DE1231255B

DE1231255B - Verfahren zur Herstellung von basischen Estern der alpha-Methyl-beta, beta-diphenylpropionsaeure und deren Additionssalze organischer Saeuren

Info

Publication number: DE1231255B
Application number: DEL43398A
Authority: DE
Inventors: Raymond Valette
Original assignee: ROLLAND LAB A; Laboratoires Albert Rolland SA
Current assignee: ROLLAND LAB A; Laboratoires Albert Rolland SA
Priority date: 1961-11-09
Filing date: 1962-11-07
Publication date: 1966-12-29
Also published as: FR1313850A; OA00666A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES S/A97TW> PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

C07d

Deutsche KL: 12 q-32/01

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

L 43398 IV b/12 q
7. November 1962
29. Dezember 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Estern der a-Methyl-/?,/S-diphenylpropionsäure der allgemeinen Formel

CH₃

HC — C — COO—CH₂CH₂OCH₂CH₂—N<

in der Ri und R2 Methyl oder Äthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, und deren Additionssalzen organischer Säuren.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das wasserfreie Natriumsalz der a-Methyl-ftß-diphenylpropionsäure mit 2,2'-Dichloräthyläther umsetzt und den erhaltenen 2-(2^/-Chloräthoxy)-äthylester der a-Methyl-(3,^-diphenylpropionsäure mit Dimethylamin, Diäthylamin, Piperidin oder Morpholin umsetzt und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die Additionssalze organischer Säuren überführt.

Die zweite Stufe des Verfahrens wird zweckmäßigerweise in dem entsprechenden Amin durchgeführt, das auf diese Weise gleichzeitig Reaktionspartner und Lösungsmittel ist.
. Da die freien Basen meist hygroskopisch sind, werden diese zweckmäßigerweise mit einer organischen Säure in die Säureadditionssalze übergeführt.

Die überlegene spasmolytische Wirksamkeit des 2 - (2' - N,N - Diäthylamino - äthoxy) - äthylesters der a-Methyl-^-diphenylpropionsaure (I) ist aus den nachfolgenden Vergleichsversuchen ersichtlich:

Einer Gruppe von Ratten mit 120 g Gewicht wurden 80 μg östradiolbenzoat injiziert. Nach 48 Stunden wurde der Uterus entnommen und in eine Nährlösung gebracht.

Eine Zugabe von 0,005 Einheiten pro Milliliter synthetisches Oxytocin (natürliches Nonapeptid) zu dieser Lösung ruft heftige Uteruskontraktionen hervor, die durch 40 μg/ml I sofort zum Stillstand gebracht werden. Es bedarf dann wiederholter Oxytocinzugaben, bis erneut ausgeprägte Uteruskontraktionen auftreten.

Wenn man diese Untersuchungen mit einer gleichen Menge a-Thienyl-a-phenyl-y-(N-methylmorpholinyl)-propanol-hydrojodid wiederholt, beobachtet man Verfahren zur Herstellung von basischen Estern
der a-Methyl-/?,/?-diphenylpropionsäure und deren Additionssalze organischer Säuren

Anmelder:

Les Laboratoires Albert Rolland, Paris

Vertreter:

Dipl.-Ing. R. Beetz und Dipl.-Ing. K. Lamprecht,

Patentanwälte, München 22, Steinsdorfstr. 10

Als Erfinder benannt:
Raymond Valette, Paris

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 9. November 1961 (878 390) - -

eine deutlich unterschiedliche Reaktion, und zwar sind entweder 40 μg Visceralgin nicht imstande, die Uteruskontraktionen zum Stillstand zu bringen, oder, wenn die Kontraktionen aufhören, führt eine Zugabe von 0,005 Einheiten pro Milliliter synthetisches Oxytocin zu der Nährlösung zu einem unmittelbaren Wiederauftreten der'Kontraktionen.

Bei gleichen zugegebenen Dosen haben das Dihydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters der a-Phenyl-a-piperidylessigsäure und in noch stärkerem Maße N-Butylscopolamin-hydro-bromid eine vernachlässigbare Wirksamkeit gegenüber diesen Kontraktionen.

Andererseits reichen 10 μg/ml I für eine Beendigung der Kontraktionen aus.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2-(2'-Diäthylammoäthoxy)-äthylester
der a-Methyl-;Ö,ß-diphenylpropionsäure

a) Natriumsalz der a-Methyl-ß,ß-diphenylpropionsäure

24 g (0,1 Mol) der Säure werden in einem Kolben mit 500 cm³ Inhalt gegeben. Man fügt 4 g NaOH (50 cm³ Wasser gelöst) hinzu. Die Reaktionswärme ist groß genug, um das Natriumsalz der Säure vollkommen zum Auflösen zu bringen. Man trennt das Wasser unter verringertem Druck ab, gibt zwei- oder dreimal 20 cm³ Xylol hinzu und trennt dieses wieder-

6:09 749/417

um unter Atmosphärendruck ab, um die letzten Spuren des Wassers zu beseitigen. Das erhaltene Natriumsalz wird als solches ohne weitere Isolierung oder Reinigung für die folgende Präparationsstufe verwendet.

b) 2-(2'-Chloräthoxy)-äthylester
der a-Methyl-/?,/S-diphenylpropionsäure

In den das Natriumsalz enthaltenden Kolben gibt man 100 cm³ Glykol hinein, um das Salz zu lösen: dann fügt man 21 cm³ Dichloräthyläther hinzu, heizt auf Rückflußtemperatur (114⁰C) auf und hält diese während 6 Stunden. Das Reäktionsprodukt wird unter Rühren in 250 cm³ Wasser geschüttet; ein dichtes, blaßgelbes öl trennt sich ab. Man nimmt dieses öl mit Äther auf und behandelt dann in der gleichen Weise die Mutterlauge; die Ätherfraktionen werden zusammengegeben und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter gutem Vakuum abgetrennt. Das erhaltene öl läßt sich nicht destillieren.

Ausbeute: 80% der Theorie, bezogen auf das Gewicht der für die erste Stufe verwendeten Säure. Cl-Gehalt: berechnet 10,3%, gefunden 9,5%.

c) 2-(2-N,N-Diäthylaminoäthoxy)-äthylester
der a-Methyl-/?,/3-diphenylpropionsäure

35 g des chlorierten Derivats werden in 60 cm³ Diäthylamin gelöst, in einen Autoklav gebracht und während 7 Stunden auf 125 ⁰C erhitzt. Die braune, sehr sirupartige Flüssigkeit wird mit Äther aufgenommen und dann mit etwa halbkonzentrierter Salzsäure (ITeil 36%ige HCl + 1 Teil Wasser) bis zum Farbumschlag von Kongorot behandelt. Die wäßrige Fraktion wird dann mit NaOH-Lösung behandelt und durch Toluol aufgenommen. Die Toluolfraktion wird sodann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, kalt mit Kohle entfärbt und über NaaSOi getrocknet. Das Toluol wird unter verringertem Druck abgetrennt und die Base durch eine heiße Lösung von Citronensäure in Essigester angesäuert.

Das Citrat, das sich in Form eines Öles abscheidet, kristallisiert beim Abkühlen. Es wird filtriert und mehrmals mit wasserfreiem Äther gewaschen. Ausbeute: 90% der Theorie, bezogen auf die Base, deren Ausbeute, bezogen auf die in der 2. Stufe hergestellte Verbindung, bei 82% der Theorie liegt.

Es wird ein weißes, wenig hygroskopisches Pulver vom F. 92°C erhalten, das in Wasser und Alkohol löslich und in Lösungsmitteln ohne Hydroxylgruppe unlöslich ist.

55

Beispiel 2

2-(2'-Piperidinoäthoxy)-äthylester der a-Methylß,/J-diphenylpropionsäure

35 g des wie vorstehend angegeben hergestellten 2-(2'-Chloräthoxy)-äthylesters der a-Methyl-/3,^-diphenylpropionsäure ' werden in 50 cm³ Piperidin gelöst. Man bringt diese Lösung in einen Autoklav und erwärmt für die Dauer von 8 Stunden auf 125 bis 130°C. Die erhaltene sirupartige, kaffeebraune Flüssigkeit wird nach dem Abkühlen mit Äther aufgenommen, dann mit etwa halbkonzentrierter Salzsäure (1 Teil 36%ige HCl + 1 Teil Wasser) bis zum Farbumschlag von Kongorot behandelt. Die wäßrige Fraktion wird dann mit einer 40%igen NaOH- oder Sodalösung behandelt, dann wird unter üblichen Bedingungen mit Toluol aufgenommen, um die Base auszuziehen. Man wäscht diese Lösung bis zur Neutralität, entfärbt sie mit Kohle in kaltem Zustand und trocknet über Na2SÖ4.

Das Toluol wird unter verringertem Druck auf dem Wasserbad abgetrennt, die erhaltene sirupartige Base wird mit einem Überschuß einer heißen Citronensäurelösung in Essigester behandelt, so daß ein leichter Säureüberschuß erhalten wird.

Das Citrat scheidet sich nach und nach als kristalliner Sirup und dann in Kristallen ab, die sich filtern oder schleudern lassen. Nach sorgfältigem Entfernen der Feuchtigkeit wird in einem Trichter aus gefrittetem Glas mit wasserfreiem Äther gewaschen.

Man erhält ein weißes, wenig hygroskopisches kristallines Produkt, das in Wasser und Alkohol löslich und in Lösungsmitteln ohne Hydroxylgruppe unlöslich ist.

Ausbeute an Citrat: 90% der Theorie, bezogen auf die Base, deren Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten Ester, bei 70% der Theorie liegt. F. etwa 94°C (unter Zersetzung).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basischen Estern der a-Methyl-jS,j3-diphenylpropionsäure der allgemeinen Formel

CH₃

HC — C—COO—CH2CH2OCH2CH2—N<

in der Ri und R2 Methyl oder Äthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, und deren Additionssalzen organischer Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das wasserfreie Natriumsalz der a-Methyl-/3,/S-diphenylpropionsäure mit 2,2'-Dichloräthyläther umsetzt und den erhaltenen 2 - (2'- Chloräthoxy) - äthylester der a-Methyl-β,/ϊ-diphenylpropionsäure mit Dimethylamin, Diäthylamin, Piperidin oder Morpholin umsetzt und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die Additionssalze organischer Säuren überführt.