DE1125939B

DE1125939B - Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 2, 4-Diaminochinazolinen

Info

Publication number: DE1125939B
Application number: DEW26879A
Authority: DE
Inventors: George Herbert Hitchings; Elvira Allegra Falco; Kurt Willi Ledig
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1958-12-15
Filing date: 1959-12-12
Publication date: 1962-03-22
Also published as: FR605M; GB935381A; ES253914A1; CH389628A

Description

Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 2,4-Diaminochinazolinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen antibakteriell wirksamen 2,4-Diaminochinazolinen der allgemeinen Formel worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche eine höhere antibakterielle Wirkung gegen Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa und Proteus vulgaris besitzen als die aus der australischen Patentschrift 218 354 bekannten Verbindungen 6-Methyl-, 6-Äthyl-, 6,7-Dimethyl- und 6,8-Dimethyl-2,4-diaminochinazolin. Sie können in antibakteriellen Präparaten, welche nach einer bekannten Methode hergestellt werden, dargeboten werden.
Zum Beispiel sind Lösungen der Verbindungen der Formell kräftig wirkende Bactericide für den örtlichen Gebrauch, wobei die Verbindungen in der Form ihrer löslichen Salze in Konzentrationen von 0,01 bis zu 1.179 verwendet werden.
Die Verbindungen können in einem Präparat als der alleinige wirksame Bestandteil verwendet werden; ebenso können sie aber auch mit Antibiotica oder mit anderen Bactericiden bzw. Bakteriostatika kombiniert zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formell werden hergestellt durch Umsetzung eines substituierten Anthranilsäurenitrils der allgemeinen Formel oder eines Salzes eines solchen Nitrils mit Dicyandiamid bei erhöhter Temperatur.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. wobei die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind.
Beispiel l 2,4-Diamino-5,6-trimethylenchinazolin 3,4 g 4-Cyan-5-aminohydrinden-hydrochlorid wurden gründlich mit 2 g Dicyandiamid gemischt; das Gemisch wurde 15 Minuten bei 160 bis 165° C in geschmolzenem Zustande gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 50 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst, über Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Dieses Produkt wurde dann in sehr verdünnter Ameisensäure aufgelöst und durch eine Säule von 1- bis 10o/oigem vernetztem Polystyroltrimethylbenzolammoniumformiat hindurchgegeben. Das Eluat wurde neutralisiert. Das auskristallisierte 2,4-Diamino-5,6-trimethylenchinazolin, F. 288° C, wurde abfiltriert; Ausbeute 25 %.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde auf folgende Weise hergestellt: 12 g 4-Brom-5-acetylaminohydrinden und 5 g Kupfer(1)-cyanid wurden in 13 ml Pyridin 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml 7n-Ammoniumhydroxyd gegossen und die Mischung mit einem Gemisch aus 100 ml Äther und 100 ml Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit 35 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd, dann zweimal mit 35 ml 2n-Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumsulfat wurde das Äther-Benzol-Gemisch filtriert und auf 75 ml eingedampft. Das auskristallisierende 4-Cyan-5-acetylaminohydrinden wurde abfiltriert; es schmolz bei 137 bis 138° C.
4,5 g 4-Cyan-5-acetylaminohydrinden wurden in 100 ml absolutem Alkohol mit einem Gehalt von 2 g Natriummethylat aufgelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, und zwar in Gegenwart einer ausreichenden Menge von Essigsäure, um das Natriumhydroxyd zu neutralisieren. Das 4-Cyan-5-aminohydrinden wurde mit Äther extrahiert und aus der Lösung als Hydrochlorid ausgefällt.
Beispiel 2 2,4-Diamino-5-methylchinazolin 6 g 2-Amino-6-methylbenzonitril wurden mit 6 g Dicyandiamid gründlich gemischt und in einem Ölbad bei einer Temperatur von 150 bis 1601C 15 Minuten lang geschmolzen gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in 150m1 Wasser aufgelöst, gekühlt und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-methylchinazolin schmolz nach der Umkristallisation aus Wasser bei 212 bis 213° C; Ausbeute 30 0/0. Beispiel 3 2,4-Diamino-5,6-tetramethylenchinazolin 3,5g 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthorut 1 wurden mit 1,5g Dicyandiamid gründlich gemischt und im Verlauf von 10 Minuten bei 165° C zusammengeschmolzen. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 1 behandelt. Das rohe 2,4-Diamino-5,6-tetramethylenchinazolin wurde aus Formamid unter Zusatz von Wasser umkristallisiert; es schmolz bei 240° C; Ausbeute 30 %.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde auf folgend; Weise hergestellt: 12 g 4,5-Tetramethylenisatin-foxim wurden in einem Ölbad auf 210° C erhitzt. Das entstehende 2-Amino-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthonitril wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid gefällt und gesammelt.
Beispiel 4 2,4-Diamino-5-äthylchinazolin 1,8 g 2-Amino-6-äthylbenzonitril wurden mit 850 mg Dicyandiamid gründlich gemischt und die Mischung 5 Minuten auf 155° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in konzentrierter Salzsäure aufgelöst, worauf die Verbindung mit Natriumhydroxyd ausgefällt wurde. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Wasser erhielt man das 2,4-Diamino-5-äthylchinazohn in der Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 190° C ; Ausbeute 25 %.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde auf folgende Weise hergestellt: 4,8 g 4-Äthylisatin-,ß-oxim wurden im Ölbad auf 210° C erhitzt. Bei dieser Temperatur trat Zersetzung ein, und 2-Amino-6-äthylbenzonitril destillierte über. Das Destillat wurde in absolutem Äther gelöst und als Hydrochlorid gefällt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 2,4-Diaminochinazolinen der allgemeinen Formel worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder k1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Anthranilsäurenitril der allgemeinen Formel oder ein Salz eines solchen Nitrils mit Dicyandiamid bei erhöhter Temperatur umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 737 931. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.