CH371456A

CH371456A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxamsäureester

Info

Publication number: CH371456A
Application number: CH5894658A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-04-30
Filing date: 1958-04-30
Publication date: 1963-08-31
Also published as: US3060185A; DE1134387B; ES248725A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxamsäureester
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkanolestern aliphatischer Hydroxamsäuren, ihrer Salze und quatemären Ammo niumderivate.

In den neuen Verbindungen ist der aliphatische Rest der Hydroxamsäure insbesondere ein höherer gesättigter oder ungesättigter Fettsäurerest, z. B. mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie der Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Nondecyl-, Arachin-, Behen-, Undecylen-, 61,-oder Erucasäurerest. Die neuen Ester leiten sich in erster Linie von durch eine Amino-oder Ammoniumgruppe substituierten niederen Alkanolen, wie Athanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder Hexanol ab, wobei die Amino-oder Ammoniumgruppe von dem Sauerstoff- atom der Estergruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.

Die Aminogruppe ist vorzugsweise substituiert, besonders disubstituiert oder quaternisiert. Substituenten der Amino-oder Ammoniumgruppe sind in erster Linie unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Aza-, Oxa-oder Thia-alkyl-oder -alkylen-, Cycloalkyl-, Aralkyl-wie Benzyl-, Aryloxy- alkyl-wie Phenyloxyalkyl-, oder Hetercyclylalkylreste.

Solche Reste sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Butylen- (1, 4), Pentylen- (1, 5), 3-Oxa-oder 3-Aza-pen, tylen-(1, 5), Benzyl, Phenoxyäthyl oder Tetrahydrofurfuryl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. So sind sie andlbakterie33 und anitimykotisch wirksam. Ferner verstärken sie die durch Antigene ausgelösten immunisatorischen Reaktionen, indem sie z. B. die Antikörperbildung verstärken. Sie können daher als Desinfizientia, Heilmittel oder z. B. bei der Herstellung von Vaccinen im Organismus von Tieren verwendet werden.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.1
und ihre Salze, vor allem aber Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R einen Alkyl-oder Alkenylrest mit 9 bis 21 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Alkylrest C17H35, darstellt, ¸alk¯ f r ¯thylen, Propylen oder Butylen steht, und R'-R"'niedere Alkykeste oder einer davon auch eine Benzyl-oder Phenoxy-äthyl- gruppe bedeutet, und A für das Anion einer Säure steht, in erster Linie die Stearylhydroxamsäure-(B- diÏthyl-methyl-ammonium-Ïthyl-ester-Salze, wie die Halogenide, z.

B. das Chlorid der Formel
EMI1.3

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man ali phatische Säuren, gegebenenfalls in Form ihrer reak- tionsfähigen funktionellen Derivate, wie Ester, Halogenide, Amide oder Anhydride, mit O-Alkylhydroxylaminen, in denen der Alkylrest durch eine Amino-oder Ammoniumgruppe substituiert ist, umsetzt.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann gegebenen- falls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt werden. Besonders bei der Reaktion der aliphatischen Säurechloride mit den Hydroxylaminen empfiehlt sich die Verwendung säurebindender Kondensationsmittel. Die Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.

Erhaltene, noch am Stickstoff substituierbare Aminoverbindungen können in üblicher Weise sub stituiert, z. B. alkyliert werden. Vor allem lassen sich erhaltene tertiäre Amine durch Reaktion mit quaternisierenden Mitteln, insbesondere reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vor allem von Alkanolen, Aralkanolen oder Aryloxyalkanolen in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen.

Reaktionsfähige Ester in den obigen Reaktionen sind dabei insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoff- säuren, SchwefelsÏure oder organischer Sulfonsäuren, wie Benzol-oder Toluolsulfonsäuren.

Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen in Form der frein Basen oder ihrer Salze erhalten. Aus den Salzen können in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Alkalien oder im Fall der quaternären Salze auch mit Anionenaus- tauschern, die Basen freigesetzt werden. Die freien Basen wiederum lassen sich wie üblich, z. B. durch Umsetzung mit Säuren, in ihre Salze überführen.

Erhaltene quaternäre Salze lassen sich auch in üblicher Weise in andere quaternäre Salze umwandeln. Beispiele zur Salzbildung verwendbarer Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-, Bromwasser- stoff-oder JodwasserstoffsÏure, SchwefelsÏure, SalpetersÏure, Phosphorsäuren, PerchlorsÏure, Alkylsulfonsäuren, wie Methan-, Athan-oder Hydroxy äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren, wie p-ToluolsulfonsÏure, NaphthalinsulfonsÏuren, Essig-, Propion-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Milch-oder Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Amino-salicylsäure, AminosÏuren oder AlkylschwefelsÏuren, wie Methylschwefelsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Vorzugsweise verwendet man solche, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen k¯nnen als Desinfizientia in Form technischer Präparate, z. B. zusammen mit den üblichen F ll undloder Verteilungsmitteln Verwendung finden. Für pharmazeutische Zwecke können die neuen Verbindungen in Mischung mit einem f die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial Verwendung finden. Ferner können sie als Adjuvantien in Mischung mit Vaccinen angewendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
15, 15 g Stearoylchlorid werden in einem R hrkolben in 100 cm3 Dioxan gelöst. Nach Zusatz von
15, 8g Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 7, 26 g O-(4-Diäthylamino- äthyl)-hydroxylamin in 20 cm3 Dioxan zu, wobei die Kolbeninnentemperatur auf etwa 35 steigt. Anschlie- ssend wird die klare Reaktionslösung noch eine Stunde bei 80 bis 90 Innentemperatur weiter ger hrt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 50 cm3 1-n. Natronlauge und 50 cm3 Wasser und extrahiert mit Äther.

Aus der eingedampf- ten Atherlösung erhält man den Stearoyl-hydroxam säure- (, B-diiathylamino-äthyl)-ester.

3, 98 g Stearoyl-hydroxamsäurer (, B-diäthylamino- äthyl)-ester werden in 30 cm3 Alkohol gelöst und mit 10 cm3 1-n. Salzsäure versetzt. Die Lösung dampft man im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Essigester um. Man erhällt so das Stearoyl-hydroxamsäure- (/ ?-diäthyl- amino-äthyl)-ester-hydrochlorid. Die Schmelzprobe wird bei etwa 80¯ durchsichtig und schmilzt bei 127 .

3, 98gStearoyl-hydroxamsäure-(/?-diäthylamino- äthyl)-ester werden in 20 cm3 Äther und 2 cm3
Methyljodid 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abk hlen kristallisiert aus der Reaktionslösung reines StearoylLhydroxamsäure- (ss-N, N-diäthyl-N- methyl-ammonium-äthyl)-esterjodid der Formel
EMI2.1

Eine Schmelzprobe wird bei 87 klar und schmilzt bei 207 .

Das Jodid kann folgendermassen in das Chlorid umgewandelt werden :
10, 8 g Sbearoyl'-hydroxamsäure-(p-N, N-diäthyl- N-methyl-ammonium-äthyl)-ester-jodid werden in 570 cm3 Wasser suspendiert und mit 14, 3 g frischbereitetem Silberchlorid während 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der unlösliche Anteil wird anschliessend durch Zentrifugieren abgetrennt.

Die noch trübe Lösung dampft man im Vakuum bei einer Temperatur von 30 bis 40 ein. Den Rückstand nimmt man in Methanol auf, behandelt mit Kohle und filtriert. Die so erhaltene klare L¯sung dampft man erneut im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Man erhält so das Stearoyl-hydroxamsäure- (¯-N,N-diÏthyl-N-methylammonium-äbhyl)-ester-chlorid der Formel
EMI3.1
Eine Schmelzprobe wird bei 110 durchsichtig und schmilzt bei 200¯.

Beispiel 2
15, 15 g Stearoylchlorid werden in einem R hrkolben in lOOcmS Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 15, 8 g Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren und bei Raumtemperatur 5, 72 g O-(¯-Dimethylamino athyl)-hydroxylamin in 20 cm3 Dioxan zu, wobei die Kolbeninnentemperatur auf etwa 37 steigt. Anschlie- ssend wird die Reaktionslösung noch eine Stunde bei 80 bis 90"gerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit 50 cm3 ltn. Natron3auge und 50 cm3 Wasser und extrahiert sofort mit ¯ther.

Aus der eingedampften ¯therl¯sung erhält man den Stearoyl-hydroxamsÏure-(¯-dimethyl amino-äthyl)-ester, der wie folgt zur r Quaternisierung verwendet werden kan, :
3, 7 g Stearoylhydroxamsäure-(ss-dimethylamino- äthyl)-ester werden in 20 cm3 Ather und 2 cm3 Methyljodid 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle ab genutscht und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das Stearoyl-hydroxamsÏure-(¯-trimethyl-ammo nium-äthyl)-esterjodid der Formel CH3- (CH2) i6-CO-NH-OCHs-CH2-N (CHs) 3 Je.

Eine Schmelzprobe wird bei 78¯ durchsichtig und schmilzt bei 225 .

Beispiel 3
30, 3 g Stearoylchlorid werden in einem R hrkolben in 200 cm3 Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 32, 3 cm3 Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 15, 84 g O-(¯-Piperidino-Ïthyl)hydroxylamin in 40 cm3 Dioxan zu. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 1 Stunde bei 80 bis 90 Innentemperatur gerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 100 cm3 1-n. Natronlauge und 100 cm3 Eiswasser und extrahiert mit Ather. Aus der eingedampften Atherlösung erhält man den Stearoyl-hydroxamsäure (¯-piperidino-Ïthyl)-ester, der wie folgt quatemisiert werdenl kann :
4 g Stearoyl-hydroxamsÏure-(¯-piperidino-Ïthyl)ester versetzt man mit 80 cms Äther, gibt 8 cm3 Methyljodid zu und kocht 20 Minuten am Rückfluss.

Nach dem Abkühlen lässt man noch einige Zeit stehen, nutscht dann die ausgefallenen Kristalle ab und kri stallisiert sie aus Aceton um. Man erhält so das StearoyL-hydroxamsäure- (/ ?-N-methyl-piperidinium- äthyl)-'ester-jodid der Formel
EMI3.2
F. 188 (bei 790 durchsichtig).

Beispiel 4
22 g Laurinsäurechlorid werden in einem R hrkolben in 200 cm3 Dioxan gelöst. Nach Zusatz von 32, 3 cm3 Pyridin gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 14, 52 g O-(¯-DiÏthyl-amino-Ïthyl)-hy droxylamin in 40 cms Dioxam zu. Anschiessend wird noch eine Stunde bei 80 bis 90 Innentemperatur weitergerührt. Man dampft nun im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 100 cm3 1-n.

Natronlauge und lOOcm3 Eiswasser und extrahiert mit Ather. Aus der eingedampften ¯therl¯sung erhält man den Lauroyl-hydroxamsÏure-(¯-diÏthylamino äthyl)-ester, der wie folgt zur Quaternisierung verwendeb werden kann :
5 g davon l¯st man in 35 cm3 Alkoholäther, filtriert die L¯sung, setzt 5 cm3 Methyljodid zu und kocht 20 Minuten am Rückfluss. Nach dem Abkühlen lässt man einige Zeit stehen, nutscht die Kristal3e ab und kristallisiert sie aus Aceton um. Man erhält so das Lauroyl-hydroxamsÏure-(¯-N,N-diÏthyl-N-methylammonium-Ïthyl)-ester-jodid der Formel
EMI4.1
F. 76 (bei 70 durchsichtig).

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der neuen Aminoalkanolester von aliphatischen Hydroxamsäuren, ihrer Salze und quatemären Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man aliphatische Säuren, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, mit 0-Alkyl-hydroxylaminen,in denen der Alkylrest durch eine Amino-oder Ammoniumgruppe substituiert ist, umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige funktionelle Derivate der aliphatischen Säuren Ester, Amide, Halogenide oder Anhydride verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, noch am Stickstoff substituierbareAminoverbindungen substituiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungen herstellt, in denen der aliphatische Rest ein höherer gesättigter oder ungesättigter Fettsäurerest ist, in denen der Alkoholrest derjenige eines niederen Alkanols ist und in denen die Amino-oder Ammoniumgruppe vom Estersauerstoffatom durch mindestens 2Kohlenstoffatome getrennt ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin R einen Alkyl-oder Alkenylrest mit 9 bis 21 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Alkylrest C17H35 darstellt, ¸alk¯ f r ¯thylen, Propylen oder Butylen steht, und : R'R"'niedere Alkylreste oder einer davon auch eine Benzyl-oder Phenoxyäthyl- gruppe bedeutet, und A für das Anion einer Säure steht, herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Stearoyl-hydroxamsäure-- (diÏthyl-methyl ammonium)-äthylester-Salze herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen als Adjuvantien bei der Herstellung von Vaccinen im Organismus von Tieren.