DE1814085A1 - Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansaeure enthaltenden Loesung und deren Verwendung zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansaeure enthaltenden Loesung und deren Verwendung zur Herstellung von Penicillinen

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DE1814085A1
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Christman Clarence Carl
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MOndien 2, HilblestroSe 20
Unser Zeichen Datum * · -. ιλλλ
11, Dez, 1968
Anwaltsakte 17 794
American Home Products Corporation, 685 Third Avenue lew York 17 / USA
"Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Lösung und deren Verwendung zur Herstellung von Penicillinen."
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung halb-synthetischer Peniclline, insbesondere auf die Herstellung von Deri- M vaten der 6-Aminopenicillansäure aus wässrigen 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Lösungen in Form von Lösungen in organischen Lösungsmitteln, welche für die Synthese von PenicJLlinen im allgemeinen und im besonderen für die Herstellung von Penicillinen nach der sogenannten 11SiIyI-LIethode", wie sie in der USA-Patentschrift 3 249 622 beschrieben ist, geeignet sind.
K) In der USA-Patentschrift 3 008 956 ist ein Verfahren zur ^ Isolierung von 6-Aminopenicillansäure aus verdünnten wässrigen —* Lösungen, z„Bo aus filtrierter Fermentationsbrühe, durch Excn traktion mittels eines Amins in einem organischen Lösungsmittel und nachfolgender Abtrennung der 6-Aminopenicillansäure aus dem Extrakt beschriebene Nach der Lehre dieser Patentschrift
(0811) *5 Ιέ 20 81 Telegramme: PATENTEULE München Banki Bayerische Vereinsbank München 453100 Postscheck: MOnch.n 653 43
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kommt für dieses Verfahren jedoch nur eine bestimmte Gruppe sekundärer aliphatischer Amine in Frage, wobei als Lösungsmittel nur mit Wasser praktisch nicht mischbare aliphatische Alkohole, vorzugsweise n-Butanol, brauchbar sind. Die Durchführung der Extraktion erfolgt bei diesem Zweiphasensystem bei einem pH-Wert im Bereich zwischen 5 und 7· Nach dem Abtrennen der organischen Phase von der wässrigen Phase wird das organische Lösungsmittel mit einer geringeren Wassermenge bei einem pH-Wert von 1 bis 3 extrahiert, um so eine konzentrierte saure wässrige Lösung zu erhalten, aus der die 6-Aminopenicillansäure dann ausgefällt werden kann, indem man den pH-Wert der Lösung mit Hilfe von Natriumhydroxyd auf einen Wert von 4,3 einstellt. Anschliessend wird die ausgefällte 6-Aminopenicillansäure dann durch Filtrieren gesammelt.
In der USA-Patentschrift Nr. 3 008 955 wird ein Verfahren zur Isolierung von 6-Aminopenicillansäure aus verdünnten wässrigen Lösungen, z.B, filtrierter Fermentationsbrühe, mit Hilfe von Sulfonierungsprodukten von Erdöl bzw. Erdölfraktionen (im folgenden als Erdölsulfonate bezeichnet) beschrieben, wobei für die Extraktion organische Lösungsmittelsysteme, so z.B. bestimmte mit Wasser nicht mischbare Alkohole, Ester, Ketone oder Aether , zur Anwendung kommen. Bei diesem Verfahren wird die 6-Aminopenicillansäure, ebenso wie bei dem Verfahren nach der USA-Patentschrift Nr. 3 008 956, in Form einer konzentrierten wässrigen Lösung gewonnen, aus der sie anschliessend in fester Form durch Ausfällen und Filtrieren isoliert wird.
Unter Erdölsulfonaten sind entsprechend der Lehre der USA-Patentschrift Nr. 3 008 955 Verbindungen der allgemeinen Formel (RSO,) M zu verstehen. In dieser Formel bedeuten R einen Kohlenwasserstoffrest mit einem Molekulargewicht von mindestens 340 und höchstens 425; M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall; und χ die Wertigkeit von M. Ausserdem kann 6-Aminopenicillansäure in kristalliner Form gewonnen werden, indem man verdünnte wässrige Lösungen auf ein kleines Volumen einengt und die Säure anschliessend durch Ansäuern der Lösung ausfällt.
Nach den zum Stand der Technik gehörenden Verfahren wurde
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6-Aminopenicillansäure entweder in Form alkoholischer Lösungen von Aminsalzen der 6-Aminopenicillansäure oder von organischen Lösungen von Petroleumsulfonaten der 6-Aminopenicillansäure, als konzentrierte wässrige Lösung oder in fester Form gewonnen. Von diesen Produkten war lediglich die in fester Form vorliegende 6-Aminopenicillansäure geeignet, nach dem Trocknen durch Acylierung zu Penicillinen weiterverarbeitet zu werden.
Die Acylierung muss dabei unter praktisch wasserfreien Bedingungen und unter Verwendung von hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln erfolgen. Ausser sder notwendigerweise durchzuführenden Abtrennung aus wässrigen Lösungen erfordert die Verwendung von in fester Form vorliegender 6-Aminopenicillansäure als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Penicillinen, beispielsweise nach der sog. "Silyl-Methode", wie sie in der USA-Patentschrift Nr. 3 249 622 beschrieben ist, die Ueberführung in ein Aminsalz, welches in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel gelöst ist. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Lösung in einem organischen Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine wässrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einem sekundären oder tertiären aliphatischen Amin mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen je Molekül und einem Molekulargewicht von mindestens 185, das in einem" mit Wasser praktisch nicht mischbaren, von Hydroxylgruppen freien organischen Lösungsmittel gelöst ist, vermischt, wobei zweckmässig ein pH-Wert zwischen 3 und 7 aufrechterhalten wird, und dass man dann die das entsprechende aliphatische Amin-Derivat der 6-Aminopenicillansäure enthaltende organische Phase abtrennt.
Diese Methode gestattet es, die in Form wässriger Lösungen vorliegende 6-Aminopenicillansäure in organische Lösungen und
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somit in eine zur Weiterverarbeitung geeignete Form überzuführen. Diese organischen Lösungen können insbesondere direkt durch Acylierung in Penicilline übergeführt werden, ohne dass die Notwendigkeit besteht, in einer Reihe von Verfahrensschritten die 6-Aminopenicillansäure zunächst in fester, kristalliner Form zu isolieren und anschliessend vor der Weiterverarbeitung wieder in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel aufzulösen. Durch das erfindungsgemässe Verfahren gelingt es, Lösungen von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, welche als solche für die nachfolgende üeberführung in Peni- cilline durch Acylierung, insbesondere nach der sog. "SiIyI-Methode" eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterialien zu verwendenden wässrigen Lösungen von 6-Aminopenicillansäure können durch Fermentation, enzymatische Hydrolyse oder andere zur Gewinnung von 6-Aminopenicillansäure durch Hydrolyse natürlicher Penicilline bekannt gewordene Verfahren hergestellt werden. Die 6-Aminopenicillansäure kann dabei in der Lösung sowohl als freie Säure als auch in Form eines Salzes vorliegen, und zwar sowohl in Form eines Salzes, bei dem das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch ein Kation, ζ.8« Na , ersetzt ist, als auch in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. einer Mineralsäure. Die die 6-Aminopenicillansäure enthaltende Brühe kann filtriert und durch Extraktion mit geeigneten organischen Lösungsmitteln von Verunreinigungen, z.B. anderen Hydrolyseprodukten oder nicht hydrolysierten Penicillinen, befreit werden.
Wird dem die 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Ausgangsmaterial und/oder dem durch Vermischen der wässrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Amin erhaltenen Zweiphasensystem eine Säure zu-,gegeben, so hängt die zu erzielende Ausbeute, neben anderen
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Faktoren, von der Art der im Einzelfall zum Ansäuern verwendeten Säure, von ihrer Menge sowie von dem im System anwesenden anorganischen Salz ab.
Zum Ansäuern der wässrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder zum Einstellen des pH-Wertes des Lösungsmittelgemisches nach der Zugabe der das Amin enthaltenden Lösung können beispielsweise verdünnte Lösungen von Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure verwendet werden, wobei allerdings Schwefelsäure zu bevorzugen ist. In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, dass der Menge der zugegebenen Säure eine grössere Bedeutung zukommt als dem während der Extraktion herrschenden pH-Wert. Der Anteil der Säure kann innerhalb eines Bereichs von O bis 3 Aequivalent und darüber je Mol als Extraktionsmittel eingesetztes Amin variiert werden, wobei der pH-Wert annähernd zwischen 1 und 7 liegt. Optimale Ergebnisse wurden bei Zugabe von 0,2 bis 0,6 Aequivalent Säure je Mol eingesetztes Amin (pH-Wert annähernd zwischen 3,5 und 6,5) erzielt, obgleich die optimale Menge im Einzelfall von der Art des verwendeten Amins sowie von den anderen im System anwesenden Komponenten abhängig ist. Werden Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure zur teilweisen Neutralisation des Amins verwendet, so üben sie auf den Ablauf des Verfahrens keinen ungünstigen Einfluss aus, jedoch wird die durch das Verfahren zu erzielende Ausbeute durch die Anwesenheit der Salze dieser Säuren, wie z.B. Natrium- oder Kaliumchlorid, Natriumoder Kaliumbromid oder Natrium- oder Kaliumnitrat, welche beim Ansäuern der anorganische Kationen enthaltenden 6-Aminopenicillänsäure-Lösung entstehen, merklich verschlechtert. Demgegenüber machen sich die Salze der Schwefelsäure, wie z.B. Natrium- oder Kaliumsulfat, nicht störend bemerkbar·
Als für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ein-
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zusetzende aliphatische Amine eignen sich praktisch alle sekundären oder tertiären aliphatischen Amine mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen je Molekül und einem Molekulargewicht von mindestens 185. Die Kohlenwasserstoffreste der Amine können gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt, symmetrisch oder unsymmetrisch sein·
Bevorzugte Beispiele für derartige Amine sind in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A tertiäre Amine Molekularge 227 408
sekundäre Amine Molekijargewicht wicht 269 .
Tributyl 185 Dimethyl-octadecyl 298
Dihexyl 185 Dimethyl-dodecyl 213 Tri-octadecyl
Di-n-octyl 241 Tri-isoamyl
Di-2-äthylhexyl 241 Trihexyl
Di-lauryl 353
* "Amberlite LA-I" 368
* "Amberlite LA-2" 370
■ * "Amberlite XE-204" 448 Tri-lauryl 520
* Bei der Bezeichnung "Amberlite" handelt es sich um eine eingetragene Handelsmarke. "Amberlite LA-I" ist ein aliphatisches, ungesättigtes sekundäres Amin mit verzweigter Kohlenwasserstoff. kette; "Amberlite LA-2" ist ähnlich "Amberlite LA-I" aufgebaut, jedoch handelt es sich hierbei um ein gesättigtes sekundäres Amin. "Amberlite XE-204" entspricht, abgesehen davon, dass es ein tertiäres Amin ist, weitgehend "Amberlite LA-2".
Aliphatische Amine mit niedrigerem Molekulargewicht, wie z.B. Diamylamin (MG 157), Di-isoamylamin (MG 157) und Di-cyclohexyl-
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amin (MG 181) sowie Aralkylamine, z.B. Dibenzylamin, Tribenzylamin und Dibenzyl-Diethylamin, eignen sich, wie durch Versuche festgestellt werden konnte, nicht für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Die Menge des eingesetzten Amins kann von 1 bis 5 Mol (und sogar mehr) je Mol in der Lösung vorhandener 6-Aminopenicillansäure variiert werden. Obgleich die Ausbeute an den gewünschten Verfahrensprodukten mit zunehmender Menge an eingesetztem Amin steigt, lässt sich kein bemerkenswerter Vorteil bei Zugabe von mehr als 4 Mol Amin je Mol 6-Aminopenicillansäure feststellen.
Als Lösungsmittel für die verwendeten Amine kommen im wesentlichen alle mit Wasser praktisch nicht mischbaren, hydroxylgruppen-" freien organischen Lösungsmittel in Betracht.
Als Beispiele hierfür sind zu nennen: Methylenchlorid, Aethylacetat, Chloroform, Aethylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Cydohexan, Benzol, Toluol, Diäthyläther oder Methyl-isobutylketon, wobei Methylenchlorid, Aethylacetat, Chloroform und Aethylendichlorid zu bevorzugen sind. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, obgleich sich in der Praxis Mengen von 20 bis 50 Vol.-#, bezogen auf das Volumen der wässrigen 6-Aminopenicillansfiure-Lösung, bewährt haben. Die Auswahl des Lösungsmittels erfolgt zweckmässigerweise- aufgrund seines Lösungsverhaltens gegenüber den dem Reaktionsmedium im Laufe der nachfolgenden Verfahrensschritte einzuverleibenden Reaktionspartner. Auf diesen Sachverhalt soll im folgenden noch näher eingegangen werden.
Die Durchführung des Verfahrens geschieht zweckmässig in der Weise, dass man die wässrige und die organische Lösung während einer kurzen Zeitspanne gründlich durchmischt, was bevorzugt in
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einer inerten Atmosphäre geschieht, und dann die Phasen trennt« Obgleich die Extraktion bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur durchgeführt werden kann, hat es sich in den meisten Fällen als zweckraässig erwiesen, bei Temperaturen von 20 bis 250C ' zu arbeiten.
Die Ausbeute des Verfahrens kann durch wiederholte oder kontinuierliche Durchführung des Extraktionsvorganges im allgemeinen noch gesteigert werden«
Die Reihenfolge, in der das Amin und gegebenenfalls die Mineralsäure zugegeben werden, ist nicht kritisch» So kann s.B· ein Teil der Mineralsäure oder auch die ganze Menge bereits während der Herstellung und/oder der Aufarbeitung der 6-Aminopenieillanaäure in dieLösung gelangt sein. Andererseits kann die Zugabe der Mineralsäure auch vor oder nach der Zugabe des Amins oder gleichzeitig damit erfolgen. Die einzigen für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens zu beachtenden Kriterien für die Anwesenheit oder die Zuführung der Mineralsäure in bzw. su der Lösung sind die Aufrechterhaltung eines geeigneten pH-Wertes in der Lösung sowie die Einstellung des entsprechenden Mischungsverhältnisses unter den Reaktionsteilnehmem, wie dies im Vorhergehenden bereits näher erläutert worden ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen organischen Lösungen.der 6-Aminopenicillansäure-Derivate können anschliessend zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung verwendet werden. Wie bereits im Vorhergehenden erwähnt, eignen sich die Verfahrensprodukte insbesondere zur Herstellung von Penicillinen nach der sog. wSilyl-Methodew» Zu diesem Zweck werden die Lösungen vorzugsweise nach üblichen Methoden getrocknet, mit einem Silylierungsmittel behandelt, wobei ein Silyl-Derivat der 6-Aminopenicillansäur@ entsteht. Dieses wird dann durch Acy-
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lierung mit Hilfe eines geeigneten Aclierungsmittels, beispielsweise nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3 249 622 beschriebenen Verfahren, in ein Penicillin übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen organischen Lösungen können ausserdem mit einem niedermolekularen Trialkylchlorsilan, vorzugsweise mit Trimethylchlorsilan, zu einem Silyl-Derivat der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt werden, welches dann durch Acylierung mit einem geeigneten Säurechlorid, z.B. einem Hydrochlorid eines Säurechlorids in ein a-Amino-penicillin umgewandelt werden kann. Es wird hierzu
auf die deutsche Patentschrift Nr (Patentanmeldung Nr. .. -
P 18 00 698.9 ) verwiesen. Diese Patentschriften beziehen / sich auf die Herstellung von a-Amino-penicillinen durch Umsetzung Jj von 6-Amino-penicillansäure mit einem niedermolekularen Trialkylchlorsilan in Gegenwart eines stark basischen Amins - Dissozia--
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tionskonstante 10 bis 10 - und eines schwach basischen Amins Dissoziationskonstante 10~ bis 10~ - und vorzugsweise in Gegenwart eines mineralsauren Salzes eines schwach basischen Amins und nachfolgende Umsetzung mit dem Hydrochlorid eines Säurechlorids einer organischen α-Aminosäure.
Wie bereits im Vorhergehenden erwähnt, werden die das Aminderivat der 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Extrakte' nach üblichen Methoden, z.B. mit Hilfe von Trockenmitteln, wie wasserfreies Magnesium-, Natrium- oder Calciumsulfat oder Silicagel, oder durch ^j azeotrope Destillation gründlich getrocknet.
Je nach der Menge des im Extrakt verbliebenen, nicht umgesetzten freien Amins - durch Titration bestimmt - fügt man dem Extrakt (der durch Acylierung zu Penicillinen weiterverarbeitet werden soll) ein beliebiges stark basisches sekundäres oder tertiar.es Amin, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin oder Trihexylamin, in einer
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solchen Menge zu, dass der Amingehalt der Lösung, einschliesslich des in gebundener Form als Aminderivat 4er 6-Aminopenioillansäure vorliegenden Amins, mindestens ein Aequivalent Amin je Mol zur Ueberführung in das Silyl-Derivat eingesetztem Tri-(nider)-alkylchlorsilan beträgt.'Da die genaue Bestimmung dieser Mengen erhebliche Schwierigkeiten bereitet, ist es vorteilhaft, einen Ueberschuss an Amin zu verwenden und diesen anschliessend durch Zugabe eines mineralsauren Salzes eines schwach basischen Amins zu inaktivieren. Nähere Einzelheiten hierzu sind der vorstehend genannten deutschen Patentschrift zu entnehmen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Für 6-Aminopenicillansäure wird in diesen Beispielen jeweils die Abkürzung "6-APA" verwendet.
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Beispiel 1
In einem 5-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Stickstoffeinlassrohr ausgestattet ist, werden 4100 ml einer wässrigen Lösung, die 43,2 g (0,20 Mol) 6-APA und 0,25 Mol Salzsäure enthält, mit einer Lösung von 163 g (0,44 Mol) "Amberlite LA-2" in 700 ml Methylenchlorid behandelt und das Gemisch unter Stickstoff 10 Minuten bei 250C gerührt: pH-Wert 4,1. Nach Abtrennen der Schichten wird die wässrige Schicht nochmals mit 80 ml Methylenchlorid extrahiert. Durch Titration wurde festgestellt, dass 29,0 g (0,134 Mol oder 67 \ der 6-APA aus der wässrigen Lösung entfernt worden sind«
Die Gegenwart von 6-APA im Methylenchloridextrakt wird durch Extrahieren von 1/10 der obigen Methylenchloridschicht, die 2,9 g 6-APA - durch Titration ermittelt - enthält, mit 44 ml Wasser bei pH 1,1 festgestellt. Nach Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Schicht auf 3,9 kristallisiert 6-APA aus. Ausbeute 2,2 g; die jodometrische Bestimmung ergab 929 γ/rag.
Beispiel 2
Der Anteil an 6-APA, der aus den wässrigen Lösungen gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, hängt u.a. von der Menge des verwendeten Amins und vom pH-Wert der Mischungen ab· Dies wird durch eine Versuchsreihe entsprechend dem Verfahren des vorangehenden Beispiels veranschaulicht, wobei das Amin und die verwendeten Mengen desselben, sowie die Menge der zugesetzten Mineralsäure geändert werden. Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe sind in Tabelle B angegeben, die den Prozentsatz der aus der wässrigen Lösung übergeführten 6-APA, aufgrund der Bestimmung der in der wässrigen Lösung verbliebenen 6-APA, zeigt,
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Tabelle B AequiVeVer-
hältnis
Säure: Amin
pH der
Mi
schung
Ueberge«
führte
6-APA
Amin-Reageriij Molverhältnis
Amin: 6-APA
0,5 4,5 28 fo
Amberlite-LA-2 1,1 0,5 4,5 65 fo
M 2,2 0,5 4»1 . 11 $
tt 3,0 0,5 4,5 83 $
Il 4,0 0,5 4,6 86 fo
It 5,0 0 5,2 70 fo
Tri-n-octyl-
(decyl)-amin *
3,0 0,25 4,6 78 f>
Il 3,0 0,5 3,8 78 fo
It 3,0, 0,7 3,5 60 fo
It 3,0 1,0 2,9 29 fo
It 3,0 3,0 1,0 10 fo
η 3,0 0,5 6,7 62 fo
Di-n-hexylamin 3,0
* ein Gemisch von Tri-n-octylarain
und Tri-n-decylamin
Beispiel 3
Andere Mineralsäuren als Salzsäure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure und Bromwasserstoffsäure, können ebenfalls verwendet werden« Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, aber es werden 3 Mol Tri-n-octyl(decyl)-amin pro Mol 6-APA und verschiedene Mineralsäuren verwendet, um 0,5 Aequivalente Säure pro Mol Amin zu erhalten. Die Ergebnisse und die Wirkung der Gegenwart von anorganischen Salzen sind in Tabelle C angegeben:
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'»■"'■!Ίϊ'ΊΊϋίΐ lllliiiiipPiiiNs:" ::■■ ■:■■■: ■■ -ι ||ΐιι
Jl
Tabelle C
Mineralsäure Molverhälfcnis Uebergeführtes
Salz: APA 6-APA
H2SO4 O 78 %
HCl O 75 <$>
HBr O 74 %
HNO2 O 73 <$>
H2SO4 0,75 Na3SO4 70 %
H2SO4 0,75 K2SO4 68 %
HCl 1,5 NaCl 53 %
HCl 1,5 KCl 54 %
HBr 1,5 NaBr 28 %
HBr 1,5 KBr 32 %
HNO3 1,5 NaNO3 13 %
HNO3 1,5KNO3 22 %
Beispiel 4
Wie gezeigt werden konnte, können für das Amin auch andere Lösungsmittel zur Anwendung kommen« Die Wiederholung des ganzen Verfahrens nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung anderer Lösungsmittel und anderer Amine als Reaktionsteilnehmer lieferte die in der nachstehenden Tabelle D aufgeführten Ergebnisse:
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Tabelle D
Amin Lösungsmittel Uebergeführtes 6-APA
Amberlite LA-2 Methylenchlorid 65 fo
TT Aethylendi Chlorid 59 fo
ft Benzol 34 /o
ff Methylisobuty!keton 46 %
Tt Aethylacetat 57 fo
Tri-n-octyl-
(decyl)-amin
MethylendiChlorid 65 $
Tt Tetrachlorkohlenstoff 36 %
tt Chloroform 74 fo
Tt Aethyläther 34 fo
Tt Cyclohexan 12 %
Beispiel 5
In einen 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer, Stickstoffeinlassrohr und Trockenrohr ausgestattet ist, werden 640 ml Methylenchloridextrakt eingesetzt, der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und über "Drierite" bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,02 fo getrocknet ist und der 0,12 Mol "Amberlite LA-2"-SaIz von 6-APA und 0,050 Mol freies "Amberlite LA-2" enthält, durch Titration bestimmt. Zu dieser Lösung werden 8,3 g (0,08 Mol) Triäthylamin und 17,5 g (0,144 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin zugesetzt, das Gemisch gekühlt und 26,0 g (0,24 Mol) Trimethylchlorsilan tropfenweise in 3 Minuten bei 12-15° C zugesetzt.
Die Mischung wird 1 l/4 Stunde unter Rückfluss erhitzt und unter Stickstoff auf 20° C abgekühlt. Dann werden 20 ml einer 0,75-molaren Lösung von Ν,Ν-Dimethylanilin-dihydrochlorid in Methylenchlorid zugegeben. Nachdem die Mischung abgekühlt ist, werden
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24,8 g (0,l?0 Hol) D-(-)-Phenylglycylchiorid-hydrochlorid portionenweise in 20 Minuten bed -10 C zugegeben. Dan Real!ionsgemisch wird ο inc· halbe Stund« bei -10 C gerührt und dann innerhalb einer halben Stunde auf 1.0° 0 erwärmt«
Dan Reaktion^; end π ch wird in 900 rnl V/asser bei 90° G unter Rühren gegossen und das Zweiphasengeini sch filtriert. Nach dekantieren der wässrigen Schicht von dem Filtrat wird die Methylenchloridschicht noch Kv/eimal mit je 900 ml kaltem Wasser extrahiert, wobei jedes Mal die Mischung mit verdünnter Salzsäure auf einem pH-Wert von 1,8-2,0 gehalten wird, 200 ml Aethylacetat werden zu den vereinigten klaren wässrigen Extrakten zugesetzt, anschliei send tropfenweise eine Lösung von ß-Naphthalinsulfonsäure, die 31 g (0,15 Mol) Wirkstoff enthält, und gleichzeitig verdünntes Natriumhydroxyd, um einen pH-Wert von 1,5-1,7 aufrecht zu erhalten·
Nachdem über Nacht bei 2-5 G gerührt worden ist, wird das weisse kristalline Naphthalinsulfonsäuresalζ von a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser und schliesslic'h mit Aethylacetat gewaschen. Eine in einem Vakuumofen bei 50-60° C getrocknete Probe zeigt, dass der feuchte Filterkuchen (65,2 g) 63,2 # Feststoffe enthält.
Der feuchte Filterkuchen wird zu einer Lösung von 85 ml Isopropanol und 7,85 g Triäthylarain bei 75-80° C unter schnellem Rühren zugesetzt und dann 12 Minuten weitergerührt. Das weisse kristalline wasserfreie Ampicillin wird aus dem heissen Reaktionsgemisch filtriert, mit 85-^igem wässrigem Isopropanol gewaschen und bei 45° C getrocknet. Ausbeute 20,2 g oder 32 % der Theorie der 6-APA in der ursprünglichen wässrigen Lösung· Die jodometrische Bestimmung ergab 984 γ/mg.
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Beispiel S
Zu 400 ml Wasser werden 4„32 g (0,02 Mol) 6-APA und 30 ml. In-HNO3 zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 24,5 g (0,06 Mol) Tricaprylamin in 135 ml Methylenchlorid behandelt und die Mischung 10 Minuten bei 20-25 C gerührt ,> pH 3,9. Nach Abtrennen der Schichten wird 6-APA aus der klaren c Methylenchloridphase durch Extrahieren mit 35 ml Wasser bei pH 7,6 erhalten» Nach Einstellung der erhaltenen wässrigen Schicht auf einen pH-Wert von 4,5 erhält man 2,15 g kristalline 6-APA nach Waschen und Trocknen; die jodometrische Bestimmung ergab 996 T/mg.
Wenn anstelle γοη HNO3 bei dem ferfahren HGl -oder H3SO4 ver» wendet wird, wird die 6-APA in ähnlicher Weise abgetrennt«
' Beispiel 1
Man arbeitet nach dem ferfahren γοη Beispiel 1, verwendet jedoch als organisches Lösungsmittel Benzol anstelle von Methylen» Chlorid. Die Gegenwart von S-APA in der organischen Phase zeigt sich durch Abtrennung von 6-APA (Qs6 g) aus der Benzolschicht, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 8
Zu 400 ml Wasser werden 4,32 g 6-APA und 30 ml In-H3SO4 züge» setzt· Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 14,5 g (0,06 Mol) 2,2«-Diäthyldihexylamin in 135 ml Aethylacetat behandelt und die Mischung bei 20-25° während 10 Minuten gerührt9 pH 5,0. Nach Abtrennen der Schichten wird 6-APA aus der klaren Aethylacetatschicht wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, Ausbeute 1,7 g.
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Beispiel 9
Zu 400 ml Wasser werden 4,32 g 6-APA und 25 ml In-HCl zugegeben. Zu der klaren 6-APA-Lösung gibt man 10 ml In-NaOH und anschliessend eine Lösung von 13,6 g (0,06 Mol) Triisoamylamin in 135 ml MethylenChlorid. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt; pH 5,4. Nach Abtrennen der Schichten wurde durch Titrieren festgestellt, dass nur 1,7 g (40 #) der 6-APA in der wässrigen Phase zurückbleiben.
Beispiel 10
Zu 400 ml Wasser gibt man 4,32 g 6-APA und 42 ml In-HCl. Eine Lösung von 11,1 g (0,06 Mol) Dihexylamin in 133 ml Methylenchlorid wird zu der 6-APA-Lösung zugesetzt und die Mischung 10 Minuten bei 20-250C gerührt, pH 5,0. Nach Abtrennen der Schichten wird 6-APA aus dem MethylenChloridextrakt durch Rühren mit 40 ml Wasser bei pH 1,1 erhalten. Die Abtrennung der Schichten und die Einstellung der wässrigen Phase üuf pH 4,0 liefert 2,07 g 6-APA nach Waschen mit Wasser und Aceton sowie Trocknen. Die jodometrische Bestimmung ergab 983 Ύ/mg.
Beispiel 11
a) Gewöhnliche filtrierte Brühe, die man durch enzymatische Hydrolyse von Penicillin erhält, wird abgekühlt, mit verdünntem HpSO4 auf pH 2,0 angesäuert, mit Amylacetat und schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen. Zu 2800 ml der wässrigen Phase, die gemäss Versuch 15,130 t/mg oder 42,4 g (0,196 Mol) 6-APA enthält, werden 20 ml 4n-NaOH und eine Lösung von 145 g (0,60 Mol) 2,2»-Diäthyldihexylamin in 1330 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 10 Minuten bei 18° C unter Stickstoff gerührt, pH 4,8. Nach Abtrennen der
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Schichten wurde durch Titration festgestellt, dass 72 $ 6-APA aus der Brühe entfernt worden sind»
b) Der Methyl en chi ο rid extrakt wird unter veriaindertem Druck auf ein Volumen von 700 ml konzentriert und weiter durch Rühren mit "Drierite" während der Nacht getrocknet« In einem 1-Liter-Dreihalskolben , der mit Rührer, Thermometer, Stickstoffeinlassrohr und Trockenrohr ausgerüstet ist, wird der filtrierte Methylenchloridextrakt mit 16,6 g (0,165 Mol) Triethylamin und 20,2 g (0,167 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin behandelt. Nach dem Abg| kühlen wird die Mischung mit 30,2 g (0,278 Mol) Triinethylchlor» silan bei 10-150G im Laufe von fünf Minuten versetzt,,
Die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann unter Stickstoff auf 20° C abgekühlt. Darauf werden 12 ml einer 3,35n-L8sung von Ν,Ν-Dimethylanilin-dihydrochlorid in Methylen» efilorid angsgebeno Nachdem die Mischung abgekühlt ists gibt man 29,0 g !0,140 Mol) D-C-J-Phenyiglyeylchlorid-hydrochlorid nach and üaea ia 20 Miaut,ta bei 0 bis -10° G au. Das Reaktionsgeaiisefa wird weiter© 15 Minutes bei dieser Temperatur gerührt und
in 30 Minuten auf eine Temperatur von 10 C erwärmt·
Das ReaktiQ£?sgemisch wird in' 900 ml Wasser von 8 C unter Rühren gegossen und der pH-Wert mittels verdünnter HGl auf 1,8 eingestellt, lach Abtrennung eiaes Sulfonsäuresalze von Ampicillin, wie in Beispiel 5 beschrieben,, erhält man IG9S g oder 25 fo der Theorie der in der 5fBrühe" als Ausgangsmatesrial vorhandenen 6-APA, Biotest 943 γ/mg.
Beispiel 12
140 ml Methylenchloridextrakt, der aus der "Brühe" wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt worden ist, wird mit 43 ml Wasser bei pH 1,5 extrahiert«, Mach Einstellung der erhaltenen
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wässrigen Phase auf pH 4,0 mit 4n-NaOH erhält man nach dem Waschen und Trocknen 2,04 g 6-APA·, die jodoraetrische Bestimmung ergab 979 Tf/rag.
Beispiel 13
Eine Lösung von 16,2 g (0,06 Mol) Triisohexylamin in 135 ml Methylenchlorid und anschliessend 24 ml ln-Natriumhydroxyd werden zu gereinigter Brühe, wie sie nach Beispiel 11 hergestellt worden ist, zugegeben. Sie enthält 4,32 g 6-APA, wie durch Versuch festgestellt wird. Die Mischung wird 10 Minuten bei 20° C gerührt·, pH 5,3.
Nach Abtrennen der Schichten wird 6-APA aus der filtrierten MethylenChloridschicht wie in Beispiel 12 beschrieben erhalten, und zwar 1,0 g nach dem Trocknen.
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Claims (4)

18H085 PATENTANSPRÜECHE
1. Verfahren zur Herstellung einer zur Herstellung von Penicillinen geeigneten, ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Lösung, bei dem man eine wässrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einem Amin, das in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, vermischt, so dass ein als Zweiphasensystem vorliegendes Lösungsmittelgemisch entsteht, und anschliessend die organische Phase von der wässrigen Phase abtrennt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin ein sekundäres oder tertiäres aliphatisches Amin mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen je Molekül und einem Molekulargewicht von mindestens verwendet und dass man als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel eine von Hydroxylgruppen freie Verbindung wählt, welche zugleich als Lösungsmittel für das gebildete aliphatische Aminderivat der 6-Aminopenicillansäure dient.
2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass man dem Lösungsmittelgemisch eine Mineralsäure in einer solchen Menge zusetzt, dass auf je ein Mol des eingesetzten aliphatischen Amins 0,2 bis 0,6 Aequivalent Säure kommen und dass in der Lösung ein pH-Wert von etwa 3,5 bis 6,5 aufrechterhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol in der Lösung vorhandener 6-Aminopenicillansäure 1 bis 5 Mol Amin einsetzt.
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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Derivat der 6-Amino· penicillansäure einer Silylierungsreaktion unterwirft und das dabei gebildete Silyl-Derivat anschliessend acyliert.
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