AT213863B

AT213863B - Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxamsäureester

Info

Publication number: AT213863B
Application number: AT323759A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-04-30
Filing date: 1959-04-29
Publication date: 1961-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxamsäureester
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Aminoalkano1estern aliphatischer Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel R-NH-0-X- - Z, worin R ein höherer gesättigter oder ungesättigter Fettsäurerest ist, X einen niederen Alkylenrest darstellt und Z eine Aminogruppe bedeutet, und worin die Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, ihrer Salze, Amin-oxyde und quaternären Ammoniumderivate.

Der Fettsäurerest enthält vorzugsweise 10 bis 22 Kohlenstoffatome und ist z. B. der Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Nondecyl-, Arachin-, Behen-, Undecylen-, Öl-
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tuiert, besonders disubstituiert oder quaternisiert. Substituenten sind dabei in erster Linie unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-,
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Thia-alkyl-odercyclylalkylreste. Solche Reste sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Butylen-(1,4), Pen- ty1en- (1, 5), 3-0xa- oder 3-Aza-penty1en- (1, 5), Benzyl, Phenoxyäthyl oder Tetrahydrofurfuryl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. So sind sie antibakteriell und antimykotisch wirksam. Ferner verstärken sie die durch Antigene ausgelösten immunisatorischen Reaktionen, indem sie z. B. die Antikörperbildung verstärken. Sie können daher als Desinfizientia, Heilmittel oder als Zusätze zu Vaccinen verwendet werden.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, vor allem aber Verbindungen der Formel
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wobei R1 einen Alkyl-oder Alkenylrest mit
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und A für das Anion einer Säure steht, in erster Linie die Stearoyl-hydroxamsäure- (ss-diäthyl- methylammonium-äthyl)-ester-Salze, wie die Halogenide, z. B. das Chlorid der Formel
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen.

So kann man Hydroxamsäuren der Formel R-NH-OH mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen der Formel HO-X-Z'umsetzen, worin R und X die oben gegebene Bedeutung haben und Z'eine Amino- oder Ammoniumgruppe oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Rest darstellt, oder Fettsäuren der Formel R-OH, worin R die oben gegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Ester, Halogenide, Amide oder Anhydride, mit Hydroxylaminen der Formel H2N-0-X-Z', worin X und Z'die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzen.
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Aminen in eine Amino- oder Ammoniumgruppe überführen.

Reaktionsfähige Ester in den obigen Reaktionen sind dabei insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren, wie Benzo1- oder To1uo1su1fon- säuren.

Die Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kon- densationsmitteln, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt. Besonders bei der Reaktion der aliphatischen Säurechloride mit den Hydroxylaminen oder der Hydroxamsäuren mit den reaktionsfähigen Estern der Alkanole empfiehlt sich die Verwendung säurebindender Kondensationsmittel. Die Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.

Erhaltene, noch am Stickstoff substituierbare Aminoverbindungen können in üblicher Weise substituiert, z. B. alkyliert werden. Vor allem lassen sich erhaltene tertiäre Amine durch Reaktion mit quaternisierenden Mitteln, insbesondere reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vor allem von Alkanolen, Aralkanolen oder Aryloxyalkanolen in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen. Reaktionsfähige Ester sind z. B. die Ester mit den oben erwähnten starken Säuren.

Die Erfindung betrifft auch solche Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze erhalten. Aus den Salzen können in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Alkalien oder im Fall der quaternären Salze auch mit Anionenaustauschern, die Basen freigesetzt werden. Die freien Basen wiederum lassen sich wie üblich, z. B. durch Umsetzung mit Säuren, in ihre Salze überführen. Erhaltene quaternäre Salze lassen sich auch in üblicher Weise in andere quaternäre Salze umwandeln.

Beispiele zur Salzbildung verwendbarer Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäuren, Perchlorsäure, Alkyl- sulfonsäuren, wie Methan-, Äthan- oder Hy-
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p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, Essig-, Propion-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Milchoder Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, pAmino-salicylsäure, Aminosäuren oder Alkylschwefelsäuren, wie Methylschwefelsäure. Erhaltene tertiäre Basen können in üblicher Weise in ihre Aminoxyde verwandelt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Vorzugsweise verwendet man solche, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen können als Desinfizientia in Form technischer Präparate, z. B. zusammen mit den üblichen Füll-und/oder Verteilungsmitteln Verwendung finden. Für pharmazeutische Zwecke können die neuen Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial Verwendung finden. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Wasser, Milchzucker, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.

B. als Tabletten, Dragées, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Ferner können sie als Adjuvantien in Mischung mit Vaccinen angewendet werden. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 15, 15 g Stearoylchlorid werden in einem Rührkolben in 100 cm3 Dioxan gelöst.

Nach Zusatz von 15, 8 g Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 7, 26 g 0- (ss-Diäthylamino-äthyl)-hydroxylamin in 20 cm3 Dioxan zu, wobei die Kolbeninnentemperatur auf zirka 35'steigt. Anschliessend wird die klare Reaktionslösung noch eine Stunde bei 80-900 Innentemperatur weiter gerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 50 cm3 l-n. Natronlauge und 50 cm3 Wasser und extrahiert mit Äther.

Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man den Stearoyl-hydroxamsäure- (ss-diäthylamino- äthyl)-ester.

3,98gStearoyl-hydroxamsäure-(ss-diäthylamino- äthyl)-ester werden in 30cm'Alkohol gelöst und mit 10 cm3 l-n. Salzsäure versetzt. Die Lösung dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus
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durchsichtig und schmilzt bei 127 .

3,98gStearoyl-hydroxamsäure-(ss-diäthylamino- äthyl)-ester werden in 20 cm Äther und 2 cm Methyljodid 20 Minuten am Rückfluss gekocht.

Nach dem Abkühlen kristallisiert aus der Reaktionslösung reines Stearoyl-hydroxamsäure- (ss- N, N-diäthyl-N-methyl-ammonium-äthyl)-esterjodid der Formel

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Eine Schmelzprobe wird bei 87 klar und schmilzt bei 207 .
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12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der unlösliche Anteil wird amschliessend durch Zentrifugieren abgetrennt. Die noch trübe Lö- sung dampft man im Vakuum bei einer Temperatur von 30 bis 400 ein. Den Rückstand nimmt man in Methanol auf, behandelt mit Kohle und filtriert. Die so erhaltene klare Lösung dampft man erneut im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um.

Man erhält so das Stearoyl-hydroxamsäure- (ss-N,N-diäthyl-N-methyl-ammonium-äthyl)-ester-chlorid der Formel
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Eine Schmelzprobe wird bei 1100 durchsichtig und schmilzt bei 200 .

Beispiel 3 : 9, 8 g Natrium-stearoy1hydroxamat werden mit 4, 13 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid in 400 cm3 abs. Toluol unter Rühren während 40 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 250 cm3 Äther, filtriert vom ungelösten Anteil ab, setzt zum Filtrat 5 cm3 Methyljodid zu und kocht während 20 Minuten am Rückfluss. Nach dem Abkühlen lässt man die Lösung einige Zeit stehen, nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab und trennt die leichtlöslichen Nebenprodukte durch Umlösen aus Aceton ab. Man erhält so das in Beispiel 1 beschriebene Stearoyl-hydroxamsäure- (ss-NN-di- äthyl-N-methyl-ammonium-äthyl)-ester-jodid.

Beispiel 4 : 15, 15 g Stearoylchlorid werden in einem Rührkolben in 100 cama Dioxan gelöst.

Nach Zusatz von 15, 8 g Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 5, 72 g O-(ss-Dimethylamino-äthyl)-hydroxylamin in 20 cm3 Dioxan zu, wobei die Kolbeninnentemperatur auf zirka 370 steigt. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch eine Stunde bei 80-90'gerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit
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wie folgt zur Quaternisierung verwendet werden kann.

3, 7 g Stearoylhydroxamsäure-(ss-dimethylamino-äthyl)-ester werden in 20 cm3 Äther und 2 cm3 Methyljodid 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das Stearoylhydroxamsäure- (ss-trimethyl-ammonium-äthyl)- ester-jodid der Formel
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Eine Schmelzprobe wird bei 780 durchsichtig und schmilzt bei 225 .
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: 30, 3 g Stearoylch10ridtionslösung noch eine Stunde bei 80-90 Innen- temperatur gerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 100 cm3 1-n. Natronlauge und 100 cm3 Eiswasser und extrahiert mit Äther. Aus der eingedampften
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F. 188 (bei 79 durchsichtig).

Beispiel 6 : 22 g Laurinsäurechlorid werden in einem Rührkolben in 200 cm3 Dioxan gelöst.

Nach Zusatz von 32, 3 cm3 Pyridin gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 14, 52 g 0- (ss-Diäthylamino-äthyl)-hydroxylamin in 40 cm Dioxan zu. Anschliessend wird noch eine Stunde bei 80-900 Innentemperatur weitergerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 100 cm3 1-n. Natronlauge und 100 cm3 Eiswasser und extrahiert mit Äther. Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man den Lauroyl-hydroxamsäure- (ss-diäthylamino- äthyl)-ester, der wie folgt zur Quaternisierung verwendet werden kann.

5 g davon löst man in 35 cm3 Alkohol-Äther, filtriert die Lösung, setzt 5 cm3 Methyljodid zu und kocht 20 Minuten am Rückfluss. Nach dem Abkühlen lässt man einige Zeit stehen, nutscht die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Aceton um.
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F. 76 (bei 70 durchsichtig).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxam-
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gesättigter Fettsäurerest ist, X einen niederen Alkylenrest darstellt und Z eine Aminogruppe bedeutet, und worin die Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, ihrer Salze, Amin-oxyde und quaternären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxamsäuren der Formel R-NH-OH mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen der Formel HO-X-Z'umsetzt, worin R und X die oben gegebene Bedeutung haben und Z'eine Amino-oder Ammoniumgruppe oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Rest darstellt, oder Fettsäuren der Formel R-OH, worin R die oben gegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Ester, Halogenide, Amide oder Anhydride, mit Hydroxyl-
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umsetzt,

und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine Amino- oder Ammoniumgruppe überführbaren Rest diesen dann in an sich bekannter Weise in eine Amino- oder Ammoniumgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, erhaltene noch am Stickstoff substituierbare Aminoverbindungen in üblicher Weise substituiert bzw. quaternisiert und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Basen oder andere Salze oder erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt, oder, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Amine in die Amin-oxyde überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester solche der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder organischer Sulfonsäuren verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- stoffe mit einem in die Amino- oder Ammoniumgruppe überführbaren Rest solche verwendet, die als den umwandelbaren Rest eine freie oder reaktionsfähig veresterte Oxygruppe tragen.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.5 EMI4.6 oder Alkenylrest mit 9-21 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Alkylrest CiHgg darstellt, "alk" für Äthylen, Propylen oder Butylen steht und R'und R"niedere Alkylreste oder einer EMI4.7 bedeutet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 4, EMI4.8 EMI4.9 EMI4.10 Propylen oder Butylen steht, und R'-R"' niedere Alkylreste oder einer davon auch eine Benzyl- oder Phenoxyäthylgruppe bedeutet, und A für das Anion einer Säure steht. EMI4.11 irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.