AT210417B

AT210417B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole

Info

Publication number: AT210417B
Application number: AT252659A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-10-14
Filing date: 1958-10-13
Publication date: 1960-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1- (Nieder-tert.-amino-niederalkyl)- - 2-benzyl-benzimidazolen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder-tert.-aminogruppe undX Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und worin einer der Reste R und R, für einen Niederalkylrest und der andere für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A Äthylen und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidin-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Propyl und in erster Linie die Äthylgruppe bedeutet und worin X, R und R. die angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel :
EMI1.2

EMI1.3

Die neuen Benzimidazole werden in an sich bekannter Weise dadurch erhalten, dass der in 2-Stel- lung durch eine p-Alkyloxy-oder-Alkylmercapto-benzylgruppe substituierte Benzimidazolring durch Ringschluss, ausgehend von 2- (R'-NH)-4-und bzw. oder 5-Niederalkyl-anilinen oder ihren entsprechend
N-substituierten Derivaten, gebildet wird, wobei R'die oben genannte Gruppe R-A-oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Hydroxyalkylgruppe, darstellt.

Der in die Gruppe R-A-überführbare
Rest wird dann nachträglich in diese Gruppe übergeführt, im Falle der Hydroxyalkylgruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin. So kann man z. B. ein 2- (tert.- -Aminoalkyl-amino)-4- und bzw. oder -5-niederalkyl-anilin mit einer p-Alkyloxy-oder-Alkylmer- capto-phenylessigsäureoderihrenreaktionsfähigen funktionellen Derivaten, insbesondere Estern mit leicht abspaltbaren Alkoholen oder Iminoäthern direkt oder stufenweise ringschliessen.

Zur Herstellung der neuen Endstoffe ist es ferner möglich, statt mit einer Phenylessigsäure mit einem
Phenylacetaldehyd oder seinen funktionellen Derivaten zu kondensieren und das gebildete Produkt zu oxydieren. Bei den oben genannten Reaktionen können die Ausgangsstoffe auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure,. Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure. Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens. bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle. Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Äthoxy-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 8, 05 g p-Äthoxy-benzylcyanid, 2,9 rnl abs. Alkohol und 60 ml Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei -10 und Stehenlassen bei 250 während 16 Stunden, werden 11, 1 g 2- (ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin zugegeben und während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wässeriger Salzsäure gelöst, die mit Essigester gewaschene saure Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und tiber Magnesiumsulfat getrocknete Essigesterauszug eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 1- (8 -Di- äthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxybenzyl)-5-methyl-benzimidazol als schwach gelbes dickflüssiges Öl vom Kp. 200-205 (0, 05 Torr) erhalten wird.

Bei der Umsetzung einer alkoholischen Lösung der Base mit zwei Äquivalenten Salzsäure in Essigester erhält man ein Dihydrochlorid vom F. 93 - 950.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2- (8-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin kann wie folgt hergestellt werden :
68, 6 g 3-Nitro-4-chlor-toluol werden langsam unter Rühren bei 1300 in 92. 8 g 8 -Diäthylamino-

- äthylamin eingetragen und dann noch 3 Stunden bei 1500 gerührt. Dann wird auf 700 gekühlt und in eine kalte wässerige Natronlaugelösung gegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-nitrobenzol als dickflüssige rotes Öl vom Kp. 140-145 (0, 05 Torr) erhalten wird.

87 g 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-nitrobenzol, gelöst in 500 ml Alkohol, werden in einer Wasserstoffatmosphäre mit 5 g Raney-Nickel bei 25 geschüttelt. Nach Aufnahme von 24,5 1 Was- serstoff wird unterbrochen, vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingedampft und das rohe 2- (8-Di- äthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin bei 128 - 1320 und 0,06 Torr destilliert.

Beispiel 2 : Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Methylmercapto-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 4, 9 g p-Methylmercapto-benzylcyanid, l, 75 ml abs. Alkohol und 30 ml Chloro- form durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei-100 und Stehenlassen bei 250 während 16 Stunden. werden 6, 7 g 2- (ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin zugegeben und während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rtickstand in wässeriger Salzsäure gelöst, die mit Essigester gewaschene saure Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Essigester-Auszug eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l- (ss-Di- äthylamino-äthyl)-2-(p-methylmercapto-benzyl)-5-methyl-benzimidazol als schwach gelbes, dickflüs- siges Öl vom Kp. 210-215 (0, 02 Torr) erhalten wird.

Die Base wird in Alkohol gelöst und durch Zugabe von zwei Äquivalenten Salzsäure in Essigester entsteht das Dihydrochlorid vom F. 205 - 2070.

Das als Ausgangsmaterial benötigte p-Methylmercapto-benzylcyanid wird wie folgt bereitet :
26 g p-Methylmercapto-benzylchlorid werden in 150 ml Aceton mit 21, 5 g Kaliumcyanid und 1 g Kaliumjodid 16 Stunden unter Rühren gekocht. Nach Abfiltrieren und Eindampfen wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete ätherische Lösung gibt nach Eindampfen p-Methylmercapto-benzyleyanid vom Kp. 116-120 (0, 07 Torr) und vom F. 44 - 450.

Beispiel 3 : Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorides der p-Methoxy-phenylessigsäure, die erhalten wird aus 7, 5 g p-Methoxy-benzy1cyanid. 2. 9 ml abs. Alkohol und 50 ml Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei-100 und Stehenlassen bei 250 während 14 Stunden, werden 11 g 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin zugegeben und während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in wässeriger Salzsäure aufgenommen, die mit Äther extrahierte saure wässerige Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene Chloroformauszug, nach Trocknen mit Magnesiumsulfat, eingedampft.

Das erhaltene rohe l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methoxy-benzyl)-5-methyl- - benzimidazol wird durch Lösen in Alkohol, Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. 147-1480 überfuhrt.

Beispiel 4 : Zur Lösung des Iminoäther-hydrochlorids der p-Äthoxyphenylessigsäure, die erhalten wird aus 6. 5 g p-Äthoxy-benzylcyanid, 2, 3 ml abs. Alkohol und 50 ml Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei -10 und Stehenlassen bei 250 während 16 Stunden, werden 8,8 g 2- (B -Di- äthylamino-äthylamino)-4-methyl-anilin zugegeben und während 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wässeriger Salzsäure gelöst, die mit Essigester gewaschene, saure Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroform-Auszug eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l- (8-Diäthylamino- -äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-6-methyl-benzimidazol als schwach gelbes dickflüssige Öl vom Kp.

210-215 (0, 05 Torr) erhalten wird.

Bei der Umsetzung einer alkoholischen Lösung der Base mit einem Äquivalent Salzsäure in Essigester erhält man das Hydrochlorid vom F. 170-173 .
EMI3.1
in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Darstellung'des 2- (8-Dläthylamino-äthylamino)-5-methyl- -anilins, ausgehend von 3-Chlor-4-nitro-toluol und B -Diäthylamino-äthylamin, hergestellt und ist ein schwach gelbes Öl vom Kp. 114-118 (0, 03 Torr).

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder-tert.-aminogruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und worin einer der Reste R und R für einen Niederalkylrest und der andere für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet. dass man, in direkter oder stufenweiser Reaktionsführung, den Benzimidazolring durch Ringschluss, ausgehend von 2- (R' -NH) -4- und bzw. oder 5-Niederalkyl-anilinen oder ihren entsprechenden N-substituierten Derivaten, bildet, wobei R'eine Nieder-tert.-amino-niederalkylgruppe oder einen in eine solche Uberftihrbaren Rest darstellt, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert.

Aminoalkylgruppe überführbare Rest diesen in eine solche umwandelt, und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (Nieder-tert.-amino-nie- EMI4.2

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (Nieder-tert.- -amino-niederalkyl-amino)-4- und bzw. oder -5-niederalkyl-anilin mit einem Iminoäther einer p-alkyloxy- oder p-Alkylmercapto-phenylessigsäure umsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (ss-Diäthylamino- - thyl)-5-methyl-anllin mit einem Iminoäther der p-Äthoxy-phenylessigsäure umsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(ss-Diäthylamino- -äthyl)-4-methyl-anilin mit einem Iminoäther der p-Äthoxy-phenylessigsäure umsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet. dass man 2- (6-Diäthylamino- -äthyl)-5-methyl-anilin mit einem Iminoäther der p-Methylmercapto-phenylessigsäure umsetzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (ss-Diäthylamino- -äthyl)-5-methyl-anilin mit einem Iminoäther der p-Methoxy-phenylessigsäure umsetzt.