AT205972B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole 
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 worin A einen niederen Alkylenrest und R eine   Nieder-tert.-aminogruppe   und alkyl eine Alkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie 
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 aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt, und worin alkyl eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, bedeutet, und ihrer Salze. 



   Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel : 
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 worin alkyl eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze. 
Die neuen Benzimidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht z. B. darin, dass man in die 1-Stellung von   2- (p-Alkylbenzyl)-benzimidazolen   direkt oder stufenweise den Nieder-tert.-amino-nieder- alkylrest einführt.

   So kann man ein   2- (p-Alkyl-   benzyl) -benzimidazol mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Alkohols der Formel :
HO-A-R' umsetzen, wobei A die oben gegebene Bedeutung hat und   R'eine Nieder-tert.-aminogruppe   oder einen in eine solche   überführbaren   Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet, und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tert. Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin.

   Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie   p-Toluolsulfonsäure.   Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den   2- (p-Alkylbenzyl) -benzimidazolen   Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali-und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat,   Kalium-tert.-amylat,   Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole. 



   Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsund bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt. 



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeu-   tisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoff-   

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 säuren,   Schwefelsäure ; Salpetersäure,   Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure,   Äthan-   sulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ab- änderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt. 



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen   Trägermatelial   enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiel : 2, 2 IS 2- (p-Methyl-benzyl) -benz-    imidazol, gelöst in 50 ml Dioxan, werden bei   70'mit 0, 4 g   Natriumamid versetzt. Bei der gleichen Temperatur werden während einer halben Stunde 1, 4 g   ss-Diäthylamino-äthylchlorid,   gelöst in 10 cm3 Dioxan, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Reaktionsmischung für 2 Stunden bei   700 gehalten,   nach Zugabe von Norit heiss filtriert, eingedampft und der Rückstand in 100 cm3 Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit 50 cm3 1-n. wässeriger Salzsäure ausgezogen, die wässerige Schicht mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in 100 cm3 Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand bei   190-200'bei 0, 2   Torr destilliert. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (pMethyl-benzyl)-benzimidazol kann wie folgt erhalten werden :   7, 86   g p-Methyl-benzylcyanid in   3, 5 cm3 Ätha-   nol und 100 cm3 Chloroform werden bei   00   mit trockenem Salzsäuregas   gesättigt,   12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 5, 4 g o-Phenylen-diamin versetzt und 12 Stunden am Rückfluss gekocht. 



   Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird kräftig mit 100 cm3   l-n.   wässeriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt, die klare Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Erhalten wird   2- (p-Methyl-ben-   
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   PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel : 
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 worin A einen niederen Alkylenrest und R eine   Nieder-tert.-aminogruppe und alkyl   eine Alkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in die l-Stellung von   2- (p-Alkyl-benzyl) -benzimidazolendirekt   oder stufenweise einen Nieder-tert.-amino-niederalkylrest einführt, und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt. 
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Claims (1)

1. eines Alkohols der Formel HO-AR'umsetzt, wobei A einen niederen Alkylenrest und R' eine Nieder-tert.-aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest bedeutet und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert.

   Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (pAlkylbenzyl) -benzimidazol mit einem Nieder- tert. -amino-niederalkylhalogenid umsetzt. 1 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (p-Methylbenzyl)-benzimidazol mit ss-Diäthylamino-äthyl- chlorid umsetzt.