DE1814085A1 - Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansaeure enthaltenden Loesung und deren Verwendung zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansaeure enthaltenden Loesung und deren Verwendung zur Herstellung von PenicillinenInfo
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Description
8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O
Unser Zeichen Datum * · -. ιλλλ
11, Dez, 1968
American Home Products Corporation, 685 Third Avenue
lew York 17 / USA
"Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure
enthaltenden Lösung und deren Verwendung zur Herstellung von Penicillinen."
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung halb-synthetischer Peniclline, insbesondere auf die Herstellung von Deri- M
vaten der 6-Aminopenicillansäure aus wässrigen 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Lösungen in Form von Lösungen in organischen
Lösungsmitteln, welche für die Synthese von PenicJLlinen
im allgemeinen und im besonderen für die Herstellung von Penicillinen nach der sogenannten 11SiIyI-LIethode", wie sie in der
USA-Patentschrift 3 249 622 beschrieben ist, geeignet sind.
K) In der USA-Patentschrift 3 008 956 ist ein Verfahren zur
^ Isolierung von 6-Aminopenicillansäure aus verdünnten wässrigen —* Lösungen, z„Bo aus filtrierter Fermentationsbrühe, durch Excn
traktion mittels eines Amins in einem organischen Lösungsmittel und nachfolgender Abtrennung der 6-Aminopenicillansäure aus
dem Extrakt beschriebene Nach der Lehre dieser Patentschrift
(0811) *5 Ιέ 20 81 Telegramme: PATENTEULE München Banki Bayerische Vereinsbank München 453100 Postscheck: MOnch.n 653 43
— 1 —
kommt für dieses Verfahren jedoch nur eine bestimmte Gruppe sekundärer
aliphatischer Amine in Frage, wobei als Lösungsmittel nur mit Wasser praktisch nicht mischbare aliphatische Alkohole, vorzugsweise
n-Butanol, brauchbar sind. Die Durchführung der Extraktion erfolgt bei diesem Zweiphasensystem bei einem pH-Wert im Bereich
zwischen 5 und 7· Nach dem Abtrennen der organischen Phase von der wässrigen Phase wird das organische Lösungsmittel mit einer
geringeren Wassermenge bei einem pH-Wert von 1 bis 3 extrahiert, um so eine konzentrierte saure wässrige Lösung zu erhalten, aus der
die 6-Aminopenicillansäure dann ausgefällt werden kann, indem man den pH-Wert der Lösung mit Hilfe von Natriumhydroxyd auf einen Wert
von 4,3 einstellt. Anschliessend wird die ausgefällte 6-Aminopenicillansäure dann durch Filtrieren gesammelt.
In der USA-Patentschrift Nr. 3 008 955 wird ein Verfahren zur Isolierung
von 6-Aminopenicillansäure aus verdünnten wässrigen Lösungen, z.B, filtrierter Fermentationsbrühe, mit Hilfe von Sulfonierungsprodukten
von Erdöl bzw. Erdölfraktionen (im folgenden als Erdölsulfonate bezeichnet) beschrieben, wobei für die Extraktion
organische Lösungsmittelsysteme, so z.B. bestimmte mit Wasser nicht mischbare Alkohole, Ester, Ketone oder Aether , zur Anwendung kommen.
Bei diesem Verfahren wird die 6-Aminopenicillansäure, ebenso wie bei dem Verfahren nach der USA-Patentschrift Nr. 3 008 956, in
Form einer konzentrierten wässrigen Lösung gewonnen, aus der sie anschliessend in fester Form durch Ausfällen und Filtrieren isoliert
wird.
Unter Erdölsulfonaten sind entsprechend der Lehre der USA-Patentschrift
Nr. 3 008 955 Verbindungen der allgemeinen Formel (RSO,) M zu verstehen. In dieser Formel bedeuten R einen Kohlenwasserstoffrest
mit einem Molekulargewicht von mindestens 340 und höchstens
425; M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall; und χ
die Wertigkeit von M. Ausserdem kann 6-Aminopenicillansäure in kristalliner
Form gewonnen werden, indem man verdünnte wässrige Lösungen auf ein kleines Volumen einengt und die Säure anschliessend
durch Ansäuern der Lösung ausfällt.
Nach den zum Stand der Technik gehörenden Verfahren wurde
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6-Aminopenicillansäure entweder in Form alkoholischer Lösungen von Aminsalzen der 6-Aminopenicillansäure oder von organischen
Lösungen von Petroleumsulfonaten der 6-Aminopenicillansäure, als konzentrierte wässrige Lösung oder in fester Form gewonnen.
Von diesen Produkten war lediglich die in fester Form vorliegende 6-Aminopenicillansäure geeignet, nach dem Trocknen durch
Acylierung zu Penicillinen weiterverarbeitet zu werden.
Die Acylierung muss dabei unter praktisch wasserfreien Bedingungen
und unter Verwendung von hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln erfolgen. Ausser sder notwendigerweise durchzuführenden
Abtrennung aus wässrigen Lösungen erfordert die Verwendung von in fester Form vorliegender 6-Aminopenicillansäure als Ausgangsmaterial
für die Herstellung von Penicillinen, beispielsweise nach der sog. "Silyl-Methode", wie sie in der USA-Patentschrift
Nr. 3 249 622 beschrieben ist, die Ueberführung in ein Aminsalz, welches in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel
gelöst ist. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure
enthaltenden Lösung in einem organischen Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine
wässrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einem sekundären oder tertiären aliphatischen Amin
mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen je Molekül und einem Molekulargewicht von mindestens 185, das in einem" mit Wasser praktisch
nicht mischbaren, von Hydroxylgruppen freien organischen Lösungsmittel gelöst ist, vermischt, wobei zweckmässig
ein pH-Wert zwischen 3 und 7 aufrechterhalten wird, und dass man dann die das entsprechende aliphatische Amin-Derivat der
6-Aminopenicillansäure enthaltende organische Phase abtrennt.
Diese Methode gestattet es, die in Form wässriger Lösungen vorliegende 6-Aminopenicillansäure in organische Lösungen und
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somit in eine zur Weiterverarbeitung geeignete Form überzuführen. Diese organischen Lösungen können insbesondere direkt durch
Acylierung in Penicilline übergeführt werden, ohne dass die Notwendigkeit besteht, in einer Reihe von Verfahrensschritten
die 6-Aminopenicillansäure zunächst in fester, kristalliner Form zu isolieren und anschliessend vor der Weiterverarbeitung
wieder in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel aufzulösen. Durch das erfindungsgemässe Verfahren gelingt es, Lösungen
von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure zu erhalten, welche als solche für die nachfolgende üeberführung in Peni- cilline
durch Acylierung, insbesondere nach der sog. "SiIyI-Methode"
eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterialien zu verwendenden
wässrigen Lösungen von 6-Aminopenicillansäure können durch Fermentation, enzymatische Hydrolyse oder andere zur Gewinnung
von 6-Aminopenicillansäure durch Hydrolyse natürlicher Penicilline bekannt gewordene Verfahren hergestellt werden. Die
6-Aminopenicillansäure kann dabei in der Lösung sowohl als freie Säure als auch in Form eines Salzes vorliegen, und zwar
sowohl in Form eines Salzes, bei dem das Wasserstoffatom der
Carboxylgruppe durch ein Kation, ζ.8« Na , ersetzt ist, als
auch in Form eines Säureadditionssalzes, z.B. einer Mineralsäure. Die die 6-Aminopenicillansäure enthaltende Brühe kann
filtriert und durch Extraktion mit geeigneten organischen Lösungsmitteln
von Verunreinigungen, z.B. anderen Hydrolyseprodukten oder nicht hydrolysierten Penicillinen, befreit werden.
Wird dem die 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Ausgangsmaterial und/oder dem durch Vermischen der wässrigen Lösung von
6-Aminopenicillansäure mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten Amin erhaltenen Zweiphasensystem eine Säure zu-,gegeben,
so hängt die zu erzielende Ausbeute, neben anderen
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Faktoren, von der Art der im Einzelfall zum Ansäuern verwendeten Säure, von ihrer Menge sowie von dem im System anwesenden
anorganischen Salz ab.
Zum Ansäuern der wässrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder zum Einstellen des pH-Wertes des Lösungsmittelgemisches
nach der Zugabe der das Amin enthaltenden Lösung können beispielsweise verdünnte Lösungen von Schwefelsäure, Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure verwendet werden, wobei allerdings Schwefelsäure zu bevorzugen ist. In diesem
Zusammenhang wurde festgestellt, dass der Menge der zugegebenen Säure eine grössere Bedeutung zukommt als dem während der Extraktion
herrschenden pH-Wert. Der Anteil der Säure kann innerhalb eines Bereichs von O bis 3 Aequivalent und darüber je
Mol als Extraktionsmittel eingesetztes Amin variiert werden, wobei der pH-Wert annähernd zwischen 1 und 7 liegt. Optimale
Ergebnisse wurden bei Zugabe von 0,2 bis 0,6 Aequivalent Säure je Mol eingesetztes Amin (pH-Wert annähernd zwischen 3,5 und
6,5) erzielt, obgleich die optimale Menge im Einzelfall von der Art des verwendeten Amins sowie von den anderen im System anwesenden
Komponenten abhängig ist. Werden Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure zur teilweisen Neutralisation
des Amins verwendet, so üben sie auf den Ablauf des Verfahrens keinen ungünstigen Einfluss aus, jedoch wird die durch das Verfahren
zu erzielende Ausbeute durch die Anwesenheit der Salze dieser Säuren, wie z.B. Natrium- oder Kaliumchlorid, Natriumoder
Kaliumbromid oder Natrium- oder Kaliumnitrat, welche beim Ansäuern der anorganische Kationen enthaltenden 6-Aminopenicillänsäure-Lösung
entstehen, merklich verschlechtert. Demgegenüber machen sich die Salze der Schwefelsäure, wie z.B.
Natrium- oder Kaliumsulfat, nicht störend bemerkbar·
Als für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ein-
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zusetzende aliphatische Amine eignen sich praktisch alle sekundären
oder tertiären aliphatischen Amine mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen je Molekül und einem Molekulargewicht von
mindestens 185. Die Kohlenwasserstoffreste der Amine können gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt, symmetrisch
oder unsymmetrisch sein·
Bevorzugte Beispiele für derartige Amine sind in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführt:
| Tabelle A | tertiäre Amine | Molekularge | 227 | 408 | |
| sekundäre Amine | Molekijargewicht | wicht | 269 . | ||
| Tributyl | 185 | Dimethyl-octadecyl 298 | |||
| Dihexyl | 185 | Dimethyl-dodecyl 213 | Tri-octadecyl | ||
| Di-n-octyl | 241 | Tri-isoamyl | |||
| Di-2-äthylhexyl | 241 | Trihexyl | |||
| Di-lauryl | 353 | ||||
| * "Amberlite LA-I" | 368 | ||||
| * "Amberlite LA-2" | 370 | ||||
■ * "Amberlite XE-204" 448 Tri-lauryl 520
* Bei der Bezeichnung "Amberlite" handelt es sich um eine eingetragene
Handelsmarke. "Amberlite LA-I" ist ein aliphatisches, ungesättigtes sekundäres Amin mit verzweigter Kohlenwasserstoff.
kette; "Amberlite LA-2" ist ähnlich "Amberlite LA-I" aufgebaut,
jedoch handelt es sich hierbei um ein gesättigtes sekundäres
Amin. "Amberlite XE-204" entspricht, abgesehen davon, dass es
ein tertiäres Amin ist, weitgehend "Amberlite LA-2".
Aliphatische Amine mit niedrigerem Molekulargewicht, wie z.B.
Diamylamin (MG 157), Di-isoamylamin (MG 157) und Di-cyclohexyl-
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amin (MG 181) sowie Aralkylamine, z.B. Dibenzylamin, Tribenzylamin und Dibenzyl-Diethylamin, eignen sich, wie durch Versuche
festgestellt werden konnte, nicht für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Die Menge des eingesetzten Amins kann von 1 bis 5 Mol (und sogar mehr) je Mol in der Lösung vorhandener 6-Aminopenicillansäure variiert werden. Obgleich die Ausbeute an den gewünschten
Verfahrensprodukten mit zunehmender Menge an eingesetztem Amin steigt, lässt sich kein bemerkenswerter Vorteil bei Zugabe von
mehr als 4 Mol Amin je Mol 6-Aminopenicillansäure feststellen.
Als Lösungsmittel für die verwendeten Amine kommen im wesentlichen alle mit Wasser praktisch nicht mischbaren, hydroxylgruppen-"
freien organischen Lösungsmittel in Betracht.
Als Beispiele hierfür sind zu nennen: Methylenchlorid, Aethylacetat, Chloroform, Aethylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
Cydohexan, Benzol, Toluol, Diäthyläther oder Methyl-isobutylketon, wobei Methylenchlorid, Aethylacetat, Chloroform und
Aethylendichlorid zu bevorzugen sind. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, obgleich sich in der Praxis Mengen von 20 bis 50
Vol.-#, bezogen auf das Volumen der wässrigen 6-Aminopenicillansfiure-Lösung, bewährt haben. Die Auswahl des Lösungsmittels erfolgt zweckmässigerweise- aufgrund seines Lösungsverhaltens gegenüber den dem Reaktionsmedium im Laufe der nachfolgenden Verfahrensschritte einzuverleibenden Reaktionspartner. Auf diesen
Sachverhalt soll im folgenden noch näher eingegangen werden.
Die Durchführung des Verfahrens geschieht zweckmässig in der
Weise, dass man die wässrige und die organische Lösung während einer kurzen Zeitspanne gründlich durchmischt, was bevorzugt in
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einer inerten Atmosphäre geschieht, und dann die Phasen trennt«
Obgleich die Extraktion bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur durchgeführt werden kann, hat es sich in den meisten Fällen
als zweckraässig erwiesen, bei Temperaturen von 20 bis 250C '
zu arbeiten.
Die Ausbeute des Verfahrens kann durch wiederholte oder kontinuierliche
Durchführung des Extraktionsvorganges im allgemeinen noch gesteigert werden«
Die Reihenfolge, in der das Amin und gegebenenfalls die Mineralsäure
zugegeben werden, ist nicht kritisch» So kann s.B· ein
Teil der Mineralsäure oder auch die ganze Menge bereits während der Herstellung und/oder der Aufarbeitung der 6-Aminopenieillanaäure
in dieLösung gelangt sein. Andererseits kann die Zugabe
der Mineralsäure auch vor oder nach der Zugabe des Amins oder
gleichzeitig damit erfolgen. Die einzigen für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens zu beachtenden Kriterien für die Anwesenheit
oder die Zuführung der Mineralsäure in bzw. su der
Lösung sind die Aufrechterhaltung eines geeigneten pH-Wertes in der Lösung sowie die Einstellung des entsprechenden Mischungsverhältnisses
unter den Reaktionsteilnehmem, wie dies im Vorhergehenden
bereits näher erläutert worden ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen organischen
Lösungen.der 6-Aminopenicillansäure-Derivate können anschliessend
zur Herstellung von Penicillinen durch Acylierung verwendet werden. Wie bereits im Vorhergehenden erwähnt, eignen
sich die Verfahrensprodukte insbesondere zur Herstellung von Penicillinen nach der sog. wSilyl-Methodew» Zu diesem Zweck werden
die Lösungen vorzugsweise nach üblichen Methoden getrocknet, mit einem Silylierungsmittel behandelt, wobei ein Silyl-Derivat
der 6-Aminopenicillansäur@ entsteht. Dieses wird dann durch Acy-
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lierung mit Hilfe eines geeigneten Aclierungsmittels, beispielsweise
nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3 249 622 beschriebenen
Verfahren, in ein Penicillin übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen organischen Lösungen können ausserdem
mit einem niedermolekularen Trialkylchlorsilan, vorzugsweise
mit Trimethylchlorsilan, zu einem Silyl-Derivat der 6-Aminopenicillansäure
umgesetzt werden, welches dann durch Acylierung mit einem geeigneten Säurechlorid, z.B. einem Hydrochlorid eines Säurechlorids
in ein a-Amino-penicillin umgewandelt werden kann. Es wird hierzu
auf die deutsche Patentschrift Nr (Patentanmeldung Nr. .. -
P 18 00 698.9 ) verwiesen. Diese Patentschriften beziehen /
sich auf die Herstellung von a-Amino-penicillinen durch Umsetzung Jj
von 6-Amino-penicillansäure mit einem niedermolekularen Trialkylchlorsilan
in Gegenwart eines stark basischen Amins - Dissozia--
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tionskonstante 10 bis 10 - und eines schwach basischen Amins Dissoziationskonstante 10~ bis 10~ - und vorzugsweise in Gegenwart eines mineralsauren Salzes eines schwach basischen Amins und nachfolgende Umsetzung mit dem Hydrochlorid eines Säurechlorids einer organischen α-Aminosäure.
tionskonstante 10 bis 10 - und eines schwach basischen Amins Dissoziationskonstante 10~ bis 10~ - und vorzugsweise in Gegenwart eines mineralsauren Salzes eines schwach basischen Amins und nachfolgende Umsetzung mit dem Hydrochlorid eines Säurechlorids einer organischen α-Aminosäure.
Wie bereits im Vorhergehenden erwähnt, werden die das Aminderivat der 6-Aminopenicillansäure enthaltenden Extrakte' nach üblichen
Methoden, z.B. mit Hilfe von Trockenmitteln, wie wasserfreies Magnesium-, Natrium- oder Calciumsulfat oder Silicagel, oder durch ^j
azeotrope Destillation gründlich getrocknet.
Je nach der Menge des im Extrakt verbliebenen, nicht umgesetzten
freien Amins - durch Titration bestimmt - fügt man dem Extrakt (der durch Acylierung zu Penicillinen weiterverarbeitet werden
soll) ein beliebiges stark basisches sekundäres oder tertiar.es
Amin, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin oder Trihexylamin, in einer
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solchen Menge zu, dass der Amingehalt der Lösung, einschliesslich
des in gebundener Form als Aminderivat 4er 6-Aminopenioillansäure
vorliegenden Amins, mindestens ein Aequivalent Amin je Mol zur Ueberführung in das Silyl-Derivat eingesetztem Tri-(nider)-alkylchlorsilan
beträgt.'Da die genaue Bestimmung dieser Mengen erhebliche
Schwierigkeiten bereitet, ist es vorteilhaft, einen Ueberschuss an Amin zu verwenden und diesen anschliessend durch Zugabe
eines mineralsauren Salzes eines schwach basischen Amins zu inaktivieren. Nähere Einzelheiten hierzu sind der vorstehend genannten
deutschen Patentschrift zu entnehmen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Für 6-Aminopenicillansäure wird in diesen Beispielen jeweils die
Abkürzung "6-APA" verwendet.
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In einem 5-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer
und Stickstoffeinlassrohr ausgestattet ist, werden 4100 ml
einer wässrigen Lösung, die 43,2 g (0,20 Mol) 6-APA und 0,25 Mol Salzsäure enthält, mit einer Lösung von 163 g (0,44 Mol)
"Amberlite LA-2" in 700 ml Methylenchlorid behandelt und das
Gemisch unter Stickstoff 10 Minuten bei 250C gerührt:
pH-Wert 4,1. Nach Abtrennen der Schichten wird die wässrige Schicht nochmals mit 80 ml Methylenchlorid extrahiert. Durch
Titration wurde festgestellt, dass 29,0 g (0,134 Mol oder 67 \
der 6-APA aus der wässrigen Lösung entfernt worden sind«
Die Gegenwart von 6-APA im Methylenchloridextrakt wird durch Extrahieren von 1/10 der obigen Methylenchloridschicht, die
2,9 g 6-APA - durch Titration ermittelt - enthält, mit 44 ml Wasser bei pH 1,1 festgestellt. Nach Einstellen des pH-Wertes
der wässrigen Schicht auf 3,9 kristallisiert 6-APA aus. Ausbeute 2,2 g; die jodometrische Bestimmung ergab 929 γ/rag.
Der Anteil an 6-APA, der aus den wässrigen Lösungen gemäss dem
erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, hängt u.a. von der
Menge des verwendeten Amins und vom pH-Wert der Mischungen ab·
Dies wird durch eine Versuchsreihe entsprechend dem Verfahren des vorangehenden Beispiels veranschaulicht, wobei das Amin und
die verwendeten Mengen desselben, sowie die Menge der zugesetzten Mineralsäure geändert werden. Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe
sind in Tabelle B angegeben, die den Prozentsatz der aus der wässrigen Lösung übergeführten 6-APA, aufgrund der Bestimmung
der in der wässrigen Lösung verbliebenen 6-APA, zeigt,
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| Tabelle B | AequiVeVer- hältnis Säure: Amin |
pH der Mi schung |
Ueberge« führte 6-APA |
|
| Amin-Reageriij | Molverhältnis Amin: 6-APA |
0,5 | 4,5 | 28 fo |
| Amberlite-LA-2 | 1,1 | 0,5 | 4,5 | 65 fo |
| M | 2,2 | 0,5 | 4»1 | . 11 $ |
| tt | 3,0 | 0,5 | 4,5 | 83 $ |
| Il | 4,0 | 0,5 | 4,6 | 86 fo |
| It | 5,0 | 0 | 5,2 | 70 fo |
| Tri-n-octyl- (decyl)-amin * |
3,0 | 0,25 | 4,6 | 78 f> |
| Il | 3,0 | 0,5 | 3,8 | 78 fo |
| It | 3,0, | 0,7 | 3,5 | 60 fo |
| It | 3,0 | 1,0 | 2,9 | 29 fo |
| It | 3,0 | 3,0 | 1,0 | 10 fo |
| η | 3,0 | 0,5 | 6,7 | 62 fo |
| Di-n-hexylamin | 3,0 | |||
* ein Gemisch von Tri-n-octylarain
und Tri-n-decylamin
und Tri-n-decylamin
Andere Mineralsäuren als Salzsäure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure
und Bromwasserstoffsäure, können ebenfalls verwendet
werden« Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, aber es werden 3 Mol Tri-n-octyl(decyl)-amin pro Mol 6-APA und
verschiedene Mineralsäuren verwendet, um 0,5 Aequivalente Säure pro Mol Amin zu erhalten. Die Ergebnisse und die Wirkung der
Gegenwart von anorganischen Salzen sind in Tabelle C angegeben:
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'»■"'■!Ίϊ'ΊΊϋίΐ lllliiiiipPiiiNs:" ::■■ ■:■■■: ■■ -ι ||ΐιι
Jl
| Mineralsäure | Molverhälfcnis | Uebergeführtes |
| Salz: APA | 6-APA | |
| H2SO4 | O | 78 % |
| HCl | O | 75 <$> |
| HBr | O | 74 % |
| HNO2 | O | 73 <$> |
| H2SO4 | 0,75 Na3SO4 | 70 % |
| H2SO4 | 0,75 K2SO4 | 68 % |
| HCl | 1,5 NaCl | 53 % |
| HCl | 1,5 KCl | 54 % |
| HBr | 1,5 NaBr | 28 % |
| HBr | 1,5 KBr | 32 % |
| HNO3 | 1,5 NaNO3 | 13 % |
| HNO3 | 1,5KNO3 | 22 % |
| Beispiel 4 |
Wie gezeigt werden konnte, können für das Amin auch andere
Lösungsmittel zur Anwendung kommen« Die Wiederholung des ganzen Verfahrens nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung anderer
Lösungsmittel und anderer Amine als Reaktionsteilnehmer lieferte die in der nachstehenden Tabelle D aufgeführten Ergebnisse:
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| Amin | Lösungsmittel | Uebergeführtes 6-APA |
| Amberlite LA-2 | Methylenchlorid | 65 fo |
| TT | Aethylendi Chlorid | 59 fo |
| ft | Benzol | 34 /o |
| ff | Methylisobuty!keton | 46 % |
| Tt | Aethylacetat | 57 fo |
| Tri-n-octyl- (decyl)-amin |
MethylendiChlorid | 65 $ |
| Tt | Tetrachlorkohlenstoff | 36 % |
| tt | Chloroform | 74 fo |
| Tt | Aethyläther | 34 fo |
| Tt | Cyclohexan | 12 % |
| Beispiel 5 |
In einen 1-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer,
Stickstoffeinlassrohr und Trockenrohr ausgestattet ist, werden
640 ml Methylenchloridextrakt eingesetzt, der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und über "Drierite" bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt
von 0,02 fo getrocknet ist und der 0,12 Mol "Amberlite LA-2"-SaIz von 6-APA und 0,050 Mol freies "Amberlite
LA-2" enthält, durch Titration bestimmt. Zu dieser Lösung werden 8,3 g (0,08 Mol) Triäthylamin und 17,5 g (0,144 Mol)
Ν,Ν-Dimethylanilin zugesetzt, das Gemisch gekühlt und 26,0 g
(0,24 Mol) Trimethylchlorsilan tropfenweise in 3 Minuten bei 12-15° C zugesetzt.
Die Mischung wird 1 l/4 Stunde unter Rückfluss erhitzt und unter Stickstoff auf 20° C abgekühlt. Dann werden 20 ml einer 0,75-molaren
Lösung von Ν,Ν-Dimethylanilin-dihydrochlorid in Methylenchlorid
zugegeben. Nachdem die Mischung abgekühlt ist, werden
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24,8 g (0,l?0 Hol) D-(-)-Phenylglycylchiorid-hydrochlorid portionenweise in 20 Minuten bed -10 C zugegeben. Dan Real!ionsgemisch
wird ο inc· halbe Stund« bei -10 C gerührt und dann innerhalb
einer halben Stunde auf 1.0° 0 erwärmt«
Dan Reaktion^; end π ch wird in 900 rnl V/asser bei 90° G unter Rühren
gegossen und das Zweiphasengeini sch filtriert. Nach dekantieren der wässrigen Schicht von dem Filtrat wird die Methylenchloridschicht
noch Kv/eimal mit je 900 ml kaltem Wasser extrahiert,
wobei jedes Mal die Mischung mit verdünnter Salzsäure auf einem pH-Wert von 1,8-2,0 gehalten wird, 200 ml Aethylacetat werden
zu den vereinigten klaren wässrigen Extrakten zugesetzt, anschliei
send tropfenweise eine Lösung von ß-Naphthalinsulfonsäure, die
31 g (0,15 Mol) Wirkstoff enthält, und gleichzeitig verdünntes Natriumhydroxyd, um einen pH-Wert von 1,5-1,7 aufrecht zu erhalten·
Nachdem über Nacht bei 2-5 G gerührt worden ist, wird das weisse kristalline Naphthalinsulfonsäuresalζ von a-Aminobenzylpenicillin
(Ampicillin) durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit kaltem Wasser und schliesslic'h mit Aethylacetat gewaschen.
Eine in einem Vakuumofen bei 50-60° C getrocknete Probe zeigt, dass der feuchte Filterkuchen (65,2 g) 63,2 # Feststoffe enthält.
Der feuchte Filterkuchen wird zu einer Lösung von 85 ml Isopropanol
und 7,85 g Triäthylarain bei 75-80° C unter schnellem
Rühren zugesetzt und dann 12 Minuten weitergerührt. Das weisse
kristalline wasserfreie Ampicillin wird aus dem heissen Reaktionsgemisch
filtriert, mit 85-^igem wässrigem Isopropanol gewaschen und bei 45° C getrocknet. Ausbeute 20,2 g oder 32 %
der Theorie der 6-APA in der ursprünglichen wässrigen Lösung· Die jodometrische Bestimmung ergab 984 γ/mg.
~. 15 " 909826/1363
Zu 400 ml Wasser werden 4„32 g (0,02 Mol) 6-APA und 30 ml.
In-HNO3 zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung
von 24,5 g (0,06 Mol) Tricaprylamin in 135 ml Methylenchlorid
behandelt und die Mischung 10 Minuten bei 20-25 C gerührt ,>
pH 3,9. Nach Abtrennen der Schichten wird 6-APA aus der klaren c
Methylenchloridphase durch Extrahieren mit 35 ml Wasser bei pH 7,6 erhalten» Nach Einstellung der erhaltenen wässrigen
Schicht auf einen pH-Wert von 4,5 erhält man 2,15 g kristalline 6-APA nach Waschen und Trocknen; die jodometrische Bestimmung
ergab 996 T/mg.
Wenn anstelle γοη HNO3 bei dem ferfahren HGl -oder H3SO4 ver»
wendet wird, wird die 6-APA in ähnlicher Weise abgetrennt«
' Beispiel 1
Man arbeitet nach dem ferfahren γοη Beispiel 1, verwendet jedoch
als organisches Lösungsmittel Benzol anstelle von Methylen»
Chlorid. Die Gegenwart von S-APA in der organischen Phase zeigt
sich durch Abtrennung von 6-APA (Qs6 g) aus der Benzolschicht,
wie in Beispiel 1 beschrieben.
Zu 400 ml Wasser werden 4,32 g 6-APA und 30 ml In-H3SO4 züge»
setzt· Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 14,5 g (0,06 Mol) 2,2«-Diäthyldihexylamin in 135 ml Aethylacetat behandelt
und die Mischung bei 20-25° während 10 Minuten gerührt9
pH 5,0. Nach Abtrennen der Schichten wird 6-APA aus der klaren Aethylacetatschicht wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten,
Ausbeute 1,7 g.
·» 16 «
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A 18H085
Af
Zu 400 ml Wasser werden 4,32 g 6-APA und 25 ml In-HCl zugegeben.
Zu der klaren 6-APA-Lösung gibt man 10 ml In-NaOH und anschliessend
eine Lösung von 13,6 g (0,06 Mol) Triisoamylamin in 135 ml MethylenChlorid. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt;
pH 5,4. Nach Abtrennen der Schichten wurde durch Titrieren festgestellt, dass nur 1,7 g (40 #) der 6-APA in der wässrigen
Phase zurückbleiben.
Zu 400 ml Wasser gibt man 4,32 g 6-APA und 42 ml In-HCl. Eine
Lösung von 11,1 g (0,06 Mol) Dihexylamin in 133 ml Methylenchlorid wird zu der 6-APA-Lösung zugesetzt und die Mischung
10 Minuten bei 20-250C gerührt, pH 5,0. Nach Abtrennen der
Schichten wird 6-APA aus dem MethylenChloridextrakt durch
Rühren mit 40 ml Wasser bei pH 1,1 erhalten. Die Abtrennung der Schichten und die Einstellung der wässrigen Phase üuf pH 4,0
liefert 2,07 g 6-APA nach Waschen mit Wasser und Aceton sowie Trocknen. Die jodometrische Bestimmung ergab 983 Ύ/mg.
a) Gewöhnliche filtrierte Brühe, die man durch enzymatische Hydrolyse von Penicillin erhält, wird abgekühlt, mit verdünntem
HpSO4 auf pH 2,0 angesäuert, mit Amylacetat und schliesslich mit
Methylenchlorid extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen. Zu 2800 ml der wässrigen Phase, die gemäss Versuch 15,130 t/mg
oder 42,4 g (0,196 Mol) 6-APA enthält, werden 20 ml 4n-NaOH und
eine Lösung von 145 g (0,60 Mol) 2,2»-Diäthyldihexylamin in
1330 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 10 Minuten bei 18° C unter Stickstoff gerührt, pH 4,8. Nach Abtrennen der
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Schichten wurde durch Titration festgestellt, dass 72 $ 6-APA
aus der Brühe entfernt worden sind»
b) Der Methyl en chi ο rid extrakt wird unter veriaindertem Druck
auf ein Volumen von 700 ml konzentriert und weiter durch Rühren mit "Drierite" während der Nacht getrocknet« In einem 1-Liter-Dreihalskolben
, der mit Rührer, Thermometer, Stickstoffeinlassrohr
und Trockenrohr ausgerüstet ist, wird der filtrierte Methylenchloridextrakt mit 16,6 g (0,165 Mol) Triethylamin und
20,2 g (0,167 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin behandelt. Nach dem Abg|
kühlen wird die Mischung mit 30,2 g (0,278 Mol) Triinethylchlor»
silan bei 10-150G im Laufe von fünf Minuten versetzt,,
Die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann unter Stickstoff auf 20° C abgekühlt. Darauf werden 12 ml einer
3,35n-L8sung von Ν,Ν-Dimethylanilin-dihydrochlorid in Methylen»
efilorid angsgebeno Nachdem die Mischung abgekühlt ists gibt man
29,0 g !0,140 Mol) D-C-J-Phenyiglyeylchlorid-hydrochlorid nach
and üaea ia 20 Miaut,ta bei 0 bis -10° G au. Das Reaktionsgeaiisefa
wird weiter© 15 Minutes bei dieser Temperatur gerührt und
in 30 Minuten auf eine Temperatur von 10 C erwärmt·
Das ReaktiQ£?sgemisch wird in' 900 ml Wasser von 8 C unter Rühren
gegossen und der pH-Wert mittels verdünnter HGl auf 1,8 eingestellt,
lach Abtrennung eiaes Sulfonsäuresalze von Ampicillin,
wie in Beispiel 5 beschrieben,, erhält man IG9S g oder 25 fo der
Theorie der in der 5fBrühe" als Ausgangsmatesrial vorhandenen
6-APA, Biotest 943 γ/mg.
140 ml Methylenchloridextrakt, der aus der "Brühe" wie in Beispiel
11 beschrieben hergestellt worden ist, wird mit 43 ml Wasser bei pH 1,5 extrahiert«, Mach Einstellung der erhaltenen
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wässrigen Phase auf pH 4,0 mit 4n-NaOH erhält man nach dem
Waschen und Trocknen 2,04 g 6-APA·, die jodoraetrische Bestimmung ergab 979 Tf/rag.
Eine Lösung von 16,2 g (0,06 Mol) Triisohexylamin in 135 ml
Methylenchlorid und anschliessend 24 ml ln-Natriumhydroxyd werden zu gereinigter Brühe, wie sie nach Beispiel 11 hergestellt
worden ist, zugegeben. Sie enthält 4,32 g 6-APA, wie durch Versuch festgestellt wird. Die Mischung wird 10 Minuten
bei 20° C gerührt·, pH 5,3.
Nach Abtrennen der Schichten wird 6-APA aus der filtrierten MethylenChloridschicht wie in Beispiel 12 beschrieben erhalten,
und zwar 1,0 g nach dem Trocknen.
- 19 ~
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung einer zur Herstellung von Penicillinen geeigneten, ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure
enthaltenden Lösung, bei dem man eine wässrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einem
Amin, das in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel gelöst ist, vermischt, so dass ein als Zweiphasensystem vorliegendes Lösungsmittelgemisch entsteht, und
anschliessend die organische Phase von der wässrigen Phase abtrennt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin ein sekundäres
oder tertiäres aliphatisches Amin mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen je Molekül und einem Molekulargewicht von mindestens
verwendet und dass man als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel eine von Hydroxylgruppen freie Verbindung
wählt, welche zugleich als Lösungsmittel für das gebildete aliphatische Aminderivat der 6-Aminopenicillansäure dient.
2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass
man dem Lösungsmittelgemisch eine Mineralsäure in einer solchen Menge zusetzt, dass auf je ein Mol des eingesetzten aliphatischen
Amins 0,2 bis 0,6 Aequivalent Säure kommen und dass in der Lösung ein pH-Wert von etwa 3,5 bis 6,5 aufrechterhalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man je Mol in der Lösung vorhandener 6-Aminopenicillansäure 1 bis 5 Mol Amin einsetzt.
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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Derivat der 6-Amino·
penicillansäure einer Silylierungsreaktion unterwirft und das dabei gebildete Silyl-Derivat anschliessend acyliert.
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