AT202562B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolidin-4-onen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Imino-thiazolidin-4-onen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Imino-     thiazolidin-4-onen   der Formel : 
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 worin   R.     und R2   für Kohlenwasserstoffreste mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen stehen und von deren Salzen. 



   Die Kohlenwasserstoffreste Ri und R2 sind besonders Alkylreste mit 3-14 Kohlenstoffatomen, wie Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und besonders Isopentyl, ferner 3-Methylpentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylreste, oder Alkenylreste, wie Allyl-oder Methallylreste. Als Salze der neuen Verbindungen sollen besonders genannt werden solche mit anorganischen Säuren, wie mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlor-   säure,   Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefeloder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, 
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   p-Toluol-, Naphthalinsulfonsäure   oder Sulfanilsäure oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 



   Die neuen   2-Imino-thiazolidin-4-one   und deren Salze hindern das Wachstum von Mikroorganis-, men, wie Bakterien oder Pilze, und sollen als Heilmittel zur Behandlung von durch solche Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen verwendet werden. So sind die 2-Imino-thiazolidin-4-one der Formel : 
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 worin   Rg   für Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyloder Alkenylreste, mit 3-6 Kohlenstoffatomen stehen, und ihre Salze besonders wirksam gegen verschiedenste Typen von Mycobakterien, wie Mycobacterium tuberculosis oder Mycobacterium leprae. Sie sollen als Antituberkulose- oder Antilepramittel verwendet werden. Ein ganz besonders wirksamer Vertreter dieser Gruppe ist z. B. das 2-Imino-thiazolidin-4-on der Formel 
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 und dessen Salze z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren. 



     2-Imino-thiazolidin-4-one   der Formel : 
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 worin   R. 1 und Rs Kohlenwasserstoffreste,   wie Alkylreste, mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen darstellen und ihre Salze sind besonders wirksam gegen verschiedenste Arten von Pilzen, wie Candida albicans, Sporotrichon schen., Trychophyton interdig. Plastomyces derm., Cryptococcus neo. oder Hystoplasma caps. und sollen als Heilmittel bei durch Pilze hervorgerufenen Infektionen verwendet werden. In dieser Hinsicht besonders wirksam sind diejenigen Ver- 

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 bindungen, in denen   R4   und   Rg   Alkylreste mit 7 -14 Kohlenstoffatomen darstellen, wie beispielsweise die Verbindung der Formel 
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 und deren Salze, wie deren Hydrochlorid. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten 
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 für enterale, parenterale oder topicale Gabe geeigneten organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägersubstanzen gemischt enthalten. Zur Herstellung dieser Präparate verwendet man Substanzen, welche mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterol oder andere bekannte   Träger- oder Hilfsstoffe.   Diese Präparate können z. B. in Form von Tabletten, Salben, Creames oder Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Wenn erwünscht, können sie auch andere Hilfssubstanzen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer und zusätzlich auch weitere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten. 



   Die neuen 2-Imino-thiazolidin-4-one und ihre   Salze werden erhalten, wenn man einen N, N'- disubstituierten Thioharnstoff der Formel :    
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 in   welcher-OX und-OY für-OR, und-OR"   worin   R1   und R2 die obgenannte Bedeutung besitzen, stehen, oder in diese Reste umwandelbare 
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 die in c-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe besitzt, oder einem ihrer Ester umsetzt, und erhaltene Verbindungen mit in Kohlenwasserstoffreste mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen umwandelbaren Substituenten diese in die genannten Reste umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in ihre freien Basen überführt und bzw. oder freie Basen in ihre Salze umwandelt. 



   Als reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe in oc-Stellung der Essigsäure soll besonders eine Hydroxylgruppe genannt werden, die mit einer starken anorganischen Säure, besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Brom-   wasser- oder Jodwasserstoffsäure,   oder mit einer starken organischen Säure, beispielsweise pToluolsulfonsäure, verestert ist. Als Essigsäure- ester verwendet man vorzugsweise niedere Alkylester, beispielsweise Methyl-,   Äthyl- oder   Propylester. 



   Diese Reaktion lässt sich in   An-oder Abwesen-   heit von Lösungsmitteln, bei Raum- oder bei höherer Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. 



  Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Äthanol, und, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes einer niederen Alkansäure, z. B. 



  Natriumacetat, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform, oder einer niederen Carbonsäure in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes einer solchen Säure, z. B. Essigsäure, in Gegenwart von Natriumacetat. Durch 2-8stündiges Kochen am Rückfluss kann die Umsetzung beschleunigt werden. Gegebenenfalls noch vorhandener Thioharnstoff kann im Endprodukt durch Infrarotspektren oder durch Zufügen von Bleiacetat in alkoholischer Lösung, wobei ein schwarzes unlösliches Produkt entsteht, festgestellt werden. Sofern notwendig, lässt sich dann die Reaktion durch Zufügen einer weiteren Menge oc-substituierter Essigsäure oder einem Ester davon vervollständigen. 



   Die   verfahrensgemässe   Überführung der in Kohlenwasserstoffreste umwandelbaren Substituenten geschieht nach bekannten Methoden. So lässt man z. B. ein   2-Phenyl-imino-3-phenyl-   thiazolidin-2-on, welches in mindestens einem der Phenylreste in 4-Stellung eine freie Hydroxylgruppe enthält, oder ein Alkalimetallsalz, wie Natrium- oder Kaliumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, der mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere von starken anorganischen Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder   Jodwasserstoffsäure,   oder von starken organischen Säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, reagieren.

   Vorzugsweise verwendet man dazu Alkylhalogenide oder Alkenylhalogenide, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propylchlorid, Isopentylchlorid, n-Heptylchlorid, n-Octylchlorid, n-Nonylchlorid, n-Decylchlorid, n-Undecylchlorid, n-Dodecylchlorid oder die entsprechenden Bromide oder Jodide. Die Reaktion kann in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalimetall-oder eines Alkalierd- 
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 oder-hydrogencar-- carbonat oder-hydrogencarbonat oder Calciumcarbonat, durchgeführt werden. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder eines   Kohlenwasser-   stoffs, beispielsweise Benzol, Toluol und eines höher siedenden Petroläthers oder in Dioxan, bei Raum- oder höherer Temperatur vor. 



   Die zu diesem Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von 

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 analogen Verbindungen hergestellt werden. So lassen sich die N. N'-disubstituierten Thioharnstoffe durch Umsetzen von entsprechend substituierten Isothiocyanaten mit substituierten Anilinen, z. B. des 4-Isopentoxyphenyl-isothiocyanats mit 4-Isopentoxy-anilin, erhalten. Man kann auch Kohlendisulfid mit entsprechend substituierten Anilinderivaten in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetalls eines Alkylxanthates zur Herstellung von symmetrischen N, N'-bis-disubstituierten Thioharnstoffen verwenden. 



   Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können z. B. durch Reaktion mit alkalischen Mitteln, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in die freien Basen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich durch Reaktion mit Säuren in ihre Salze, wie beispielsweise die obengenannten, umwandeln. 



   Der Schutz der Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer Verbindung ausgeht, die bei irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlich ist und die verbleibenden Verfahrensstufen durchführt. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Eine Mischung von 13, 8 g 1, 3-   Bis- (4' -propoxyphenyl) -thioharnstoff, 5, 8   g Chloressigsäure und 11 g wasserfreiem, geschmolzenem Natriumacetat wird in 150 cm3 wasserfreiem Äthanol suspendiert und   31/4   Stunden am Rück-   fluss   gekocht. Man filtriert die Reaktionsmischung heiss und kühlt. Das erhaltene kristalline Material wird in Benzol bei Raumtemperatur gelöst, vom überschüssigen Thioharnstoff abfiltriert. Man dampft das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab und 
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 (4'-Propoxyphenyl-Formel : 
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 zweimal aus Benzol und Petroläther um. Es schmilzt bei   96-98  .   



   Durch Behandlung einer äthanolischen Lösung dieser Verbindung mit einer Lösung von Salzsäure in Äthanol-Äther erhält man das entsprechende Hydrochlorid. In analoger Weise gewinnt man das oxalsaure Salz. 



   Beispiel 2 : Eine Mischung von 34 g 1, 3-Bis-   (p-allyloxyphenyl) -thioharnstoff, 14, 5   g Chloressigsäure und 25 g wasserfreiem Natriumacetat wird in absolutem Äthanol suspendiert, drei   Stunden am Rückfluss gekocht und die Reaktionsmischung heiss filtriert. Man entfernt das Äthanol   und zieht den festen Anteil mit heissem Benzol aus. 



  Der Extrakt wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand zweimal aus einer Mischung von Benzol und Methanol umkristallisiert. Man erhält so das   2- (4'-Allyloxyphenyl-imino)-3- (4'-allyloxy-   phenyl)-thiazolidin-4-on der Formel 
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 das nach zweimaligem Umkristallisieren aus 
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 Natriumacetat in 1500 cm3 wasserfreiem Alkohol und kocht 11 Stunden am Rückfluss, filtriert dann die heisse Lösung und lässt kristallisieren. Man filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Isopropanol und trocknet ihn über Natriumsulfat. Durch Eindampfen des Filtrats und Verdünnen mit Petroläther erhält man einen weiteren Anteil Kristalle.

   Die vereinigten Kristallanteile werden aus heissem Cyclohexan umkristallisiert, wonach das erhaltene   2- (4'-Isopentoxyphenyl-imino)-3-   (4'-isopentoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel 
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 bei   132-133 0 schmilzt.   
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 Chloressigsäure und 12, 5 g wasserfreiem Natriumacetat in 150 cm3 Isopropanol wird 41/2 Stunden am Rückfluss gekocht, die Lösung heiss filtriert 
 EMI3.7 
 zolidin-4-on der Formel 
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 wird in heissem Cyclohexan aufgenommen, von kleinen Mengen unlöslicher Anteile abfiltriert und 
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 Natriumacetat in 200 cm3 Isopropanol sechs Stunden am Rückfluss, filtriert die Lösung heiss und kühlt sie rasch. Man filtriert und kristallisiert den Rückstand dreimal aus Isopropanol um.

   Das so erhaltene   2- (4'-Heptoxyphenyl-imino)-3- (4'-   heptoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel 
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 schmilzt bei   zo  
Beispiel 6 : Eine Mischung von 13, 5 g 1, 3-Bis-   (p-butoxyphenyl)-thioharnstoff, 5, 3   g Chloressigsäure und 9, 9 g wasserfreiem Natriumacetat in 150 cm3 wasserfreiem Alkohol wird   31/4   Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird heiss filtriert und das alkoholische Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man einmal aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther und zweimal aus Cyclohexan um, worauf das   2- (4'-Butoxyphenyl-imino)-3- (4'-   butoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel 
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 bei   103-106 0 schmilzt.   



   Beispiel 7   : Eine Mischung von 13, 9 g 1, 3-Bis-     (p-isobutoxyphenyl) -thioharnstoff, 5, 3   g Chloressigsäure und 10, 1 g wasserfreiem Natriumacetat in 170 cm3 wasserfreiem Alkohol wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Die nach dem Kühlen und Stehenlassen über Nacht erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und. mit Alkohol gewaschen. 



  Durch Eindampfen des Filtrats erhält man einen zweiten Kristallanteil, der nach dem Waschen mit Alkohol mit dem ersten vereinigt wird. Die Kristallanteile werden einmal aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther, einmal aus einer Mischung von Benzol und Petroläther und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so   das2- (4'-Isobutoxyphenyl-imino)-3- (4'-isobutoxy-    phenyl)-thiazolidin-4-on der Formel 
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 vom Schmelzpunkt   142-145".   



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2- 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
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 bare Substituenten bezeichnen, mit einer Essigsäure, die in oc-Stellung eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe enthält, oder einem Ester davon umsetzt und in erhaltenen Verbindungen mit   in -OR1   und bzw. oder -OR2 umwandelbaren Substituenten diese in die genannten Reste überführt, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt und bzw. oder freie Basen in ihre Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Thioharnstoffen der Formel : EMI4.9 worin R4 und Rg für Alkyl- oder Alkenylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen stehen, ausgeht.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Thioharnstoff der Formel : EMI4.10 ausgeht.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Thioharnstoffe mit einer x-Halogenessigsäure umsetzt.

   75 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Thioharnstoffe mit einer Chloressigsäure umsetzt.