem Gatifloxacin und Lösungsmittel bei 1:1 bis 10
w/w, vorzugsweise bei 1:5 w/v.
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Der
hierin verwendete Begriff aliphatischer Kohlenwasserstoff bezieht
sich auf einen linearen, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff.
Vorzugsweise ist das aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel
Cyclohexan.
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Vorzugsweise
wird der Feststoff bei 40 bis 50°C
getrocknet.
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Die
wasserfreien, kristallinen Formen I und II von Gatifloxacin können von
jeder beliebigen hydratisierten Form von Gatifloxacin hergestellt
werden.
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Diese
Verfahren sind kommerziell rentabel und zum industriellen Scale-up
gut geeignet.
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In
Schritt (iii) kann der Feststoff durch Filtrieren, Dekantieren oder
Zentrifugieren oder eine Kombination dieser Methoden isoliert werden.
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Bevorzugte
Salze der Form I oder II von Gatifloxacin sind Hydrochloridsalze.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind antibakteriell wirksam und sind als Antibiotika von Nutzen.
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Die
vorliegende Erfindung sieht außerdem
pharmazeutische Zusammensetzungen der wasserfreien, kristallinen
Formen 1 und II von 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vor.
Die Zusammensetzungen können
einen physiologisch akzeptablen Träger, ein Verdünnungsmittel,
Exzipient, Additiv, einen Füllstoff,
ein Schmiermittel, ein Bindemittel, einen Stabilisator, ein Lösungsmittel
oder Solvat oder ein Gemisch davon beinhalten.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer normalerweise verwendeten
Form vorliegen, wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pulver,
Sirup, Lösungen,
Suspensionen, Salben, Dragees und dergleichen, kann Aromastoffe,
Süßstoffe,
usw. enthalten, in geeigneten festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln
oder in geeigneten sterilen Medien, um injizierbare Lösungen oder
Suspensionen zu bilden. Solche Zusammensetzungen enthalten typischerweise
1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, des aktiven Stoffs,
wobei der Rest der Zusammensetzung ein pharmazeutisch akzeptabler
Träger
und/oder Verdünnungsmittel,
Exzipient, Additiv, Füllstoff,
Schmiermittel, Bindemittel, Stabilisator, Lösungsmittel oder Solvat ist.
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Die
wasserfreien, kristallinen Formen von 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure können Säugetieren,
wie dem Menschen, entweder über
eine orale, nasale, pulmonale, transdermale oder parenterale, rektale,
Depot-, subkutane, intravenöse,
intraurethrale, intramuskuläre,
intranasale, ophthalmische Lösung
oder Salbe verabreicht werden. Eine Verabreichung auf oralem Weg
wird bevorzugt, da sie praktischer ist und den/die mögliche(n)
Schmerz und Irritation einer Injektion vermeidet. Wenn der Patient
das Medikament jedoch nicht schlucken kann oder eine Absorption
nach der oralen Verabreichung eingeschränkt ist, zum Beispiel aufgrund
einer Erkrankung oder anderen Anomalie, dann muss der Wirkstoff
parenteral verabreicht werden. Über
jeden Weg liegt die Dosis im Bereich von oder bei etwa 0,01 bis
etwa 100 mg/kg Körpergewicht
des Patienten pro Tag oder vorzugsweise bei etwa 0,01 bis etwa 100
mg/kg Körpergewicht
des Patienten pro Tag oder vorzugsweise bei etwa 0,01 bis etwa 30
mg/kg Körpergewicht
pro Tag, die einmalig oder auf mehrere Dosen verteilt verabreicht
wird. Die optimale Dosis für
den behandelten individuellen Patienten wird jedoch von der für die Behandlung
verantwortlichen Person bestimmt, wobei gewöhnlich zunächst kleinere Dosen verabreicht
werden, die stufenweise erhöht
werden, um die am besten geeignete Dosis zu ermitteln.
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Zu
geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägern gehören feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und
sterile wässrige
oder organische Lösungen.
Der aktive Stoff liegt in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen
in einer Menge vor, die ausreicht, um die gewünschte Dosis in dem oben beschriebenen
Bereich zu liefern. Bei oraler Verabreichung kann die Verbindung
daher mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel
kombiniert werden, um Kapseln, Tabletten, Pulver, Sirups, Lösungen,
Suspensionen und dergleichen zu bilden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
bei Bedarf zusätzliche
Komponenten enthalten, wie Aromastoffe, Süßstoffe, Exzipienten und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung kann die Verbindung mit sterilen,
wässrigen
oder organischen Medien kombiniert werden, um injizierbare Lösungen oder
Suspensionen zu bilden. Zum Beispiel Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässrige Lösungen aus
wasserlöslichen,
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen
oder Salzen, die auf den Verbindungen basieren. Wässrige Lösungen,
bei denen der aktive Stoff in polyhydroxyliertem Kastoröl aufgelöst ist,
können
ebenfalls für
injizierbare Lösungen
verwendet werden. Die in dieser Weise hergestellten injizierbaren
Lösungen
können
dann intravenös,
intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei
die intramuskuläre
Verabreichung beim Menschen bevorzugt wird.
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Bei
nasaler Verabreichung kann das Präparat die erfindungsgemäße Verbindung
gelöst
oder suspendiert in einem flüssigen
Träger,
insbesondere in einem wässrigen
Träger,
zur Aerosolanwendung enthalten. Der Träger kann Additive wie Solubilisierungsmittel
wie Propylenglykol, Tenside, Absorptionsverbesserer wie Lecithin
(Phosphatidylcholin) oder Cyclodextrin oder Konservierungsmittel
wie Parabene enthalten.
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Tabletten,
Dragees oder Kapseln mit einem Talk- und/oder Kohlenhydrat-gestützten Bindemittel
oder dergleichen sind für
orale Anwendungen besonders geeignet.
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Vorzugsweise
gehören
zu Trägern
für Tabletten,
Dragees oder Kapseln Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke. Ein
Sirup oder Elixier kann verwendet werden, wenn ein gesüßter Trägerstoff
verwendet werden kann. Eine wirksame Menge ist die Menge eines Wirkstoffs
oder pharmazeutischen Agens, die die angestrebte biologische oder
medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Menschen oder Tieres
hervorruft.
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Die
vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden nicht beschränkenden
Beispiele ausführlicher erläutert.
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Vergleichsbeispiel
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1-Cyclo-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-8-methoxychinolon-3-carbonsäure (100
g, 0,339 Mol) und 2-Methylpiperazin
(100 g, 1,0 Mol) wurden zu Acetonitril (500 ml) gegeben und das
Reaktionsgemisch wurde langsam auf die Rückflusstemperatur erhitzt und
gerührt,
bis die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war. Anschließend wurde
das Lösungsmittel
vollständig
abdestilliert und Wasser (300 ml) wurde zur Restmasse gegeben. Die
Reaktionsmasse wurde auf eine Temperatur von 40 bis 50°C gekühlt. Der
pH-Wert wurde mit Essigsäure
(250 ml) in Richtung sauer eingestellt. Die Masse wurde abfiltriert,
anschließend
wurde der pH-Wert des Filtrats mit Ammoniak weiter auf 6,0 bis 8,0
eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von
10 bis 15°C
gekühlt
und 30 bis 45 Minuten lang gerührt.
Somit wurde der erhaltene Feststoff sukzessiv rekristallisiert,
um Gatifloxacin zu erhalten, das einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,5
bis 50,0 % hatte.
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1. BEISPIEL
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Herstellung der wasserfreien,
kristallinen Form I von Gatifloxacin
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Gatifloxacinhydrat,
53 g, (wie im Vergleichsbeispiel erhalten) wurde in Toluol (250
ml) suspendiert und auf die Rückflusstemperatur
von 100 bis 110°C
erhitzt. Wasser wurde azeotrop beseitigt, begleitet von einer Kühlung des
Reaktionsgemischs auf 10 bis 15°C
unter 30- bis 60-minütigem Rühren, um
die feste Masse zu kristallisieren. Die kristallisierte feste Masse
wurde filtriert, mit Toluol (50 ml) gewaschen und bei 50 bis 60°C auf Gewichtskonstante
getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in Aceton (20fache der Feststoffmenge)
unter Rückfluss
bei 50 bis 60°C
gelöst
und das Lösungsmittel
wurde 15 mal auf das Ausgangsvolumen abdestilliert (Feststoff-Lösungsmittel-Verhältnis 1:5
vor der Isolation) und die Reaktionsmasse wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und
filtriert, mit Aceton gewaschen (0,5-1,0fache der Einsatzmenge).
Schließlich
wurde das Produkt bei 50-60°C auf Gewichtskonstante
getrocknet.
(Gewicht: 38 g, 40 %, M.C. nach KF ist 0,40 % und
Reinheit: 99,83 %).
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2. BEISPIEL
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Herstellung der wasserfreien,
kristallinen, polymorphen Form II von Gatifloxacin
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Gatifloxacinhydrat
(10 g, 0,026 Mol, hergestellt wie im Vergleichsbeispiel) wurde in
Cyclohexan (50 ml) suspendiert und auf eine Rückflusstemperatur von 70 bis
80°C erhitzt.
Wasser wurde azeotrop beseitigt, begleitet von einer Kühlung des
Reaktionsgemischs auf 0 bis 10°C
unter 30- bis 60-minütigem
Rühren,
um die feste Masse zu kristallisieren. Die kristallisierte feste
Masse wurde filtriert, mit Cyclohexan (10 ml) gewaschen und unter
reduziertem Druck bei einer Temperatur von 40 bis 50°C auf Gewichtskonstante
getrocknet.
(Gewicht: 9 g, 90 %, M.C. nach KF ist 0,48 % und
Reinheit: 99,58 %).
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Ausführliche Beschreibung der Begleitzeichnungen
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1 ist
ein charakteristisches Thermogramm der thermogravimetrischen Analyse
der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin. Es zeigt
einen Gesamtgewichtsverlust von 0,60 % (w/w) bei einer Temperatur
von 0 bis 250°C
und stellt die wasserfreie Natur der erfindungsgemäßen Substanz
der kristallinen Form I von Gatifloxacin dar.
- Vertikale
Achse: Gewicht der Verbindung (in mg);
- horizontale Achse: Temperatur (in °C). Vertikale Achse: Intensität (CPS);
horizontale Achse: 2Theta (Grad).
- Abtastgeschwindigkeit: Zeit/Schritt: 0,40 sec.
- Probenahmezeit: Abtastzeit: 14:0,40 min
- Abtastmodus: kontinuierlich
- Reflexion: Geometrie ist Reflexion (nicht Transmission)
- Abtasttyp: Gesperrt gekoppelt
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2 zeigt
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm
der neuartigen wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin.
Vertikale Achse: Intensität
(CPS); horizontale Achse: 2 Theta (Grad).
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Die
erhaltenen signifikanten 2 Theta-Werte (in Grad) sind 7,763, 10,196,
12,854, 13,615, 14,1112, 14,932, 16,333, 17,013, 19,722, 20,491,
21,456, 23,593, 23,765, 24,44, 25,927, 27,558, 28,65, 30,496, 30,872 und
31,477.
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3 ist
ein charakteristisches Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm
der wasserfreien, kristallinen Form I von Gatifloxacin. Das Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm
weist einen signifikanten endothermen Peak bei 188,35°C auf.
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Vertikale
Achse: Temperatur (in °C);
horizontale Achse: Signal (in mV), Erwärmungsgeschwindigkeit: 5°/Minute.
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4 ist
ein charakteristisches Infrarotspektrum der wasserfreien, kristallinen
Form I von Gatifloxacin mit signifikanten Peaks bei etwa 3327,7
und 1721,0 cm–1.
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Vertikale
Achse: Wellenlänge
(in cm–1);
horizontale Achse: Transmission (in %) KBr.
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5 ist
ein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm
der wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II von Gatifloxacin.
- Vertikale Achse: Intensität
(CPS); horizontale Achse: 2 Theta (Grad).
- Abtastgeschwindigkeit: Zeit/Schritt: 0,40 sec.
- Probenahmezeit: Abtastzeit: 14:0,40 min
- Abtastmodus: kontinuierlich
- Reflexion: Geometrie ist Reflexion (nicht Transmission)
- Abtasttyp: Gesperrt gekoppelt
-
Die
erhaltenen signifikanten 2 Theta-Werte (in Grad) sind 5,931, 11,248,
11,906, 12,426, 14,116, 15,833, 16,276, 17,991, 18,667, 19,646,
21,073, 21,507, 22,509, 23,249, 24,287, 24,943, 26,918, 27,571, 27,807,
28,504, 29,389 und 39,841 Grad 2 Theta.
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6 ist
ein charakteristisches Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm
der neuartigen wasserfreien, kristallinen, polymorphen Form II von
Gatifloxacin. Das Differentialscanningkalorimetrie-Thermogramm weist
einen signifikanten endothermen Peak bei 187,71°C auf.
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Vertikale
Achse: Temperatur (in °C);
horizontale Achse: Signal (in mV), Erwärmungsgeschwindigkeit: 5°/Minute:
-
7 ist
ein charakteristisches Infrarotspektrum der wasserfreien, kristallinen,
polymorphen Form II von Gatifloxacin mit signifikanten Peaks bei
etwa 1620,9 und 1728,3 cm–1.
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Vertikale
Achse: Wellenlänge
(in cm–1);
horizontale Achse: Transmission (in %) KBr.