DE2363536C3 - Verfahren zur Herstellung von 2>2*-Anhydro-l-ß-Darabinofuranosyl- 5-fluorcytosin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2>2*-Anhydro-l-ß-Darabinofuranosyl- 5-fluorcytosinInfo
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Description
2,2'-Anhydro-l/i-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin
(im. folgenden als AAFC bezeichnet) ist eine bekannte Verbindung, deren wertvolle medizinische Eigenschaften
von Fox et al, kürzlich beschrieben wurden (Cancer Research 32, 2269 [1972]). Das Herstellungsverfahren
(eine Modifizierung der Methode von K i k u g a w a et al, die in J. Org. Chem. 37, 284 [1972]
beschrieben ist) besteht in der Umsetzung eines Vilsroeier-Haak-Reagenzes mit 5-Fluorcytidin mit anschließender
Isolierung von AAFC in Form des Formiatsalzes durch Ionenaustausch-Chromatographie.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von AAFC und dessen
Säureadditionssalzen durch selektive Hydrolyse der 3'-O-Acylgruppe von S'-O-Acyl-W-anhydro-ljJ-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinen
oder deren Säureadditionssalzen. Die 3'-O-Acylderivate von AAFC sind in
der deutschen Offenlegungsschrift 21 12 724 beschrieben und leicht erhältlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet daß man ein 3'-O-Acyl-2,2'-anhydro-10-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin
oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in stark saurem Medium bei einem pH-Wert von etwa 0 unter Rückfluß erhitzt.
Gemäß der Erfindung werden AAFC und dessen Säureadditionssalze in hoher Reinheit und mit nahezu
quantitativer Ausbeute erhalten. Die selektive Spaltung der 3'-O-Acylbindung bei gleichzeitiger Stabilität der
2,2-Anhydrobindung unter den strengen Hydrolysebedingungen muß als überraschend angesehen werden.
Zwar geben Doerr und Fox (J. Org. Chem. 32,1462
[1967]) an, daß die Anhydrobindung in der verwandten
Verbindung 2,2-Anhydroarabinosylcytosin stabil in Säuren ist, instabil dagegen in Lösungen mit höherer
Hydroxylionenkonzentration. Die gleichen Autoren fanden jedoch, daß das Hydrochlorid dieser Verbindung
beim Rückflußkochen in 1 N-Schwefelsäure nach 2 Stunden unter Spaltung der 2,2'-Anhydrobindung zu
etwa 23% Arabinosylcytosin und etwa 8% Arabinosyluracil hydrolysiert wird.
Geeignete 3'-O-Acylgruppen des Ausgangsmaterials sind organische Reste wie Ci-Cg-Alkanoylgruppen,
z. B. Acetyl, Butyryl, Hexanoyl; monocyclische Aroylgruppcn,
wie z.B. Benzoyl; Ci-Cj-alkylsubstituierte
monocyclische Aroylgruppen, wie z.B. Toluoyl;
CU -Cg-Cy cloalkanoylgruppen, wie z. B. Cyclopentanoyl
und gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Hydrocarbonoylgruppen, die Schwefel-, Stickstoff- oder
Sauerstoff-Heteroatome enthalten, wie z. B. Thienoyl,
Pyrroloyl, Furoyl, Pyrazoloyl, Furazanoyl, Isothiazoloyl,
IndoloyL Eine besonders bevorzugte Acylgruppe ist der Acetylrest
Das saure Medium, in dem die selektive Hydrolyse vor sich geht, soll einen pH-Wert von etwa 0 haben. Das
Medium kann wäßrig sein oder einen Ci — Q-Alkohol,
vorzugsweise Methanol bzw. entsprechende Gemische enthalten.
Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie HCl, HBr, H2SO4, HNO3
oder H3PO4 oder Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure
oder Methansulfonsäure, Starke organische Säuren, wie z.B. Oxalsäure oder Trifluoressigsäure können aber
ebenfalls mit Erfolg angewendet werden. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden Mineralsäuren,
insbesondere HCl, in einem niederen Alkanol, vorzugsweise in Methanol, verwendet Auf diese Weise
wird AAFC in kristalliner Form in hoher Ausbeute direkt aus dem Reaktionsmedium in Form des
Hydrochlorids erhalten.
Die Reaktion wird bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt
Die Natur des erhaltenen AAFC-Säureadditionssalzes hängt von der zur Hydrolyse verwendeten Säure
ab. Daher wird z. B. bei Verwendung von Salzsäure im Reaktionsmedium AAFC in Form des Hydrochlorides
erhalten, das direkt aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert.
Sind andere Säureadditionssalze erwünscht, so kann entweder eine andere Säure zur Hydrolyse verwendet
werden, oder aber das Hydrolyseprodukt kann in an sich bekannter Weise einem Ionenaustausch unterworfen
werden. Auf diese Weise kann AAFC z. B. in Form der folgenden Säureadditionssalze erhalten werden: Formiat,
Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat Oxalat, Succinat, Maleat, Benzoat Erfindungsgemäß
erhaltene, physiologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze des AAFC können in physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze überführt werden, indem man jene in an sich bekannter Weise, z. B. mit
so Ionenaustauschern, behandelt
20 g rohes S'-O-Acetyl^'-anhydro-l^-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid
wurde mit 80 ml 3-N wäßriger Salzsäure unter kräftigem Rühren während 20-30 Minuten zum Rückfluß erhitzt Das
Reaktionsprodukt kristallisierte aus dem Reaktionsgemisch schon bei erhöhter Temperatur aus und wurde
nach Zusatz von 250 ml 2-Propanol und Abkühlen unter w> leichtem Unterdruck abfiltriert. Es wurden 17 g (98,5%)
2,2'-Anhydro-1 /J-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrochlorid
erhalten, F. 184° (Zers.).
UV:Am„ = 238und280nm;[<x] JJ =43,39°.
UV:Am„ = 238und280nm;[<x] JJ =43,39°.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergeh>
stellt werden:
26 g Fluorcytidin werden in einem Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid und 200 ml Acetonitril suspendiert,
und das Gemisch wird bis zum beginnenden Rückfluß
unter kräftigem Rühren erhitzt Dann werden 30 g 2-Acetoxy-2-jnethylpropionsäuirechlorid hinzugesetzt
Kurz nach Erhalt einer klaren Lösung beginnt das Reaktionsprodukt in Form voluminöser weißer Nadeln
auszukristallisieren. Es wird noch etwa 30 Minuten unter
Rühren weiter zum Rückfluß erhitzt Dann wird das Reaktionsprodukt abgekühlt, mit 500 bis 1000 ml
Aceton aufgeschlämmt und unter vermindertem Druck durch einen harten Filter filtriert Man erhält 32 g
(97%) 3'-O-Acetyl-2^f-anhydjro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid,
F. 270-273°.
33 g S'-O-Acetyl-^'-anhydro-l/f-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid
wurden mit 600 ml Methanol und 20 ml methanolischer HCl (gesättigt bei 25°) während 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt Nach
Abkühlung des Reaktionsproduktes wurde unter vermindertem Druck filtriert Man erhielt 24,4 g reines
2^'-Anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrochlorid.
Einengung des Filtrates lieferte weitere 3,6 g (Gesamtausbeute 98%).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 2£'-Anhydrol/J-arabinofuranosyl-S-fluorcytosin
und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 3'-O-Acyl-2,2'-anhydro-lJJ-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin
oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in stark saurem Medium bei einem pH-Wert von etwa 0 unter
Rückfluß erhitzt
Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 3'-O-Acylgruppe eine Acetylgruppe
ist
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium eine wäßrige
oder eine Ci — (^-alkoholische Mineralsäure ist
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium methanolische
Salzsäure ist
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium wäßrige Salzsäure
ist
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