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Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren. In der Formel I steht R1 für ein Wasserstoffoder Chloratom oder eine Methyl-, Benzyloxy-oder Hydroxylgruppe und R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe. Der Substituent R kann in 4-, 5-, 6-oder 7-Stellung des Ihdolgerüstes stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man einen Indol- (3) -aldehyd der allgemeinen Formel II :
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worin R,' fur ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Benzyloxygruppe steht und ! L obige Bedeutung besitzt, mit Cyclopropyla min kondensiert, das entstandene Aldimin der allgemeinen Formel III :
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reduziert, wobei gleichzeitig oder nachträglich gegebenenfalls eine Benzylgruppe abgespalten wird, und das Endprodukt gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt.
Die Verfahrensmassnahmen werden im folgenden ausführlicher erläutert :
Die Kondensation des Indol- (3)-aldehydes II mitCyclopropylamin erfolgt schon beim Zusammengeben der Reaktionskomponenten, mit oder ohne Verdünnungsmittel bzw. Lösungsmittel, bei Raumtemperatur.
Zur Vervollständigung der Reaktion kann die Kondensation auch bei etwas erhöhter Temperatur vorge-
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nommen werden. Es ist kein Kondensationsmittel nötig. Die Isolierung des Aldimins III erfolgt auf einfache Weise durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und anschliessende Kristallisation des Rückstandes.
In einigen Fällen, besonders wenn die Base nicht kristallisiert, kann sie mit Vorteil in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Die Reduktion des Aldimins III zum Endprodukt I erfolgt z. B. mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck ; als Katalysator wird ein Metall'der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise : Palladium, verwendet. Das Zwischenprodukt III kann als freie'Base oder auch als Salz zur Hydrierung eingesetzt werden. Gleichzeitig wird eine allfällig vorhandene Benzylgruppe abgespalten. Man kann das Aldimin aber auch mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid u. a. in den für diese Reduktionsmittel gebräuchlichen Lösungsmittel, z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, reduzieren.
In diesem Fall bleibt eine allfällige Benzyloxygruppe unangegriffen, gewünschtenfalls wird sie nachträglich durch katalytische Hydrierung oder durch saure Hydrolyse, z. B. mit Bromwasserstoff in Eisessig, gespalten. Man kann schliesslich auch so vorgehen, dass die als Zwischenprodukte entstandenen Aldimine nicht isoliert werden. Man mischt den Indol- (3) -aldehyd mit einem grossen Überschuss an Amin und schüttelt die sich schnell bildende homogene Lösung sofort oder nach kurzem Erwärmen, ohne oder nach Zusatz eines inerten Verdünnungsmittels, wie Äthanol, Methanol, Essigsäureäthylester usw., mit einem Edelmetallkatalysator und Wasserstoff.
Die Isolierung des Endproduktes I erfolgt durch Abtrennen des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels, worauf der Rückstand durch Chromatographie und/oder Kristallisation und gegebenenfalls Überführung in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure gereinigt wird.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Indol- (3)-aldehyde der allgemeinen Formel II sind zum Teil in der Literatur bereits beschrieben worden. Ihre Herstellung erfolgt aus den entsprechenden, bereits bekannten Indolen in bekannter Weise, vorzugsweise durch Umsetzung mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid.
Die Verbindungen I sind bei Zimmertemperatur beständige, meist schön kristallisierte, farblose Stoffe.
Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie bei Raumtemperatur beständige, kristallisierte, wasserlösliche Salze. Die freien Basen sind in Wasser schlecht, in den üblichen organischen Lösungsmitteln gut bis sehr gut löslich. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz.
Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie charakteristische Farbreaktionen, deren Nuance von der Natur der Substituenten R. und R2 abhängig ist.
Bei den Verbindungen handelt es sich um stark wirksame Reserpinantagonisten, d. h. um Stoffe, welehe verschiedene pharmakodynamische Effekte des Reserpins, insbesondere seine krampffördernde und zentral depressive Wirkung zu hemmen vermögen. Ferner entfalten sie in vitro eine starke Hemmwirkung auf dieMonoaminoxydase und besitzen angedeutete sympathikomimetische Eigenschaften, z. B. mydriatische Wirkung (Maus), positiv inotropen und chronotropen Effekt (isolierter Meerschweinchen-Vorhof). Im Verhältnis zu ihrer Wirksamkeit ist die Toxizität der Verbindungen gering. Sie können zur therapeutischen Behandlung psychischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Symptomenkreises, verwendet werden.
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen pharmazeutisch zulässigen Salze verabreicht.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glukoselösungen u. a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerol, pflanzliche Öle u. dgl. für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle und. Wachse u. a. m. für Salben, Suspensionen und Emulsionen anorganische und organische lipo-oder hydrophile Verbindungen, Paraffin, Vaselin, Alginate, Cellulosederivate, Polyoxyäthylenderivate, Bentonite usw.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den folgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ; die Schmelz- und Siedepunkte sind korrigiert.
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Beispiel l : 3-Cyclopropylaminomethyl-indol.
Man lässt ein Gemisch von 0, 5g Indol- (3)-aldehyd und 2, 5 cms Cyclopropylamin 1 h bei Raumtemperatur stehen, verdampft dann zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äther/Petroläther um.
Prismen vom Smp. 128-1290.
Eine Lösung von 370 mg des vorstehenden Aldimins in 5 cm3 Methanol schüttelt man mit Wasserstoff und 180 mg 50/0igem Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff, filtriert dann und verdampft das Filtrat zur Trockne. Zur Überführung in das Bioxalat löst man den Rückstand in 3 cm3 Äthanol, versetzt mit 224 mg Oxalsäure und verdünnt langsam mit Äther.
Prismen vom Smp. 138-1400.
Keller'sche Farbreaktion : blaugrau, volle Intensität nach 1/2 - 1 mint
Van Urk'sche Farbreaktion : schwach braunrosa.
Beispiel 2 : 4-Methyl-3-cyclopropylaminomethyl-indol.
Zunächststelltmanaus 4-Methyl-indol mittels DimethylforTtamid undPhosphoroxychlorid 4-Methyl- - indol- (3)-aldehyd her ; Smp. 192-1940 aus Methanol/Chloroform.'Man lässt ein Gemisch von 10 g Aldehyd und 30 cm3 Cyclopropylamin 1 h bei Raumtemperatur stehen, verdampft dann zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 300 g Aluminiumoxyd. Das Aldimin wird bereits mit Chloroform ins Filtrat gewaschen, während zirka lolo nicht umgesetzter Aldehyd erst mit Chloroform + 1/20/0 Äthanol eluiert werden. Das Aldimin wird in Methanol/Äther-Lösung direkt in sein Bioxalat übergeführt. Smp. 221-2230.
Eine Lösung von 288 mg des vorstehenden Aldiminbioxalats in 20 cms Methanol schüttelt man mit Wasserstoff und 100 mg 50/obigem Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff, filtriert dann, verdampft das Filtrat zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther. Prismen vom uncharakteristischen Smp. 165 - 1700. Die Substanz beginnt sich schon ab 1450 unter zunehmender Rotfärbung zu zersetzen.
Keller'sche Farbreaktion : im Laufe von zirka 1/2 min grünstichig blau.
Van Urk'sche Farbreaktion : schwach braunrosa.
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3 : 4-Hydroxy-3-cyclopropylaminomethyl-indol.zyloxy-indol- (3)-aldehyd her ; Smp. 157-1580 aus Wasser. Man lässt ein Gemisch von 4,5 g Aldehyd und 15 cm3 Cyclopropylamin 30min bei Raumtemperatur stehen, fügt dann 15 ems Benzol hinzu und erwärmt 30 min unter Rückfluss. Das nach dem Verdampfen von überschüssigem Cyclopropylamin und Benzol erhaltene rohe Aldimin führt man direkt in sein Bioxalat über. Smp. 1870 aus Methanol/Äther.
Eine Lösung von 760 mg des vorstehenden Aldiminbioxalats in 30 cms Methanol schüttelt man mit Wasserstoff und 300 mg 5%obigem Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff, filtriert dann, verdampft das Filtrat zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther.
Prismen vom Smp. 147-1480.
Keller'sche Farbreaktion : grünblau, wird graublau.
Van Urk'sche Farbreaktion : rauchfarben.
Beispiel 4 : 6-Hydroxy-3-cyclopropylaminomethyl-indol.
Zunächst stellt man aus 6- Benzyloxy-indol mittels Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid 6-Benzyloxy-indol- (3)-aldehyd her ; Smp. 214-2160 aus Essigester/Petroläther. Man erhitzt 3 g Aldehyd und 10 cm3 Cyclopropylamin in 10 ems Benzol 2 h unter Rückfluss zum Sieden, verdampft dann zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen ln-Salzsäure und Chloroform aus. Man trennt die das Hydrochlorid des Aldimins enthaltende Chloroform-Phase ab, verdampft zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Chloroform/Äther. Gelbe Prismen vom Smp. 229-2300.
Eine Lösung von 2,8 g des vorstehenden Aldiminhydrochlorids in 100 cm3 Methanol schüttelt man mit Wasserstoff und 1, 4 g 50/oigem Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff, filtriert dann, verdampft das Filtrat zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther. Prismen von unscharfem Schmelzpunkt bei 105-1150 unter Aufschäumen.
Keller'sche Farbreaktion : olivbraun, volle Intensität nach 1/2-1 min.
Van Urk'sche Farbreaktion : grün.
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s pie 1 5 : 7- Methyl-3-cyc1opropylaminomethyl-indol.: hyl-indol- (3)-aldehyd her ; Stäbchen vom Smp. 206-2080 aus Chloroform/Essigester. Man lässt ein Gemisch von 4 g Aldehyd und 11 cm3 Cyclopropylamin 30 min bei Raumtemperatur stehen, fügt dann L0 c : m3 Benzol hinzu, erhitzt noch 30 min unter Rückfluss zum Sieden, verdampft dann zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Benzol. Prismen vom Smp. 165-1670.
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Van Urk'sche Farbreaktion : schwach gelblich.