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Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol und seinen Derivaten
Das Benzimidazol und seine Derivate können bekannterweise z. B. aus o-Phenylendiamin oder o-Nitranilin bzw. deren Derivaten hergestellt werden. Nach einem bekannten Verfahren werden Verbindungen vom o-Nitranilin bzw. o-Dinitrobenzol-Typ in der Gegenwart von organischen Säuren derart reduziert, dass schon im Gange dieser Reduktion acylierte o-Nitranilin-Verbindungen bzw. durch deren weitere Reduktion, die entsprechenden o-Phenylendiamin-Verbindungen entstehen sollen, welche dann ohne Isolierung des Acylderivats durch einen unter geeigneten Bedingungen durchgeführten Ringschluss direkt das gewünschte Benzimidazolderivat ergeben. Auf diese Weise können die Reduktion, die Acylierung und die Bildung des anellierten Imidazolringes in einer einzigen Operation durchgeführt werden.
Die Struktur der substituierenden Gruppe am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Benzimidazolringes wird durch die bei den obigen Reaktionen angewendete organische Säure bestimmt. Das Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe dieser organischen Säure wird nämlich in den Imidazolring eingebaut, wobei der Substituent in der 2-Stellung durch die zu diesem Carboxylrest gebundene Kette gebildet wird.
Dieses Verfahren gibt nach den Literaturangaben gute, etwa bis 830/0 gehende Ausbeuten.
Das oben beschriebene Verfahren ermöglicht zwar die Herstellung der gewünschten Produkte in einem einzigen Reaktionsschritt, es zeigt aber den wesentlichen Nachteil, dass das Produkt - besonders wenn die Reduktion mit Hilfe eines Metalls durchgeführt wurde-nur auf ziemlich komplizierter Weise, also sehr schwierig isoliert werden kann und gewöhnlich noch separat gereinigt werden muss. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens liegt in der stark korrosiven Mischung der anzuwendenden Säuren.
Es ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten bekannt, bei welchem von o-Phenylendiaminderivaten ausgegangen wird ; diese werden unter Ringschluss mit Säureamiden umge- setzt, wobei das Kohlenstoffatom der Säureamidgruppe in die 2-Stellung des Benzimidazol-Ringsystems eingebaut wird und der übrige Teil des Säureamid-Moleküls den in der 2-Stellung befindlichen Substituenten des Produktes bildet.
Durch diese Methode können die gewünschten Benzimidazolderivate in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhalten werden, es ist aber ein schwerwiegender Nachteil, dass die als Ausgangsstoffe erforderlichen o-Phenylendiaminderivate bzw. deren Salze verhältnismässig schwierig in der gewünschten Reinheit herstellbar sind, da diese Verbindungen sich in Wasser sehr gut lösen und können deshalb schwer von den im Laufe der Reaktion gebildeten Nebenprodukten getrennt werden. Diese Schwierigkeiten werden noch durch die geringe Stabilität der erwähnten Ausgangsprodukte gesteigert.
Es wurde nun gefunden, dass Benzimidazol und seine Derivate der allgemeinen Formel I :
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pe ist, in Gegenwart eines Überschusses von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel III :
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worin R die obige Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen 120 und 2000C mit Alkalihydrogensulfiten oder Alkalidithioniten als reduzierende Mittel behandelt.
Dieses Verfahren, welches die Vorteile der oben erwähnten bekannten Verfahren ohne deren Nachteile in sich vereinigt, ist auf die Erkenntnis gegründet, dass der zum Benzolring anellierte Imidazolring aus solchen durch stickstoffhaltige Reste o-disubstituierten aromatischen Verbindungen, in welchen mindestens einer der beiden, zueinander in o-Stellung befindlichen stickstoffhaltigen Substituenten ein zun Stickstoffatom gebundenes Sauerstoffatom enthält, in sehr einfacher Weise und mit guten Ausbeuten, ir einer einzigen Operation ausgebildet werden kann, wenn solche Verbindungen in der Gegenwart von in Überschuss angewendeten Carbonsäureamiden mit Alkalihydrogensulfiten oder Alkalidithioniten reduzierende Mittel behandelt werden.
Das bei dieser Operation im Überschuss angewendete Carbonsäureamid dient als Reaktionspartner un ( zugleich auch als Lösungsmittel ; die Reaktion wird durch Anwendung von höheren Temperaturen derar geführt, dass das im Carbonsäureamid gelöste o-disubstituierte Benzol-Derivat, sobald es reduziert wird unmittelbar mit dem anwesenden Carbonsäureamid unter Schliessung des Imidazolringes in Reaktion tritt
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Als Ausgangsstoff des erfindungsgemässen Verfahrens können beliebige, in den Bereich der allgemei. nen Formel II fallende Verbindungen, besonders aber o-Dinitrobenzol, o-Nitranilin und deren im Ring beliebig substituierte Derivate angewendet werden. Die Reduktion dieser o-disubstituierten Benzolderivate wird zweckmässig mit Natriumhydrogensulfit (NaHS03) oder Natriumdithionit (Na.
S204) bei den oben an gegebenen Temperaturen durchgeführt. Das anzuwendende Carbonsäureamid wird entsprechend dem iJ der 2-Stellung des Endproduktes gewünschten Substituenten gewählt ; wenn man also ein in der 2-Stellung unsubstituiertes Benzimidazol herzustellen wünscht, dann wird Formamid als Carbonsäureamid angewen det ; bei der Anwendung von Azetamid wird das entsprechende 2-Methyl-Derivat usw. erhalten.
Die praktische Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann zweckmässig derart erfolgen dass man das o-disubstituierte Benzolderivat mit dem Überschuss des Carbonsäureamids versetzt und da Gemisch bis zum Schmelzen erhitzt, dann die Schmelze mit dem Reduktionsmittel versetzt und das ge schmolzene Reaktionsgemisch etwa 0, 5 - 2 h bei 120 - 2000C erhitzt. Das Reduktionsmittel wird im all gemeinen in stöchiometrischen Mengen angewendet ; wenn aber Formamid als Carbonsäureamid angewen det wird, dann können wesentlich kleinere, bloss katalytische Mengen des Reduktionsmittels zum Reaktions
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gemisch gegeben werden.
Wenn solche Carbonsäureamide verwendet werden, welche bei Zimmertemperatur flüssig sind, dann kann das nach Beendigung der Reaktion meistens in kristalliner Form erhaltene Reaktionsprodukt durch einfaches Filtrieren isoliert werden. Man kann aber auch derart vorgehen, dass man den Überschuss des Carbonsäureamids durch Destillation entfernt, den Rückstand in verdünnten Mineralsäuren aufnimmt und die Lösung - nötigenfalls nach Behandeln mit aktiver Kohle und nach Filtrieren - bis schwach alkalischer Reaktion mit einer anorganischen Base versetzt und abkühlt ; die in kristalliner Form erhaltene Benzimidazol-Base kann dann ebenfalls durch Filtrieren isoliert werden.
Man kann das Reaktionsgemisch nach der Reduktion auch derart aufarbeiten, dass man dem noch warmen Reaktionsgemisch unmittelbar eine derartige Menge von warmer, verdünnter Mineralsäure zusetzt, dass eine noch schwach saure Lösung entstehen soll, welche dann, nötigenfalls nach Behandlung mit Aktivkohle heiss filtriert und schwach alkalisch gestellt wird. Beim Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in Form von freier Base als kristalliner Niederschlag erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann besonders vorteilhaft zur Herstellung von in der 2-Stellung nicht substituierten Benzimidazolderivaten angewendet werden. In solchen Fällen wird-oben schon angedeutet-Formamid als Carbonsäureamid verwendet. Das Formamid dient dann nicht nur als Reaktionsmedium und als das 2-Kohlenstoffatom des Benzimidazolringes liefernder Reaktionspartner, sondern übernimmt auch die Funktion des Reduktionsmittels, wenn die Reaktion mit einer katalytischen Menge von beispielsweise Natriumhydrogensulfit (NaHSOJ in Gang gesetzt wird.
(Als katalytische Menge des Reduktionsmittels werden hier etwa 15-30 lo der stöchiometrisch erforderlichen Menge verstanden. ) Auf diese Weise kann also durch Erhitzen einer Verbindung der Formel I mit einem Überschuss von Formamid bei einer Temperatur über 120 C in Gegenwart einer katalytischen Menge von z.B.NaHSO, zweckmässig unter Zusatz einer kleinen Menge von Ammoniumformiat, das entsprechende, in der 2-Stellung unsubstituierte Benzimidazolderivat unmittelbar, mit sehr guter Ausbeute, in einfacher Weise erhalten werden.
Die Ausbildung eines, an einen sechsgliedrigenRing anelliertenimidazolringes mitHilfe vonCarbonsäureamiden, besonders von Formamid, wurde in der Literatur bisher nur im Zusammenhang mit der Synthese von Purinderivaten erwähnt, wobei der Imidazolring an vollkommen hydrierte Heterocyclen (Hexahydropyrimidin-Derivate) anelliert wurde. Versuche jedoch, ähnliche Reaktionen mit hydrierten Homocyclen, wie mit Cyclohexan-l, 2-dion-dioxim durchzuführen, blieben ohne Erfolg. Desto überraschender war die Tatsache, welche auf Grund von Analogien überhaupt nicht erwartet werden konnte, dass der anellierte Imidazolring an in energetischer Hinsicht weitgehend verschiedenes Verhalten zeigenden aro- matischen Ringen mit Hilfe von Formamid reduktiv aufgebaut werden konnte.
Ausser den erzielbaren guten, bis zu 85% gehenden Ausbeuten zeigt das erfindungsgemässe Verfahren den weiteren wesentlichen Vorteil, dass die Produkte in den meisten Fällen in grosser Reinheit, in einer zu Weiterverarbeitung unmittelbar geeigneten Qualität gewonnen werden, so dass sich die weiteren Reinigungsoperationen erübrigen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht : Es ist aber zu bemerken, dass der Umfang der Erfindung keineswegs auf diese Beispiele beschränkt ist, das Verfahren kann vielmehr ohne wesentliche Änderungen auch für die Herstellung von weiteren Benzimidazolderivaten angewendet werden.
Beispiel l : Benzimidazol
5 g o-Nitranilin, 45 g Formamid und 5 g Ammoniumformiat werden in einem, mit Rückflusskühler versehenen Rundkolben erhitzt und nach dem vollständigen Lösen (bei etwa 100-1200C) werden in kleinen Portionen 2,25 g Natriumhydrogensulfit zugesetzt. Die Zufügung des Natriumhydrogensulfits dauert etwa 30-45 min ; inzwischen wird die Temperatur bis 1500C erhöht, dann wird das Reaktionsgemisch noch 1 h bei dieser Temperatur gehalten und dann das Formamid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünnter wässeriger Salzsäure gelöst und die Lösung schwach alkalisch gestellt. Die abgeschiedenen weissen bis schwach gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,6 g Benzimid- azol (61% der Theorie) erhalten, Schmp. 170-1720C.
Beispiel 2 : 5,6-Dimethylbenzimidazol
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zwischen langsam bis 1500C erhöht. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h gekocht, dann in 200 ml heisses Wasser gegossen, die erhaltene wässerige Lösung bis zum Sieden erhitzt,
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dann mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das noch'zu heisse Filtrat wird bis zur schwach alkalischen Reaktion mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 14, 2 g 5, 6-Benzimidazol (80, 60/J d. Th.) in der Form von nahezu
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180 g Formamid werden in einem mit Rückflusskühler, Rührer und Thermometer versehenen Rundkolben mit 20 g Ammoniumformiat versetzt.
Das Gemisch wird erwärmt und bei 1200C werden 20 g 1, 2-Dimethyl-4-amino-5-nitrobenzol und 9, 5 g Natriumhydrogensulfit parallel, inkleinen Portionen zugesetzt ; inzwischen wird die Temperatur langsam bis etwa 1400C erhöht. Bei Beendigung der etwa 45 bis 60 min dauernden Zufügung der genannten Stoffe ist die Reaktion schon beendet. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml heisses Wasser gegossen ; dem Wasser wird vorher so viel Salzsäure zugesetzt, dass die Lösung nach Zugiessen des Reaktionsgemisches noch schwach sauer bleiben soll. Die Lösung wird bis zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt, abfiltriert und mit verdünnter wässeriger Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 14, 8 g 5,6-Dimethylbenzimidazol (84, 60/0 d.
Th.) in Form von nahezu weissen Nadeln erhalten, Schmp. 203-2040C.
Beispiel 4 : 2, 5, 6-Trimethylbenzimidazol
In einem mit Rückflusskühler versehenen Rundkolben wird ein Gemisch von 5 g l, 2-Dimethyl-4-
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homogene Lösung erhalten wird. dann werden 9, 5 g Natriumhydrogensulfit in Meinen Portionen zugesetzt.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch 2 h bei Siedetemperatur (190-2000C) gehalten, dann wird das noch warme Reaktionsgemisch in 100 ml heisses Wasser gegossen, die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und in noch heissem Zustand mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die abscheidenden gelblichen Kristalle werden abfiltriert, wiederholt um-
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Schmp. 229-2310C.
Beispiel 5 : 5, 6-Dimethylbenzimidazol
In einem mit Rückflusskühler versehenen Rundkolben werden 5 g 1, 2-Dimethyl-4-formylamino-5- - nitrobenzol, 5 g Ammoniumformiat und 45 g Formamid bis zum vollständigen Lösen erhitzt, dann werden etwa bei 1200C angefangen, unter langsamem weiterem Erwärmen, in kleinen Portionen 3, 2 g Natriumhydrogensulfit dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Temperatur des Ölbades wird inzwischen allmählich bis 1500C erhöht. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 5 h erhitzt ; das Gemisch wird inzwischen schwach gelb. Das Gemisch wird dann in 50 ml heisses Wasser gegossen, welchem vorher so viel Salzsäure zugesetzt wurde, dass die erhaltene Lösung schwach sauer bleiben soll.
Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im noch heissen Zustand mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3, 06 g 5, 6- Dimethylbenzimidazol (81, 50/0 d. Th.) erhalten ; Schmp. 201 - 2030C.
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Ein Gemisch von 5, 0 g l, 2-Dimethyl-4-amino-5-nitrobenzol, 5, 0 g Ammoniumformiat und 45 g Formamid wird in einem mit Rückflusskühler versehenen Rundkolben bis zum vollständigen Lösen erhitzt, dann werden, bei etwa 1200C angefangen, unter langsamem weiterem Erwärmen, in kleinen Portionen 3 g Natriumdithionit dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Die Temperatur des Ölbades wird auf 160 - 1700C erhöht, dann wird das Gemisch noch 1 h unter Rückfluss gehalten. Das noch warme Reaktionsgemisch wird in 50 ml heisses Wasser gegossen, die erhaltene Lösung zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das noch heisse Filtrat mit verdünnter Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 3, 4 g 5, 6-Dimethylbenz- imidazol (77, 2% d. Th.) in Form von nahezu weissen Kristallen erhalten ; Schmp. 203 - 2040C.
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