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Verfahren zur Herstellung von neuen Oxygruppen tragenden l-bzw. 7-Aminoalkylxanthin- derivaten
In der brit. Patentschrift Nr. 669, 070 ist die Umsetzung von sekundären Aminen mit 7-Halogenalkylxanthin-Verbindungen beschrieben, wobei als Reaktionsprodukte tertiäre Basen entstehen. Diese Reaktionsprodukte sind im allgemeinen verhältnismässig stark giftig. So beträgt beispielsweise die Doses letalis 50 von 7- (ss-Diäthylaminoäthyl)-theophyllinhydrochlorid 182 y/g Maus.
In dem nicht vorveröffentlichten Patent Nr. 204071 wird dieHerstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten oder deren Salzen beschrieben, die in dem substituierenden Aminoalkylrest Oxygruppen tragen. Diese Verbindungen zeichnen sich gegenüber bekannten ähnlichen Verbindungen durch ihre therapeutische Überlegenheit aus. Diese Überlegenheit, beispielsweise gegenüber den bekannten 7-Dialkylaminoalkyl-theophyllin-Verbindungen geht aus folgendem Vergleich hervor : Die Corenar-erweiternde Wirkung der Oxyalkylaminoderivate liegt in der Grössenordnung des bekannten Diäthyl-aminoäthyltheophyllins. Wie Tierversuche zeigen, treten jedoch bei den erfindungsgemässen Verbindungen Nebenwirkungen wie die, für die Dialkylaminoalkyltheophylline typischen Krampfwirkungen praktisch nicht auf.
Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise durch eine erheblich geringere Giftigkeit aus. Diese geringere Toxizität der neuen Verbindungen geht aus den Vergleichen der jeweiligen LD 50 (Maus) hervor.
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7- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-theophyllin. <SEP> HC1...................................... <SEP> 182, <SEP> 3 <SEP> mg/kg
<tb> 7- <SEP> (Oxyäthylaminoäthyl)-theophyllin. <SEP> HCl.................................... <SEP> 3490, <SEP> 0 <SEP> mg/kg
<tb> 1-7- <SEP> (P- <SEP> [Phenyl-oxy-isopropylamino]-Rthyl)-theophyllin. <SEP> HCI <SEP> 536, <SEP> 0 <SEP> mg/kg
<tb> d, <SEP> l- <SEP> (ss- <SEP> [Phenyl-oxy-isopropylamino]-äthyl)-theophyllin. <SEP> HCl.................... <SEP> 575, <SEP> 0 <SEP> mg/kg
<tb> l-l- <SEP> (ss- <SEP> [Phenyl-oxy-isopropylamino]-äthyl)-theobromin. <SEP> HCl.................... <SEP> 374, <SEP> 0 <SEP> mg/kg.
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Zur Erzeugung von Krämpfen an der Maus sind bei der Oxyverbindung die 10fachen Dosen erforderlich wie bei der entsprechenden Verbindung ohne Oxygruppe.
Blutdrucksenkende Wirkungen wurden bisher bei den Oxyalkylverbindungen im Gegensatz zu den Alkylverbindungen nie beobachtet. Dagegen zeigten mehrere dieser Derivate langanhaltende und starke Blutdruckerhöhungen, die therapeutisch von grossem Wert sind.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung dieser nicht vorbeschriebenen und thera- peutisch überlegenen Verbindungen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Xanthinverbindungen der allgemeinen Formel :
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mit primären Aminen der allgemeinen Formel :
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bzw. Xanthinverbindungen der allgemeinen Formel :
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mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel :
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umgesetzt und die Reaktionsprodukte katalytisch hydriert. In den angegebenen allgemeinen Formeln bedeuten T den 1-substituierten Theobrominrest oder 7-substituierten Theophyllinrest, R Wasserstoff oder
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kondensieren. Diese Verfahrensform hat den Vorzug, dass eine Reaktionsstufe, nämlich die Isolierung der Schiff'schen Basen eingespart werden kann.
Als Hydrierungskatalysatoren können übliche hiefür benützte Katalysatoren, z. B. Metallkatalysatoren, wie Raney-Nickel oder Katalysatoren, wie Platinoxyd, verwendet werden.
Die hydrierende Kondensation zwischen einem Aldehyd und einem Amin geht verhältnismässig schon bei Zimmertemperatur und auch ohne Druck z. B. in wässeriger oder alkoholischer Lösung. Bringt man ein Keton mit einem Oxyalkylamin zur Umsetzung, ist es zweckmässig, höhere Temperaturen anzuwenden und die Schiff'sche Base zwischendurch zu isolieren. Zur Hydrierung der Schiff'schen Basen ist im allgemeinen die Anwendung von Druck erforderlich. Um gute Ausbeuten zu erreichen, ist es bei der Herstellung der Schiff'schen Basen sowie bei der direkten hydrierenden Kondensation günstig, die Amin-Komponente im Überschuss anzuwenden.
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Bariumoxyd laufend entfernt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit Petroläther ausgefällt, abgesaugt und mit etwa 11 heissem Wasser verrührt.
Man saugt wieder ab, trocknet die in einer Ausbeute von 20 g anfallende Schiff'sche Base und kritsallisiert aus Äthylalkohol um. Der Schmelzpunkt beträgt 169-170, 50 C. Aus dem wässerigen Filtrat lassen sich noch 5, 6 g unverändertes Acetonyltheophyllin und 13, 6 g Norephedrin zurückgewinnen.
Zur Hydrierung werden 5, 6 g der Schiff'schen Base in 100 cm3 Äthylalkohol bei 60-700 C und 80 at 6 Stunden unter Zusatz von Raney-Nickel mit Wasserstoff geschüttelt. Man filtriert, stellt mit alkoholischer Salzsäure einen pH-Wert von etwa 5 ein, und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand verrührt man mit Aceton, saugt ab, löst anschliessend in Alkohol, versetzt zur Ausfällung mit Essigester und saugt nach
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Beispiel 2 : 54, 75 g Theophyllin-Kalium werden zusammen mit 62, 5 g ss-Chlorpropionaldehyddiäthylacetal, 175 cm3 Wasser und 350 cm3 Methylalkohol 5 Stunden lang im Autoklaven bei 110-120 C geschüttelt. Nun wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach Zugeben von Wasser mit Chloroform ausgeschüttelt.
Nach dem Eindampfen der getrockneten Chloroform-Lösung nimmt man in Äther auf, filtriert und destilliert den Äther ab. Das zurückbleibende rohe Acetal des Theophyllinopropionaldehyds wird aus Petrolbenzin umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 63-64, 5 0 C.
Ausbeute 31 g.
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Analog kann das Theobrominopropionaldehyd-diäthyl-acetal hergestellt und aus Cyclohexan umkristallisiert werden. Ausgehend von 54, 75 g Theobromin-Kalium, konnten 18, 0 g reines Theobrominopropionaldehyd-diäthyl-acetal mit dem Schmelzpunkt 81-84 C erhalten werden.
Die bisher nicht beschriebenen Diäthylacetale des Theophyllinpropionaldehyds und Theobrominopropionaldehyds sind im Gegensatz zu den Acetalen des an sich bekannten Theophyllinoacetaldehyds und Theobrominoacetaldehyds überraschenderweise im Wasser erstaunlich gut löslich. Die Verseifung der Verbindung zu dem freien Aldehyd bereitet daher keine Schwierigkeiten.
5 gdes Theophyllinopropionaldehyd-diäthylacetals werden in 30 cm3 0, 2 n-Salzsäure unter gelegentlichem Umschütteln 2 Stunden bei 20 C stehengelassen. Anschliessend setzt man 4, 2 g y-Oxypropylamin in 80 cm Äthylalkohol zu und hydriert bei Zimmertemperatur unter Verwendung von 0, 5 g Platinoxyd als Katalysator. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird filtriert, mit Salzsäure neutralisiert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylalkohol
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Man erhält 3, 3 g 7-[y- (y-Oxypropyl) -aminopropyl]-theophyllin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-198 C.
Beispiel 3 : 10 g Theophyllinopropionaldehyd-diäthylacetal werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit verdünnter Salzsäure in den freien Aldehyd übergeführt. Zu der wässerigen Lösung des Aldehyds gibt man eine Lösungvon 16, 4 g 1 Norephedrin in 100 cm3Äthylalkohol und hydriert unter Zusatz von 0, 5 gPt02. Nach etwa 4 Stunden wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Man dampft im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Äthylalkohol an. Nachdem alles durchkristallisiert ist, wird abgesaugt und die so erhaltenen 8, 6 g des 7- [y- (ss-Phenyl-ss-Hydroxy-isopropyl)-aminopropyl]-theophyllin-hydro- chlorid aus Äthylalkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 249 C.
Beispiel 4 : 2, 22 g Theobrominoacetaldehyd, der sich z. B. durch Criegee-Spaltung des ss, y-Dioxy- propyl-theobromin darstellen lässt, werden zusammen mit 4, 53 g 1-Norephedrin in 20 cm3 Äthylalkohol 51 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter Zusatz von D, l g Put0, bei Zimmertemperatur hydriert. Man filtriert, neutralisiert mit Salzsäure und fällt das entstandene l- [ss- (ss-Phenyl-ss-hydroxy-isopropyl)-aminopropyl]-theobromin-hydrochlorid mit absolutem Äther aus. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol 242 C.
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