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Verfahren zur Darstellung neuer, medizinisch wirksamer Akridhulerirate.
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sind. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher R und R1 Wasserstoff- oder solche Reste bedeuten, die nicht Arylreste sind, und in welcher der Akridinrest durch Atome oder Atomgruppen, wie beispielsweise Halogen, NH2, NO2, Alkyle oder Alkyloxygruppen, substituiert sein kann.
Die Ausführung des Verfahrens kann in der Weise erfolgen, dass man Ammoniak oder primäre oder sekundäre Amine, die nicht Arylamine sind, auf 9-Halogen-oder 9-RO-Akridine mit oder ohne Gegenwart von Katalysatoren, wie beispielsweise Kupfersalzen, einwirken lässt oder indem man 9-Hydrazinoakridine der Reduktion unterwirft, oder sie kann in der Weise erfolgen, dass man die Azide von Akridin-G-carbonsäure oder ihrer Derivate der bekannten Zersetzung von Sämeaziden unterwirft, die von Curtius entdeckt wurde und bei der ausser Isocyanaten als Zwischenprodukte auch Harnstoffe und Urethane zur Entstehung gelangen können, die durch Hydrolyse in die Aminoakridine überzuführen sind.
Der Verlauf dieser Reaktion kann durch folgende Formel versinnbildlicht werden :
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Sie kann weiterhin auch in der'Weise erfolgen, dass man Amide der Akridin-9-earbonsäuren mit Hypohalo- geniten behandelt. Aminosubstituierte Produkte können auch in der Weise erhalten werden, dass man die entsprechenden nitrosubstituierten Derivate der Reduktion unterwirft.
Beispiel 1 : 14 Teile 2-Äthoxy-9-chlorakridin werden mit sechs Teilen Äthanolamin und 20 Teilen absolutem Alkohol mehrere Stunden auf 1000 erhitzt. Die ausgeschiedene, gelbe Kristallmasse, die das
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siert, bei 1460 schmilzt.
Beispiel 2 : 13 Teile 2-Äthoxy-9-chlorakridin, 7 Teile p-Oxyphenylaethylamin und 60 Teile Alkohol werden 8-9 Stunden auf 100 erhitzt. Die entstandene Lösung scheidet auf Zusatz von Ammoniak die neue, gelbe Base ab. Zur Entfernung noch vorhandenen Chlorakridins wird sie mit Benzol ausgekocht
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schwerlösliche Salze, mit Glykolsäure bildet sie ein leicht lösliches Salz, das bei 2080 schmilzt.
Beispiel 3 : 20 Teile 2-Äthoxy-9-chlorakridin und 16 Teile 4-Aminoantipyrin werden mit 200 Teilen Alkohol am Rückflusskühler gekocht. In kurzer Zeit ist die Reaktion beendet, und es scheidet sieh beim Erkalten das Chlorhydrat des 2 Äthoxy-9-antipyrylaminoakridins aus. Es wird von der Mutterlauge
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die gelbrote, freie B1se ab, welche in Wasser und den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. Aus Pyridin umkristallisiert schmilzt sie bei 257 .
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übersättigt. Dann scheidet sich das Hydrochlorid der neuen Base als rotes Kristallpulver aus. Zur R@ini- gung wird es in Alkohol gelöst und aus der Lösung mit Äther gefällt. Es löst sich in Wasser leicht mit
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Öl erhalten.
Beispiel 6 : 20 2-Äthoxy-9-chlorakridin werden mit 30 cm3 Alkohol und 10 Piperidin unter Zusatz von etwas Kupferchlorür und Kupferbronze etwa 4 Stunden lang auf 110-115 erhitzt. Nach dem
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Erkalten wird die abgeschiedene Kristallmasse abgesaugt und mit ganz schwacher Essigsäure ausgezogen. Auf Zugabe von Ammoniak zu der essigsauren Losung fällt die neue Base aus, die nach dem Umkristalli-
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kristallisiert, schmilzt es bei 129 .
9-RO-Akridine kann man herstellen durch Einwirkung von Alkalialkoholaten oder Phenolaten auf 9-Halogenakridinderivate. Das beispielsweise so erhaltene 9-Äthoxyakridin schmilzt bei 83 , es
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und wenig Wasser in feinen Nadeln. Schmelzpunkt 83 .
Beispiel 8 : 10 Teile 9-Äthoxyakridin werden mit 100 Teilen 10% alkoholischem Ammoniak mehrere Stunden auf 1200 erhitzt. Von etwa entstandenem Akridon filtriert man ab und versetzt die Lösung mit Salzsäure, um das 9-Aminoakridin als Hydrochlorid abzuscheiden.
Beispiel 9 : 5 Teile salzsaures 9-Phenylhydrazinoakridin werden mit 50 Teilen konzentrierter Essigsäure oder Alkohol angerieben, 25 Teile verdünnte Salzsäure hinzugegeben und zu dem auf dem Wasserbade gelinde erwärmten Gemenge 1. 2 Teile Zinkstaub allmählich hinzugegeben. Es entsteht eine gelbe Lösung, welche abfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure versetzt wird. Aus der erkalteten Lösung scheidet sieh 9-Aminoakridinhydrochlorid ab. Ammoniak macht das 9-Aminoakridin frei, das aus Alkohol in gelben Nadeln kristallisiert. Schmelzpunkt 2320.
AnStelle desZinkstaubes kann auch z. B. Eisen. Aluminium. Zinn, Zinnchlorür verwendet werden.
Die Hydrazinoakridinderivate kann man gewinnen durch Umsetzung von 9-Halogenakridin-
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Kristalle, Schmelzpunkt 2650.
Beispiel 10 : Durch Nitrieren von 9-Aminoakridin in konzentrierter Schwefelsäure erhält man ein Dinitro-9-aminoakridin, dessen Sulfat in Wasser schwer löslich ist. Die aus diesem durch Ammoniak
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über 300 . Um sie zu reduzieren, werden 28 g der Dinitrobase mit 135g Zinnchlorür verrieben, in 150cm3 37% iger Salzsäure eingetragen. Nach Beendigung der unter Temperatursteigerung bis auf 800 statt- findenden Reaktion wird auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Zinndoppelsalz abgesaugt. In wenig Wasser gelöst wird es durch Schwefelwasserstoff entzinnt und die filtrierte Lösung eingedampft. Es kristallisiert dann beim Erkalten desselben das Hydrochlorid des Triaminoakridins in gelben, langen Nadeln.
Das abgeschiedene, freie Triaminoakridin bildet dunkelrote Blättchen, die in Wasser merklich löslich sind.
Beispiel 11 : Durch Umsetzung von4#2-Nitrochlorbenzoesäure mit Anilin gewinnt man die 5-Nitro- diphenylamin-2-carbomäure (Ullman, Ann. d. Chem. 355, S. 363) und aus dieser durch Wasserabspaltung das 3-Nitroakridin (Ullmann, Ann. d. Chem. 355, S. 363/64). Durch Behandlung desselben mit Phosphorpentachlorid entsteht das 3-Nitro-9-elorakridin, das aus Benzol in gelben Nädelchen (F. P. 213) kristallisiert. Erhitzt man diese Verbindung mit alkoholischem Ammoniak auf 130 , so erhält man das 3-Nitro- 9-aminoakridin, welches über 300 unter Zersetzung schmilzt.
Durch Reduktion dieser Verbindung mit Zinnchlorür in konzentrierter Salzsäure oder mit Ferrosulfat in Gegenwart von Ammoniak gewinnt man das 3. 9-Diaminoakridin, dessen Hydrochlorid zitronengelbe, in Wasser leicht lösliche Kristalle bildet.
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des freien Diaminoakridins.
Beispiel 12 : Aus 2-4-Chlornitrobenzoesäure gewinnt man durch Umsetzung mit p-Phenetidin die 2- (p-Phenetidin)-4-nitrob3nzoesäure, die aus Alkohol kristallisiert, F. P. 233-2340. Aus dieser entsteht durch Abspaltung von Wasser und Behandlung mit Phosphorpentachlorid das 3.7. 9-Nitroäthoxy- chlorakridin. E ? kristallisiert aus Benzol. F. P. 186-187 . Wenn man dieses Akridinderivat mit alkoholischem Ammoniak erhitzt, erhält man das 3. 7. 9-Nitroäthyoxyaminoakridin, das, aus Nitrobenzol kristallisiert, bei 3100 schmilzt. Es bildet eine gelbe und eine rote Modifikation, 20 g dieses Nitroamino-
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Beispiel 13 : Man digeriert das Akridincarbonsäureazid in wässeriger oder alkoholischer Suspension und kann die eintretende Zersetzung durch Erwärmen beschleunigen. Nach beendigter Stickstoffent-
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beim Kochen mit verdünnter Schwefelsäure das 2-Chlor-9-aminoakndin (F. P. 272-274).
Beispiel 16 : 3-17 Teile Akridinearbonsäureamid werden in einer Kugelmühle o Stunden n. it 143 Teilen einer Kaliumhypobromitlösung, die dargestellt ist durch Lösung von 16 g Bron@ und 24 g Ätzkali in 1 l Wasser, vermahlen. Die hellbraun gefärbte Suspension wird auf dem Dampfbad l Stunde gerührt. Sodann lässt man erkalten und filtriert. D2r Riickstand auf dem Filter wird mit verdünnter Salzsäure heiss extrahiert und die tiefrote Salzsäure Lösung mit Tierkohle gekocht und filtriert. Aus dem gelbroten Filtrat scheidet sich beim Erkalten das salzsaure Aminoakridin ab und liefert durch Zersetzung mit Ammoniak das 9-Aminoakridin. F. P. 236.
Die als Ausgangsprodukte dienenden Amide der Akridincarbonsällren kann man aus. den arbre säuren durch Vermittlung der entsprechenden Säureehloride in bekannter Weise herstellen, indem man diese mit Ammoniak behandelt.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von medizinisch wirksamen Akridinderivaten, dadurch gekennzeichnet. dass man in 9-Stellung von Akridin oder seinen Derivaten und Substitutionsprodnkten dito
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lamine sind.