<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und deren Salzen. Im besondern bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethyl) -anthranilsäure und deren Salzen durch katalytische Dehydrierung von N-Phenylcyclo- hexaniminverbindungen.
Erfindungsgemäss wird N- (o-Carboxyphenyl) -2, 3-dimethylcyclohexanimin, das in seiner nicht-cyclischen Form durch die Formel
EMI1.1
dargestellt werden kann, oder ein Salz davon mit einem Hydrierungskatalysator und einem Wasserstoffakzeptor erhitzt. Als Hydrierungskatalysatoren sind die Edelmetall-Hydrierungskatalysatoren, wie Palladiumoxyd, Palladium auf Kohle, Platinoxyd und Platin auf Kohle, sowie Raney-Nickel für das Verfahren besonders geeignet. Die Menge des Hydrierungskatalysators ist nicht. kritisch. Die verwendete Menge ist ungefähr gleich oder etwas mehr als die bei katalytischen Hydrierungen verwendete. Der im Verfahren verwendete Wasserstoffakzeptor ist eine organische Substanz, die durch den im Laufe der Reaktion freigesetzten Wasserstoff leicht hydriert wird.
Die bevorzugten Wasserstoffakzeptoren sind organische Nitroverbindungen, wie Benzolverbindungen, die mindestens eine aromatische Nitrogruppe enthalten, Nitroalkane, Nitroalkanole und ähnliche organische Nitroverbindungen, die den Hydrierungskatalysator nicht inaktivieren. Einige spezifische Beispiele solcher Substanzen sind Nitrobenzol, o-Nitrotoluol, p-Nitrotoluol, 3-Nitro-l, 2-xylol, 4-Nitro-l, 2-xylol, 2-Nitro-l, 3-xylol, 4-Nitro-l, 3-xylol, 2-Nitro-l, 3, 5-trimethylbenzol, Nitroäthanol und 1-Nitropentan. Die relative Menge des verwendeten Wasserstoffakzeptors ist nicht besonders kritisch, aber es soll genug verwendet werden, dass er mit den zwei Mol Wasserstoff, die pro Mol der N- (o-Carboxyphenyl)-2, 3-dimethylcyclohexaniminverbindung freigesetzt werden, reagiert.
Wenn also eine organische Nitroverbindung als Wasserstoffakzeptor verwendet wird, sollten pro Mol der N- (o-Carboxyphenyl)-2, 3-dimethylcyclohexaniminverbindung mindestens 2/3 Mol verwendet werden. In der Praxis ist es vorzuziehen, einen Überschuss des Wasserstoffakzeptors zu verwenden, und es kann gegebenenfalls so viel verwendet werden, dass er als Reaktionslösungsmittel dient.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von IOOOC oder darüber durchgeführt. Im allgemeinen sind Temperaturen über 1750C nicht zweckmässig und daher liegt der übliche Temperaturbereich bei etwa 100-1750C. Die bevorzugte Temperatur für die Reaktion ist etwa"110 -1250C. Auch die Reaktionsdauer kann weitgehend variiert werden. Im allgemeinen kann eine Reaktionsdauer von 10 bis 100 h angewendet werden. Es ist nicht erforderlich, das während der Reaktion gebildete Wasser aus
<Desc/Clms Page number 2>
der Reaktionsmischung zu entfernen, obwohl dies vorzugsweise getan wird.
Gegebenenfalls kann bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels das gebildete Wasser aufgefangen werden ; die Wassermenge kann dazu dienen, denReaktionsablauf zu verfolgen oder die Beendigung der Reaktion festzustellen.
Das Verfahren wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Wie oben erwähnt, kann der Wasserstoffakzeptor, insbesondere die organische Nitroverbindung, als Lösungsmittel verwendet werden. Man kann auch einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol, Toluol, Naphthalin, Mineralöl, und bei 1000C und darüber siedende Erdölfraktionen, einen Äther eines Polyalkylenglykols. wie Diäthylenglykolbutyläther, Triäthylenglykoldimethyläther und Diäthylenglykoldiäthyläther, Amide, wie Dimethylformamid, Äther, wie Dioxan und Dibutyläther, Alkohole, wie Butanol und Amylalkohol, und Glykole, wie Äthylenglykol, verwenden.
Bei Verwendung der freien Säureform des N-(o-Carboxyphenyl)-2,3-dimethylcyclohexanimins als Ausgangsmaterial sind die bevorzugten Lösungsmittel für das Verfahren Kohlenwasserstoffe und and ere unpolare Lösungsmittel, während bei Verwendung eines Salzes der Cyclohexaniminverbindung polare Lösungsmittel bevorzugt werden. Im letzteren Fall kann dem organischen Lösungsmittel Wasser zugefügt werden, um die Löslichkeit des Salzes zu erhöhen. Wenn polare Lösungsmittel verwendet werden, wird ein Edelmetall-Hydrierungskatalysator bevorzugt.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung der freien Säureform des N- (o-Carboxyphenyl)- - 2, 3-cyclohexanimins durchgeführt. Bei Verwendung der freien Säure als Ausgangsmaterial kann die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd, Ammoniak, Diäthylamin u. dgl. in ein Salz umgewandelt werden. Wenn ein Salz des N-(o-Carboxyphenyl)-2,3-dimethylcyclohexanimins als Ausgangsmaterial verwendet wird, liegt die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure in der Reaktionsmischung in Form eines Salzes vor. Das Produkt kann in der Salzform isoliert werden. Es ist aber vorzu- ziehen, es nach Behandlung mit einer Säure als freie Säure zu isolieren.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N- (o-Carboxyphenyl)-2, 3-dimethylcyclohexanimin und seine Salze brauchen nicht in reiner Form vorzuliegen. In vielen Fällen ist es vorzuziehen, eine Rohform des Ausgangsmaterials zu verwenden, um den Aufwand für die Isolierung und die Reinigung zu ersparen, da die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure durch Lösen in einem Alkali und Umfällen mit einer Säure, Kristallisation und andere übliche Reinigungsmethoden leicht gereinigt werden kann.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass durch Umsetzungvon Anthranilsäure mit 2, 3-Dimethyl- cyclohexanon in einem inertenKohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol, N- (o-Carboxyphenyl)- - 2, 3-dimethylcyclohexanimin hergestellt und dann die das N-(o-Carboxyphenyl)-2,3-dimethylcyclohexanimin enthaltende Lösung ohne Isolierung oder Reinigung des Imins im Dehydrierungsprozess eingesetzt wird, indem man einfach den Hydrierungskatalysator und den Wasserstoffakzeptor zu der Lösung zufügt.
N- (2, 3-Dimethyphenyl)-anthranilsäure und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungserscheinungen wertvoll. Diese Stoffe sind bei oraler Verabreichung wirksam.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1: Eine Lösung von 10 g Anthranilsäure und 9, 3 g 2, 3-Dimethylcyclohexanon in 25 ml Toluol wird 3 h unter Rückfluss erhitzt, und das durch die Reaktion freigesetzte Wasser wird in einem Wasserfänger aufgefangen. Die das N-(o-Carboxyphenyl)-2,3-dimethylcyclohexanimin enthaltende Lösung wird gekühlt, und es werden 100 ml Xylol, 2 g eines logen Palladium-Kohle-Hydrierungskatalysators und 10 ml Nitrobenzol zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 72 h unter Rückfluss erhitzt, und das entwickelte Wasser wird in einem Wasserfänger gesammelt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, solange sie heiss ist, um den Katalysator zu entfernen, und nach Kühlen wird das organische Filtrat mit n-wässeriger Natriumhydroxydlösung extrahiert.
Der wässerige Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die sich abscheidende N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 229 - 2300C (eff. ).
Beispiel 2: 10g N-(o-Carboxyphenyl)-2,3-dimethylcyclohexanimin und 10 ml o-Nitrotoluol werden in 100 ml Toluol gelöst. 2 g eines looien Platin-Kohle-Hydrierungskatalysators werden zu der Lösung zugefügt, und die Mischung wird 48 h unterRückfluss erhitzt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit einem Überschuss von n-wässeriger Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte N- (2, 3-Dimethyl- phenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 229 - 2300C (eff. ).
Beispiel 3 : 10 g des Natriumsalzes des N- (o-Carboxyphenyl)-2,3-dimethylcyclobexanimins
<Desc/Clms Page number 3>
werden zu 125 ml Dimethylformamid zugefügt, und die Mischung wird auf 750C erhitzt. 10 ml Nitrobenzól und 2 g 10' iger Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator werden zugegeben. Die Mischung wird 48 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 300 ml Wasser verdünnt, mit mehreren Portionen Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird verworfen. Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die unlösliche N- (2, 3-DimethyIphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol ge- reinigt ; Fp. 229 - 2300C (eff.).
EMI3.1
wasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, hergestellt werden kann. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das N- (o-Carboxyphenyl)-2, 3-dimethylcyclohexanimin durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden. Die Salze des N-(o-Carboxyphenyl)-2,3-dimethylcyclohexanimins können dadurch hergestellt werden, dass man die freie. Säure in einem Alkohol, wie Äthanol, löst und eine äquivalente Menge eines Metallalkoholates oder -hydroxyds zufügt unddasLösungsmittel im Vakuum verdampft.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen, da- durch gekennzeichnet, dassN- (o-Carboxyphenyl)-2, 3-dimethylcyclohexanimin oder ein Salz davon mit einem Hydrierungskatalysator und einem Wasserstoffakzeptor erhitzt wird.