AT239224B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten   2-Hydroxy-benzo [a]chinolizinen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer bisher unbekannten stereoisomeren Reihe von substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel I : 
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 worin   R, R   und R die oben bei Erläuterung der Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel III :

   

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   R-Mg-Halogen, (III)    worin   R   ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das Kondensationsprodukt hydrolysiert und das entstandene tertiäre Carbinol gewünschtenfalls in ein Salz   überführt.   In einer zusätzlichen Reaktion können die erhaltenen tertiären Carbinole verestert oder veräthert und gewünschtenfalls in Salze übergeführt werden. 



   Die Alkylreste   R, R , R   und R4 in obigen Formeln sind   z. B.   niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, 2-Äthyl-butyl, Hexyl. Wenn   undRAlkoxy bzw. Alkylendioxy   bedeuten, ist damit z. B. Methoxy oder auch Äthoxy, Propoxy, Butoxy, oder Methylendioxy, Äthylendioxy gemeint. Beispiele von Alkenylresten R und R4 sind Vinyl, Allyl, Methallyl, ss, ss-Dimethallyl, Propenyl.   Diäthylaminoäthyl- oder   Dimethylaminopropylreste sind Vertreter von Dialkylaminoalkylgruppen Ra und   R4'Beispiele   für einen N-Heterocyclylalkylrest sind der   Piperidinopropyl- und   der Piperidinobutylrest.

   Falls   R4   Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl bedeutet, ist damit z.   13'.   Phenyl, Halogenphenyl, insbesondere p-Chlorphenyl, Tolyl, Benzyl, Phenäthyl gemeint. Acyloxyreste R und   R   sind z. B. Alkanoyloxyreste, wie Acetoxy. Sowohl die Ausgangsketone der Formel II als auch die Grignardverbindungen der Formel III gehören bekannten Körperklassen an. Die Verbindungen der Formel II sind gemäss der brit. Patentschrift Nr. 789, 789 erhältlich. 



   Die erfindungsgemässe Kondensation wird   z. B.   in der Weise durchgeführt, dass man das Keton der Formel II entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, zu der in einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Grignardverbindung der Formel III zugibt. Auch kann man so vorgehen, dass man die Lösung der Grignardverbindung der Formel III zu einer Lösung des Ketons der Formel II zugibt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteil- 
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 der Formel I können auf übliche Weise,   z. B.   durch Abdampfen des Lösungsmittel oder Extraktion mit einer Mineralsäure und anschliessende Freisetzung der Base durch Zerlegung mit verdünnten Alkalien, erhalten werden. 



   Die nach der Hydrolyse erhaltenen tertiären Carbinole können in einer weiteren Reaktionsstufe verestert oder veräthert werden. Zur Herstellung der Ester verwendbare Acylierungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Carbonsäurechloride oder-anhydride, wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Acetanhydrid usw. Alkyläther können z. B. durch Behandlung eines Esters, z. B. einer Acetoxyverbindung mit einem Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, durch Alkoholyse hergestellt werden. 



   Die tertiären Carbinole der Formel I sowie deren Äther und Ester sind basische Stoffe, die sich meist in kristalliner Form gewinnen lassen. Sie sind in Wasser wenig löslich, bilden aber mit den gebräuchlichen organischen oder anorganischen Säuren, wie z. B.   Weinsäure,   Citronensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure in Wasser lösliche, kristalline Salze. 



   Falls racemische Ketone der Formel II verwendet werden, sind die Endprodukte ebenfalls   Racemate.   



  Optisch aktive Endprodukte können entweder durch Auftrennung eines erfindungsgemäss erhältlichen Racemates oder durch Verwendung eines optisch aktiven Ketones II als Ausgangsmaterial erhalten werden. Die Auftrennung eines Racemates in seine optischen Antipoden kann auf bekannte Weise durchgeführt werden, 
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VerbindungVerwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie   z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,   pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykol, Vaseline usw.,'enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z.

   B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie 

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 Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



     Beispiel l :   In einem Rundkolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 12, 1 g Magnesium nach Zugabe von einigen Körnchen Jod mit abs. Äther und hernach mit 10 g Methyljodid überschichtet. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird langsam eine Lösung von 61 g Methyljodid in 500 ml absolutem Äther unter Rühren dermassen zugetropft, dass eine stetige Umsetzung stattfindet. Nach der Auflösung des Magnesiums wird die Grignardlösung unter Rühren einer Lösung von 63, 5   g Z-Oxo-     - 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin vom Smp. 126 - 1280   in 1, 5 1 abs. Tetrahydrofuran zugesetzt. Es wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann engt man im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt den Rückstand mit 2 1 Äther und schüttelt mit Wasser.

   Die ätherische Lösung wird anschliessend mit 2n-Salzsäure extrahiert ; dann werden die basischen Anteile im Salzsäureextrakt durch Zugabe von Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Der nach dem Einengen der Benzollösung erhaltene basische Extrakt wird in Isopropyläther gelöst und über Nacht stehengelassen. Man erhält 36 g   ss-2-Hydroxy-2-methyl-3-isobutyl-   -9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin, das nach dem Umlösen aus Benzol/ Petroläther bei 116, 5-117, 50C schmilzt. Das in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   256-257 C. Die Reinheit   der Verbindung kann mittels Dünnschichtchromatographie leicht nachgewiesen werden. 



   Auf die oben beschriebene Weise können unter Anwendung der entsprechenden Ketone der Formel Il und der entsprechenden   Grignard-Verbindungen   der Formel III die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten werden : 
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<tb> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R4 <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid
<tb> Schmelzpunkt <SEP>  C
<tb> CH <SEP> O- <SEP> CH <SEP> O- <SEP> CH- <SEP> -CH <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 249
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> CH3O- <SEP> CH3O- <SEP> CH3- <SEP> -C2H5 <SEP> 101 <SEP> - <SEP> 102 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 236
<tb> CH3O- <SEP> CH3O- <SEP> C2H5- <SEP> -CH3 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 226
<tb> CH3O- <SEP> CH3O- <SEP> C2H5- <SEP> -C2H5 <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 132 <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 216
<tb> CH3O- <SEP> CH3O- <SEP> C2H5- <SEP> isobutyl <SEP> 111 <SEP> - <SEP> 112 <SEP> 240
<tb> CHO-CHgO-C-phenyl <SEP> 261
<tb> CH3O- <SEP> CH3O- 

  <SEP> isopropyl <SEP> methyl <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 136 <SEP> 254
<tb> CHO-CHO-n-butyl <SEP> methyl <SEP> 106 <SEP> - <SEP> 107 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 226
<tb> CHO-CHO-n-butyl <SEP> äthyl <SEP> 117 <SEP> 220
<tb> CHO-CHO-. <SEP> isobutyl <SEP> äthyl <SEP> 133 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 243
<tb> CH3O- <SEP> CH3O- <SEP> isobutyl <SEP> n-propyl <SEP> 144 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 252
<tb> CH3O- <SEP> CH3O- <SEP> isobutyl <SEP> isobutyl <SEP> 119 <SEP> - <SEP> 121 <SEP> 236 <SEP> - <SEP> 238
<tb> CHO-CHO-isobutyl <SEP> allyl <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 136 <SEP> 237
<tb> CHO- <SEP> CHO- <SEP> isobutyl <SEP> benzyl <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 133 <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 234 <SEP> 
<tb> 
 

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 Die Schmelzpunkte der verwendeten Ausgangsketone II sind die folgenden :

     2-Oxo-3-methyl-9, 10-dimethoxy-1,   2,3, 4,6, 7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin:
Schmelzpunkt der Base : 138-140 C,
Schmelzpunkt des Hydrochlorides : 204 - 2050C ; 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3, 4, 6, 7-hexahydro-l1bH-benzo [a]chinolizin :
Schmelzpunkt der Base : 110-112 C,
Schmelzpunkt des   Hydrochlorides : 198 - 2000C ;   2-Oxo-3-isopropyl-9,10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]chinolizin :
Schmelzpunkt der Base : 123-124 C, 
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    : 222 - 2230C ; Beispiel 2-Es   werden 3,15 g Gilman-Legierung (aktiviert) in 50 ml absolutem Äther vorgelegt. 



  Dazu werden 14, 5 g frisch destilliertes Dimethylaminopropylchlorid so zugegeben, dass die Reaktion   schwach am Rückfluss bleibt. Nach vollendeter Zugabe wird die Lösung mit 150 ml absolutem Äther verdünnt und 1/2 h am Ölbad bei 4dOC gerührt. Anschliessend wird bei dieser Temperatur eine Lösung von   
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 tel wird am Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit je 100 ml gesättigtem Ammoniumchlorid versetzt und mit dreimal je 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Erhalten werden 32, 1 g von   6-2-Hydro-     xy-2- (dimethylaminopropyl)-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-l,   2,3, 4, 6,   7-hexahydro-llbH-benzcfajchinolizin   in Form eines gelben Öles, das zur Reinigung an der 10fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II) adsorbiert wird.

   Dabei eluieren die ersten 500 ml Benzol 20,4 g eines schwachgelben Öles, das als Diphosphat mit einem Mol Kristallwasser kristallisiert. Nach einmaliger Umkristallisation aus Methanol/Wasser 
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 aktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Eiskühlung in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Äther gewaschen. Das abgeschiedene Produkt wird dann in Äther aufgenommen. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther. 
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 Salz dieser Verbindung kann mit alkoholischer Salzsäure in Methanol : Äther hergestellt werden : Smp. : 225-2260C. 



   In ähnlicher Weise kann durch Umsetzung von ss-2-Hydroxy-2,3-diäthyl-9, 10-dimethoxy- -1,2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]chinolizin mit Propionsäurechlorid der entsprechende Propionsäureester mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 930 C erhalten werden. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Hydroxy-benzo[a]chinolizinen mit ss-Konflguration der allgemeinen Formel I : EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> worin R, und R2 Wasserstoff, eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe oder zusammen eine Alkylendioxygruppe, R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Dialkylaminoalkylrest und R4 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, substituierten Aryl- oder Dialkylaminoalkyl- oder N-Heterocyclylalkylrest bedeutet, sowie von deren Estern und Äthern, und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-0xo-benzo [a]chinolizin der allgemeinen Formel II :

   EMI5.1 worin Pu, li und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignardverbindung der Formel III : R-Mg-Halogen, (III) worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das Kondensationsprodukt hydrolysiert, das entstandene tertiäre Carbinol gewünschtenfalls veräthert oder verestert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Benzol, Tetrahydrofuran und Dioxan, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart von Wasser oder wässeriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert wird.