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Verfahren zur Darstellung von in der Aminogruppe basisch substituierten 9-Aminoacridinen.
Im Stammpatent Nr. 140223 ist ein Verfahren zur Darstellung von in der Aminogruppe basisch substituierten 9-Aminoacridinen geschützt, das darin besteht, dass man in der Säureamidgruppe basisch substituierte Amide von 3-Halogen-4'-alkoxydiphenylamincarbonsäuren- (6) in an sich üblicher Weise durch Ringschluss in am Aminstickstoff basisch substituierte 6-Halogen-2-alkoxy-9-aminoaeridine . überführt. In Abänderung dieses Verfahrens kann man auch in der Säureamidgruppe basisch sub- stituierte Amide von Diphenylamincarbonsäuren- (6), welche in 3-Stellung einen in Halogen bzw.
in 4'-Stellung einen in eine Alkoxygruppe überführbaren Substituenten enthalten, als Ausgangsstoffe verwenden und nach erfolgtem Ringschluss Substituenten der letztgenannten Art in die erstgenannten umwandeln. Die so erhaltenen Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders günstige Wirkung gegen Blutparasiten aus.
Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde nun gefunden, dass man zu Verbindungen ähnlicher Zusammensetzung mit gleichartiger therapeutischer Wirkung auch in der Weise gelangen kann, dass man in der Säureamidgruppe basisch substituierte Diphenylamincarbonsäure- (6) -amide, die in 3-Stellung Halogen oder einen Alkylrest und in 4'-Stellung die gleichen Substituenten oder eine Alkoxygruppe bzw. Wasserstoff enthalten ausgenommen an der Säureamidgruppe basisch substituierte 3- Halogen-4'-alkoxy-diphenylamincarbonsäure- (6) -amide], als Ausgangsstoffe verwendet.
Der die Aminogruppe substituierende basische Rest kann ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten und durch weitere Substituenten, z. B. Hydroxylgruppen, substituiert sein, er kann ätheroder thioätherartige Bindungen enthalten und sich aus aliphatischen, isocyclische und heterocyclischen Bestandteilen zusammensetzen.
Beispiel 1 : 24,6 g 3-Chlordiphenylamin-carbonsäure- (6) werden in 200 cm3 trockenem Äther verteilt und 22 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Durch halbstündiges Kochen geht die Carbonsäure völlig in Lösung. Durch Abkühlen mit Eis-Kochsalzmischung scheidet sich das Säurechlorid ab, welches aus Ligroin umkristallisiert bei 102-1030 schmilzt.
26,5 g des Säurechlorids werden in 600 cm3 trockenem Äther erneut in Lösung gebracht und 12 g N. N-Diäthyläthylendiamin unter Kühlung zugetropft. Dabei wird das basische Amid gebildet, welches mit verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Calciumcarbonat freigemacht und ausgeäthert wird. Beim Versetzen der ätherischen Lösung mit alkoholischer Pikrinsäurelösung wird das Pikrat gefällt, das aus Alkohol umkristallisiert bei 125-1260 schmilzt.
In gleicher Weise lässt sieh auch 5-Diäthylamino-2-aminopentan umsetzen.
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gelöst und 30 g Phosphorpentoxyd zugegeben. Die Mischung wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Man behandelt das Reaktionsprodukt mit Methylenehlorid und 10% iger Essigsäure und trennt die rötlich-gelbe essigsaure Lösung des 6-Chlor-9-3[-diäthylaminoäthylamino]-acridins ab. Durch Zusatz von Kaliumcarbonat und Ausschütteln mit Methylenehlorid erhält man die freie Base, die aus Ligroin umkristallisiert bei 630 schmilzt ; das Hydrochlorid zersetzt sich bei 252-2530.
Beispiel 2 : 22, 7 g 3-Methyldiphenylamincarbonsäure- (6) [aus Alkohol : F-191 ] werden mit 21 g Phosphorpentaehlorid in Äther unter Eiskühlung eine Stunde verrührt. Das gebildete 3-Methyl- diphenylamincarbonsäure- (6) -chlorid wird abgesaugt und. aus Ligroin umkristallisiert. Es bildet gelbe
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KristalIsehuppen (F = 112-113'unter Zersetzung). Nach dem Schmelzen wird die Verbindung plötzlich fest und schmilzt dann über 2750 ; unter Chlorwasserstoffabspaltung hat sich 3-Methylaeridon gebildet.
12,3 g des Säurechlorids werden in 50 cm3 Benzol mit 7 g N. N-Diäthyläthylendiamin eine Stunde zum Sieden erhitzt. Durch Dampfdestillation werden das überschüssige Diamin und das Benzol entfernt, die zurückbleibende wässerige Lösung des salzsauren 3-Methyldiphenylamincarbonsäure-(6)-[3-diäthylaminoäthyl]-amids wird durch Ammoniak zersetzt und die Base ausgeäthert. Das 3-Methyldiphenylamincarbonsäure-(6)-[9-diäthylaminoäthyl]-amid ist ein fast farbloses, zähflüssiges 01, das mit konzentrierter Schwefelsäure keine Farbreaktion zeigt.
10 g dieser Verbindung werden mit 30 g Phosphoroxychlorid eine Stunde im siedenden Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit wässeriger Ammoniaklösung zersetzt und das in Freiheit gesetzte 6-Methyl-9-[3-diäthylaminoäthylamino]-aeridin in Äther aufgenommen. Es löst sich darin mit gelber Farbe wird mit ätherischer Citronensäurelösung als gelbes, in Wasser leicht und mit gelbgrüner Fluoreszenz lösliches citronensaures Salz gefällt. Die freie Base zeigt mit konzentrierter Schwefelsäure starke gelbgrüne Fluoreszenz.
Beispiel 3 : 28, 2 3.4'-Dichloriphenylamincarbonsäure-(6) [aus Alkohol : F = 236-2370] werden mit 21 < ? PhosphorpentacHorid in Äther unter Eiskühlung gerührt. Das in Äther ziemlich leicht lösliche 3. 4'-Dichlordiphenylaminearbonsäure- (6)-ehlorid fällt beim Einengen als gelbe Kristallmasse aus, die aus Ligroin umkristallisiert wird. Man erhält gelbe Kristalle (F= 116-117 ), die sieh beim Erhitzen über den Schmelzpunkt unter Chlorwasserstoffabspaltung zersetzen ; es wird 2. 6-Dichlor- acridon gebildet.
15 g des Säurechlorids werden in 50 cm3 Benzol mit 7 g N. N-Diäthyläthylendiamin eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Entfernung des überschüssigen Diamins und des Benzols mit Wasserdampf wird die zurückbleibende salzsaure Lösung des 3. 4'-Dichlordiphenylamincarbonsäure-(6)-[γ-diäthyl- aminoäthyl]-amids mit wässerigem Ammoniak zersetzt und die Base in Äther aufgenommen. Das
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Dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniak behandelt. Das entstandene 2. 6-Dichloro-9[γ-diäthylaminoäthylamino]-acridin kristallisiert aus Ligroin in gelben, verfilzten Nädelchen (F = 125-1260). Seine Lösung in konzentrierter Schwefelsäure zeigt starke gelbgrüne Fluoreszenz.
Behandelt man das oben beschriebene 3. 4'-Dichlordiphenylamincarbonsäure-(6)-chlorid in der gleichen Weise mit 5-Diäthylamino-2-aminopentan, so erhält man das 3. 4'-Dichlordiphenylamincarbon- säure-(6)-[#-diäthylamino=α-methylbutyl]-amid als fast farbloses, zähflüssiges Öl. Daraus entsteht mit Hilfe von Phosphoroxychlorid in der oben beschriebenen Weise das 2. 6-Dichlor-9-[#-diäthylamino- or-methylbutylaminol-aeridin in gelben Kristallen (F=90-91 ).