-
Verfahren zur Herstellung von kernalkylierten Phloracylophenonen Aus
der Patentanmeldung K 11340 IVc/12q (jetzt Patent 899 198) ist es bekannt,
daß in 2, q., 6-Trioxyacylophenone@ [vom Typ (A)] bzw. in deren kernalkylierte Abkömmlinge
Alkylreste dadurch eingeführt werden können, daß man die ein- oder mehrwertigen
Metallverbindungen der 2, 4, 6-Trioxyacylophenone bzw. von deren kernalkylierten
Abkömmlingen mit Alkyl- oder Aralkyl-halogeniden umsetzt, deren Halogen besonders
reaktionsfähig ist (z. B. y, y-Dimethyl-allylbromid). lltasi arbeitet bei diesem
Verfahren bevorzugt in einem wenig dissoziierenden Lösungsmittel (Benzol, Äther,
Äther plus wenig Methanol) und erhält Verbindungen vom Typ (B), (C) und (D) (bzw.
tautomere Formen).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß diese Kernalkylierungsreaktionen
stark abhängig sind von der Dielektrizitätskonstante des angewandten Lösungsmittels
und vorteilhafter in stark dissoziierenden Lösungsmitteln verlaufen, wobei auch
solche Alkylhalogenide, deren Halogen nicht besonders reaktionsfähig ist, verwendet
werden können.
-
Erfindungsgemäß wird das Verfahren zur Herstellung von kernalkylierten
Phloracylophenonen durch Umsetzung der Metallverbindungen der Phloracylophenone
bzw. von deren kernalkylierten Abkömmlingen mit Alkylhalogeniden in stark dissoziierend
wirkenden Lösungsmitteln mit reaktionsträgen Alkylhalogeniden vorgenommen.
-
An. Verfahrensprodukten lassen sich nicht nur die mono- [Typ (B)],
di [Typ (C)] und tri-kernalkylierten [Typ (D)] Phloracylophenone isolieren, sondern
man erhält in lückenloser Reihe auch die tetraalkylierten Produkte [Typ (E)] sowie
die geminal-di-substituiei-ten vom Typ (F), deren Herstellung damit erstmalig erfolgt
ist.
Die Ausbeuten an rein kernalkylierten Phloracylophenonen der Typen (B) bis (F) betragen
etwa 70 % der Theorie bzw. 85 bis 95 °/fl des insgesamt isolierbaren Materials.
-
Die Verfahrensprodukte vom Typ (A) bis (F) besitzen gesättigte Alkylseitenketten
und sind damit gegen Temperatur-, Luftsauerstoff- und andere physikalische und chemische
Einflüsse erheblich stabiler als ihre in der Patentanmeldung K 11340 IVc/i2q (jetzt
Patent 899 198) beschriebenen Analoga mit ungesättigten Alkylseitenketten.
-
Als Alkylhalogenide werden verfahrensgemäß z. B. Methylj odid, Äthylj
odid, n-Propylj odid, n-Butylj odid, Isoamyljodid und Isoamylbromid verwendet.
-
Als stark dissoziierende Lösungsmittel werden solche verwendet, die,
wie die verschiedenen Alkohole, Ketone oder Wasser oder Gemische derselben, ein
gutes Lösungsvermögen für beide Reaktionspartner (Alkylhalogenid und Phloracylophenon
- Metallverbindung) aufzeigen.
-
In den zur Anwendung gelangenden Phloracylophenonen [Typ (A)] bzw.
in deren bereits kerna&ylierten Abkömmlingen [vom Typ (B) bis (D)], die der
weiteren Kernalkylierung ebenfalls zugänglich sind, kann der Acylrest beliebig variiert
und gegebenenfalls substituiert sein.
-
Die weiteren Reaktionsbedingungen, wie Konzentration der Reaktionspartner,
die Art der Metallverbindung und die Reaktionstemperatur, werden so ausgewählt,
daß zügiger Umsatz erfolgt unter weitgehender Vermeidung einer Hydrolyse des Ausgangsmaterials
bzw. der Verfahrensprodukte (Abspaltung des Acylrestes).
-
Die Aufarbeitung auf die Verfahrensprodukte erfolgt durch Anwendung
üblicher Methoden, wie Ausschütteln mit Alkalien, Sublimation, Chromatographie oder
Ausnutzung einer spezifischen Löslichkeit-Die Verfahrensprodukte finden zur Herstellung
physiologisch wirksamer Mittel Verwendung und besitzen stärkere bakteriostatische
Wirksamkeit als die in der Patentanmeldung K 11340 IVc/i2q (jetzt Patent
899 198) genannten kernalkyllerten Phloracylophenone. So hemmt z. B. das
i-Acetyl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethylallyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on das
Wachstum von Staph. aureus erst bei einer Konzentration von i : iooo, während das
erfindungsgemäß hergestellte i-Acetyl-3, 3, 5-triisoamyl-cyclohexa-i, 5-dien-2,
6-diol-4-on schon bei i : 5 Millionen wirksam ist.
-
Beispiel i 3-Methyl phloracetophenon
a) Bei Monomethylierung: 4 g wässerfreies Phloracetophenon (i Mol), gelöst in
30 ccm absolutem Methanol, werden zur frisch bereiteten, eiskalten Lösung
von 0,547 g Natrium (i Äquivalent) in 1o ccm Methanol gegeben und dann 2o g Methyljodid
(6 Mol) zugegeben. Man läßt einige Stunden im Eisschrank stehen, dann noch 5 Tage
bei Zimmertemperatur und arbeitet wie folgt auf: Das praktisch neutral reagierende
Reaktionsgemisch wird schwach angesäuert, überschüssiges Methylj odid und Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Schicht wird
dann nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, mit io°/oiger
wäßriger Sodalösung und schließlich mit 2 n-Natronlauge ausgeschüttelt.
-
Beim Ansäuren des vorher mit Äther gewaschenen Sodaextrakts erhält
man rohes 3-Methyl-phloracetophenon in Form gelblicher Nadeln; Ausbeute 2,77 g (640/,
der Theorie; F. 16o bis 18o'; nach zweimaligem Umkristallisieren aus etwa 5o ccm
Wasser erhält man fast farblose Nadelbüschel; F. 207°.
-
Ändert man das Molverhältnis von Phloracetophenon : Natriummethylat
: Methyljodid auf i : 2 : i oder i : 3 : 1, so erhält man entsprechend Ausbeuten
an 3-Methyl-phloracetophenon von 42 °/o bzw. 44 °/o der Theorie.
-
b) Bei Dimethylierung: Setzt man Phloracetophenon, Natriummethylat
und Methyljodid im Molverhältnis i : 2 : 6, sonst aber wie unter a) um, so erhält
man ebenfalls 44 °/o der Theorie an 3-Methylphloracetophenon.
-
c) Bei Trimethylierung: Setzt man Phloracetophenon, Natriummethylat
und Methyljodid im Molverhältnis i : 3 : 6 um und arbeitet dabei in verschiedenen
Lösungsmitteln,
so erhält man 3-Methyl-phloracetophenon als Nebenprodukt in den nachstehenden Ausbeuten:
| Reaktionsmedium Ausbeute |
| Methanol ...................... 25 0/0 der Theorie |
| Äthanol........................ 20°/0 - - |
| tert. Butanol .................... ig 0/0 - - |
| Aceton ........................ a20/. - - |
Mit Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Bariummethylat erhält man ähnliche Ausbeuten.
-
d) Bei Tetramethylierung: Molverhältnis 1:4:8, sonst wie unter c).
| Reaktionsmedium Ausbeute |
| Methanol ....................... , 6 0/0 der Theorie |
| Wasser.......................... 60/0 - - |
Beispiel 2 3-Isoamyl-phloracetophenon
4 g Phloracetophenon, 1,64 g Natrium (3 Äquivalente), gelöst in 2o ccm absolutem
Methanol, und 23 g Isoamyljodid (3 M01) werden wie beim Beispiel I miteinander umgesetzt
und nach .5 Tagen Stehen bei Zimmertemperatur wie folgt aufgearbeitet: Das klare
rote Reaktionsgemisch (p$ etwa.9) wird angesäuert, mit ioo ccm warmem Petroläther
(Kp. 4o bis 6o°) überschichtet, mit 40 ccm Wasser verdünnt, durchgeschüttelt und
die Petrolätherschicht schnell abgetrennt. Die wäßrig-methanolische Schicht wird
noch zweimal mit je ioo ccm Petroläther extrahiert und dann mit 2o ccm Wasser verdünnt.
Nach einigen Stunden Stehen im Eisschrank wird das rohe 3-Isoamyl-phloracetophenon
abgetrennt; Ausbeute
0,32 g (5,7 0/0 der Theorie) ; nach Umkristallisieren
aus verdünntem Methanol oder Benzol schwach gelbliche Prismenbüschel vom F. 188°.
Beispiel 3 3, 5-Dimethyl-phloracetophenon
Diese Verbindung wird, neben 3-Methyl-phloracetophenon (Beispiel i), aus den sodalöslichen
Anteilen der entsprechenden Methylierungsansätze, Beispiel i, a) bis c), isoliert.
Man kocht das durch Ansäuern erhaltene Rohprodukt mit einer zur Lösung unzureichen-I
den Menge Wasser aus, wobei 3-Methyl-phloracetophenon in Lösung geht; den in Wasser
schwerlöslichen Rückstand kristallisiert man mehrmals aus 300/0igem Methanol um
und erhält reines 3, 5-Dimethyl-phloracetophenon in Form langer Nadeln vom F. ?.2o';
Ausbeute 3 0/0 der Theorie. . Beispiel 4 i Acetyl-3, 3-dimethyl-cyclohexa-i, 5-dien-2,
6-diol-4-on (= »Filicinsäure-äthanona)
Aus viel heißem Wasser farblose verwachsene Oktaeder, ebenso aus verdünntem Methanol;
F. 174 bis i76°.
-
Beispiel s I-Acetyl-3, 3, 5-trimethyl-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on
(_ »Methylfilicinsäureäthanona)
Aus verdünntem Äthanol oder Methanol derbe, farblose, lange Prismen; aus Benzol
verwachsene. Prismen; aus viel heißem Wasser feine, zu Büscheln vereinte Prismen;
F. 16o bis i61°. Beispiel 6 i-Acetyl-3, 3, 5, 5-tetramethyl-cyclohex-i-en-2-ol-4,
6-dion
Aus verdünntem Äthanol farblose, glitzernde, unregelmäßige Blättchen; F.37°; aus
verdünntem Methanol, als dimorphe Form, lange flache Prismen vom F. 54°.
-
Die in den Beispielen 4, 5 und 6 aufgeführten methylierten Phloracylophenone
lassen sich als Neben-und Hauptprodukte nebeneinander aus den bicarbonatlöslichen
Fraktiönen der Kernmethylierungsansätze nach Beispiel i, a) bis d), isolieren, z.
B. aus dem Trimethylierungsansatz
2o g Phloracetophenon werden in
=5o ccm Methanol gelöst und unter Kühlung zu einer-Lösung von 8,2z g (3 Äquivalente)
Natrium in 50 ccm Methanol gegeben. Man gibt unter weiterer Kühlung 101,5
g Methyljodid (6 Äquivalente) zu und läßt die rotbraune Lösung 5 Tage (unter Feuchtigkeits-
und Luftausschluß) bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden überschüssiges Methyljodid
und Methanol abdestilliert (zuletzt im Vakuum), und der Rückstand wird mit je
250 ccm Wasser und Äther in Lösung gebracht. Nach dem Ansäuern mit verdünnter
Schwefelsäure, bis zu kongosaurer Reaktion, schüttelt man die wäßrige Lösung noch
zweimal mit je 50 ccm Äther aus und extrahiert die vereinten rotgefärbten
Ätherauszüge mit 8 X 3o ccm gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung (anschließend
mit io°/oiger Sodalösung [vgl. Beispiel i]). Beim Ansäuern der vorher einmal nst
Äther gewaschenen Bicarbonatlösung entsteht ein rotbraunes Niederschlag; Ausbeute
14,08 g (55,2 % der Theorie) ; lange Spieße und Prismen vom F. 140 bis 15o°. Diese
Menge wird mit 4 X 50 ccm Benzol in der Kälte digeriert, und die vereinten
filtrierten Benzolextrakte werden eingedampft; der hierbei verbleibende Rückstand
wird aus 3o°/oigem Methanol umkristallisiert und o,28 g (i,= °/o der Theorie) i-Acetyl-3,
3, 5, 5-tetramethyl-cyclohex-i-en-2-ol-4, 6-dion vom F. 54° erhalten. Der von kaltem
Benzol ungelöst zurückgebliebene Rückstand wird aus iio ccm 3o°/,igem Methanol umkristallisiert
und ergibt 1o,2 g (4o,8 °/o der Theorie) i-Acetyl-3, 3, 5-trimethylcyclohexa-i,
5-dien-2, 6-diol=4-on vom F. 16o°.
-
Beim Verdünnen der Mutterlauge der letzteren Verbindung mit etwa ioo
ccm Wasser kristallisiert das i-Acetyl-3, 3-dimethyl-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on
aus, Ausbeute :19 (4,3 °/o der Theorie) vom F. i69°.
-
Arbeitet man bei solchen Trimethylierungsansätzen in konzentrierterer
oder weniger konzentrierter methanolischer Lösung und wendet man ferner an Stelle
von Natriummethylat Kaliummethylat an, so erhält man im wesentlichen dieselben Ausbeuten,
die etwa innerhalb folgender Grenzen schwanken:
| Ausbeute |
| Beispiel 4 ............. 2,5 bis 6,o °/o der Theorie |
| - 5 .............. 40,0 - 60,o °/a - - |
| - 6 ............. x,o - io,o % - - |
Arbeitet man bei derartigen Trimethylierungsansätzen in verschiedenen Reaktibnsmedien,
so erhält man etwa folgende Ausbeuten:
| Ausbeute (°/e der Theorie) |
| Reaktionsmedium bei den Beispielen |
| 4 ( 5 6 |
| Methanol (Wieder- |
| holung)............ 4,3 4o,8 i,= |
| Äthanol.............. Spur 41,2 3,0 |
| tert.-Butanol......... Spur 20,0 23,5 |
| Aceton .............. Spur 15,o 17,8 |
| Benzol .............. - Spur Spur |
| Äther .................. - Spur Spur |
Ändert man schließlich das Molverhältnis von Phloracetophenon zu Natriummethylat
zu Methyljodid ab zu i : 1: 2 (= »Monomethylierung«), 1 : 2 : 4 (= »Dimethylierungcc)
und 1 : 4 : 8 (= »Tetramethylierung«), so erhält man unter sonst gleichartigen Bedingungen
etwa folgende Ausbeuten:
| Ausbeute (°/o der Theorie) |
| Molverhältnis bei den Beispielen |
| 4 I 5 6 |
| 2 .............. Spur 4,0 ( - |
| 1:-2: 4 .............. 5,3 25,2 5,4 |
| 1:4:8 .............. Spur 30,8 35,8 |
Beispiel 7 i-Phenacetyl-3, 3, 5-trimethyl-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on
5 g Phlorphenacetophenon, 141
9 (3 Äquivalente) Natrium, gelöst in 25 ccm
Methanol, und 17,5 g Methyljodid (6 Mol) werden, wie bei den obigen Methylierüngsansätzen
üblich, umgesetzt und aufgearbeitet. Aus der Bicarbonatfraktion erhält man beim
Ansäuern ein bräunliches Öl, das ausgeäthert wird. Nach Verdampfen des Äthers hinterbleiben
3,42 g eines rötlichen Harzes, das in =o ccm Benzol heiß gelöst und mit 2o ccm Petroläther
(Kp. 4o bis 6o°) versetzt in farblosen Prismen auskristallisiert; Ausbeute 2,49
g (42,5 % der Theorie) ; F. 135 bis 138°; nach Umkristallisieren aus verdünntem
Methanol oder Benzol F. 143°. Beispiel 8 i-Phenacetyl-3, 3, 5-triäthyl-cyclohexa-i,
5-dien-2, 6-diol-4-on
4 g Phlorphenacetophenon, l,13 g Natrium (3 Äquivalente), gelöst in 2o ccm absolutem
Methanol, und 15,32 g Äthyljodid (6 Mol) werden miteinander umgesetzt und aufgearbeitet.
Der Hauptteil der obigen Verbindung findet sich erst in der Sodafraktion; Bicarbonat-
und Sodafraktion werden vereint und angesäuert; das ausgefallene braune Öl wird
ausgeäthert und der nach Verdampfen des Äthers hinterbleibende harzige Rückstand
(3,34 g) in 4 ccm Benzol gelöst und an »Kieselgel, aktiv, standardisiert nach Riedla
(in
Benzol-Suspension) (Hersteller.: Firma E. Merck, Chemische Fabrik,
Darmstadt) chromatographiert: Säulenhöhe 6,5 cm, Durchmesser 2 cm, Entwicklung mit
130 ccm absolutem Benzol. Das Eluat (i34 ccm) wird eingedampft und in Hexan aufgenommen;
die daraus als Öl ausfallende obige Verbindung erstarrt beim Stehen im Eisschrank
zu derben Kristallen; Ausbeute 1,64 g (3o,5 % der Theorie) ; F. 94 bis g6°; nach
Umkristallisieren aus verdünntem Methanol oder Hexan F. ioo°. Beispiele g bis 15
Nach demselben Verfahren und unter Anwendung der üblichen Methoden werden weiterhin
folgende Verbindungen vom Typ (D) (bzw. tautomere Formen) erhalten
| Beispiel Ausbeute |
| Nr. Ra Bruttoformel F. (0/a der |
| Theorie) |
| g Äthyl C14H2004 148° 43 |
| 10 n-Propyl C17H2604 107' 54 |
| 11 n-Butyl C201-,120a 122° 43 |
| 12 Isobutyl C2oH3204 1570 42 |
| 13 n-Amyl C23H3s04 ior° 30 |
| 14 n-Hexyl C26H440484° 41 |
| 15 n-Hexadecyl C"H1oQÖQ 73° 28 |
Beispiel 16 i-Acetyl-3, 3, 5-triisoamyl-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on (= vHexahydro-aceto-lupuphenon«)
a) Zu einer Lösung von 4 g Phloracetophenon und 1,64 g Natrium (3 Äquivalente) in
zo ccm absolutem Methanol fügt man unter Kühlung 23 g Isoamyljodid (6 Mol). Nach
5 Tagen Stehen bei Zimmertemperatur zeigt die klare rote Lösung etwa pa g. Man säuert
mit 6 ccm 2 n-Salzsäure an und dampft das Methanol und das überschüssige Isoamyljodid
ab (zuletzt im Vakuum). Das zurückgebliebene Öl löst man in
50 ccm Methanol,
gibt ioo ccm warmen Petroläther (Kp. 4o bis 6o°) zu und verdünnt mit
50 ccm
20/jger Schwefelsäure. Man schüttelt schnell durch und trennt die Petrolätherschicht
ab, wobei die obige Verbindung bereits zum Großteil auskristallisiert. Die wäßrigmethanolische
Schicht wird noch zweimal mit je ioo ccm warmem Petroläther extrahiert. Die vereinten
Petrolätherextrakte scheiden beim Stehen
2,96 g (33 % der Theorie) farblose
feine Prismen .ab vom F. 154 bis i57°; nach Umkristallisieren aus 8o%igem Methanol
F. i6i bis i62°.
-
b) Der analoge Ansatz unter Anwendung des noch reaktionsträgeren Isoamylbromids
führt ebenfalls zur obigen Verbindung mit einer Ausbeute von 13,3 0/0 der Theorie.
-
Beispiel 17 i-Acetyl-3, 5-dimethyl-3-äthyl-cyclohexa-i, 5-dien-2,
6-diol-4-on
5 g wasserfreies 3, 5-Dimethyl-phloracetophenon werden in 50 ccm absolutem
Methanol gelöst und unter Kühlung, zu einer Lösung von 0,586 g (i X 25,5
Milliäquivalent) Natrium in io ccm Methanol gegeben. Unter weiterer Kühlung werden
8 g Äthyljodid (2 X 25,5 Millimol) zugegeben und die tiefrotbraune Lösung io Tage
unter Feuchtigkeits- und Luftausschluß bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann
werden das Methanol und das überschüssige Methyljodid im Vakuum bei 40° abdestilliert,
und der Rückstand wird m_-!r je --1.C ccm Wasser und Äther aufgenommen. 1w1=-'-.
:ä@in Ansäuern mit 4o ccm 2%iger Schweielsäure schüttelt man die wäßrige Lösung
noch zweimal mit 3o ccm Äther aus und extrahiert die vereinten, tiefrot gefärbten
Ätherauszüge nacheinander mit erstens gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
(4 X 30 ccm), zweitens io%iger wäßriger Sodalösung (4 X 30 ccm) und drittens
2 n-Natronlauge (3 X 30 ccm). Beim. Ansäuern der Bicarbonatlösung fällt ein
brauner Niederschlag aus; Ausbeute 2,19 (36,8% der Theorie); F. 135 bis i38°. Nach
Umkristallisieren aus ioo ccm 3o%igem. Methanol erhält man die obige Verbindung
in Form langer, flacher Prismen vom F. 14.i°.
-
Beispiel 18 i-Acetyl-3-methyl-3, 5-diäthyl-cyclohexa-i, 5-dien-2,
6-diol-4-on
In einem analogbn Ansatz wie bei Beispiel 17 werden 5 g 3-Methyl-phloracetophenon,
gelöst in 30 ccm Methanol, mit einer Lösung von 1,26 g Natrium
(2
x 2,7,4 MilIiäquivalent) in =5 ccm Methanol und mit =7,x g Äthyljodid (4 x 27,4
Millimol) umgesetzt und aufgearbeitet. Aus der bicarbonatlöslichen Fraktion erhält
man die obige Verbindung; Ausbeute 2,8 g (430/, der Theorie), in eckigen, langen
Prismen vom F. =x5° (aus verdünntem Methanol).