DE2310302A1 - 0 hoch 2,2'-anhydro-1-(beta-darabinofuranosyl)-cytosinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 5'-0-Dioxolanylderivate der Salze von O ,2^I-Anhydro-1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen und auf Verfahren zur Herstellung dieser Derivate. Sie bezieht sich ausserdem auf Verfahren zur Herstellung der Salze von 0 ,2^l-Anhydro-1-(3'0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen. Weiterhin betrifft sie Verfahren zur Herstel-

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lung der Salze von 0 ^'-Anhydro-i-Cß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen und schliesslich Verfahren zur Herstellung von 1-(ß-I)-Ai-abinofuranosyl)-cytoainen sowie der Derivate und Salze dieser Verbindungen.

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2 310 3 0«?

In der USA-Patentschrift (USA-Patentanmeldung 21 206*)

werden neue O ,2^l-Anhydro-1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinsalze beschrieben, die durch Behandlung der entsprechenden Cytidinderivate mit einem geeigneten (£ -Acyloxyacylhalogenid erhalten werden. Es wurde nun gefunden, dass die bei dieser Behandlung erhaltene Reaktionsmischung auch neue 5'-O-Dioxolanyl-

derivate von 0 ,2'-Anhydro-1-(3^l-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin enthalten, die gemäss der vorliegenden Beschreibung isoliert werden können. * vom 19. März 1970

Die Salze von 0 , 2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin und seinen 5-Halogen-, 5-niedrig-Alkyl- und 5-Halogen-(niedrig-Alkyl)-cytosinderivaten sind bekannt; vgl., z.B. Walwick et al, "Proc. Chem. Soc." 84 (1959), und USA-Patentschrift 3 463 850. Da jedoch die Grundverbindungen selbst unter milden basischen Bedingungen instabil und die Salze in den meisten inerten organischen Lösungsmitteln relativ unlöslich sind, können diese Salze in der 3'-Stellung durch bekannte Nucleosid-Acylierungsverfahren nicht selektiv acyliert werden. So führt z.B. die Behand-

lung der Salze von 0 ,2'~Anhydro-1-(ß~D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ihrer Derivate selbst mit so milden Basen, wie wässrigem Pyridin oder wässrigem Natriumbicarbonat-Carbonat-Puffer, zu einer Neutralisation des Salzes und liefert die

ρ instabile freie Base, die unter Spaltung der 0 ,2'-Anhydro-Bindung zersetzt wird. Auch der Versuch einer Acylierung mit Acylanhydriden in Pyridin führte zu übermässiger Zersetzung.

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Ausserdem wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen 5'-O-Dioxo— lanylderivate ein anderes Spektrum pharmazeutischer Wirksamkeiten und Selektivitäten zeigen als die entsprechenden 5^rt-unsubstituierten 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zusammenfassend durch die folgende Formel dargestellt werden:

1 2
In dieser Formel stehen R und R jeweils ^für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Alkylarylgruppe; R steht für eine niedrige Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe; X ist Halogen oder ein anderes, pharmazeutisch brauchbares Anion; Z steht für die Gruppe \_py ,N oder >/ , in der R für Y/asser-

stoff, Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl-, Trifluormethyl-, Azido-, Nitro-, Amino-, niedrige Alkylamino-

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7 oder eine Acylaminogruppe und R für Y/asserstoff oder eine Me-

thylgruppe steht, und wobei, wenn Z eine Gruppe Ή oder

\ H 12*

C ist, die Reste R und R jeweils für Wasserstoff oder

A 5

eine niedrige Alkylgruppe stehen; einer der Reste B7 und R steht für eine niedrige Alkylgruppe oder eine Arylgrüppe und der andere für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl- oder Arylgrüppe, oder R und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, die ein oder zwei Hetero-Ringatome enthält, die jeweils aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bestehen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Chlorid-, Bromid- und Jodidsalze der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Cytosinribonucleoside oder geeignete Derivate derselben mit einem geeigneten <* -Aeyloxysäurehalogenid behandelt. Die so erhaltenen Produkte der Formel I können getrennt und durch beliebige Verfahren, z.B. durch Fltissigkeits-Flüssigkeits-Extraktion und/oder Kristallisation, weiter gereinigt werden. Die Pluoridsalze und vorzugsweise auch die Jodidsalze der Formel I können hergestellt werden, indem man einen Ionenaustausch der entsprechenden Chlorid- oder Bromidsalze der Formel I mit dem gewünschten Fluorid- oder Jodidion vornimmt· Auch andere pharmazeutisch brauchbare Salze können durch Ionenaustausch mit dem gewünschten, pharmazeutisch brauchbaren Ion hergestellt werden. 309838/1239

_₅_ 231030?

. 2 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Verbindungen der Formel I bei massigen Temperaturen innerhalb eines sorgfältig geregelten Zeitraumes einer selektiven, milden Säurehydrolyse aussetzt. Die 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinderivate können erhalten werden, indem man die Hydrolyse unter den gleichen Bedingungen wesentlich länger fortsetzt und/oder die Stärke der Säure erhöht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinderivaten ist dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der entsprechenden 0 ,2^l-Anhydro-1-(5'-0-dioxolanyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinderivate solange mit einer alkalischen Lösung behandelt, bis eine Spaltung der 5'-0-Dioxolanylgruppe und der 0 ,2'-Anhydrobrücke bewirkt worden ist. Die Salze können, falls erwünscht, dann durch übliche Säurebehandlungen hergestellt werden, worauf ein Ionenaustausch folgen kann, falls andere Salze gewünscht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

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1 ^λ R Θ R

R³COO

R*

1 ' 2'

R^X θ R

OCH 5¹

2 -

13' 2'

R³COO

II; III;

R³COO IV

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1 2
In diesen Formeln steht R und R jeweils für Wasserstoff, eine

1 · niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Alkylary!gruppe; R und

2 ·
R stehen jeweils für Wasserstoff oder eine.niedrige Alkylgruppe; R steht für eine niedrige Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 "bis 6 Ringatomen oder eine heterocyclische Gruppe ait 5 bis 7 Hingatomen, die 1 oder 2 Hetero-Ringatome enthält, welche jeweils aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel beste-

4 5
hen; jeder der Reste R und R steht jeweils für eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Alkylarylgruppe,und, wenn einer der Reste R oder R"^ für eine Aryl- oder niedrige Alkylarylgruppe steht, so kann der andere für Wasserstoff oder eine niedrige Alkyl- oder Arylgruppe stehen; R steht für Wasserstoff, Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl-, Trifluormethyl-, Azido-, Hitro-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkyl—

7
amino- oder Acylaminogruppe; R steht für Wasserstoff oder eine Methylgruppe; und X ist ein pharmazeutisch brauchbares Anion, z.B. ein Halogenid.

Wenn nicht anders angegeben, besitzen die Bezeichnungen der vorliegenden Beschreibung folgende Bedeutungen: Unter "niedrige Alkylgruppe¹¹ sind Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die sowohl gerad- wie auch verzweigtkettig sein können. Die Bezeichnung "Cycloalkylgruppe" bezieht sich auf Cycloalkylgruppen mit etwa 3 bis 6 Ringatoraen. Typische Cycloalkylgruppen sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclohexylgruppen und dgl. Eine "Arylgruppe" ist eine Gruppe mit einem aromatischen Ring, wie

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z.B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die etwa 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung "Aryloxygruppe" steht für Äthergruppen mit wenigstens einem Arylsubstituenten. Unter "heterocyclische Gruppe" sind gesättigte und ungesättigte heterocyclische Verbindungen zu verstehen, die ein oder zwei Hetero-Ringatome enthalten, welche jeweils aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bestehen, und die etwa 5 bis 7 Hingatome aufweisen. Typische heterocyclische Gruppen sind z.B. Thieny3r> Pyrrolyl-, Furyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Morpholino-, Piperidinyl-, Piperazinylgruppen und dgl. "Niedrige Alkylarylgruppen" sind Gruppen mit einem aromatischen Hing, die einen oder mehrere niedrige Alkylsubstituenten enthalten und insgesamt (King und Alkylsubstituenten) 7 bis 30 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Verbindung der Alkylarylgruppe mit der ITucleosidgruppe erfolgt über den Alkylsubstituenten. Unter "niedrige Hydroxyalkylgruppe" ist eine niedrige Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxysubstituenten zu verstehen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Eine "Acyl-

0 H aininogruppe" ist eine Gruppe der Formel .,Si , in der R·

für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe (siehe obige Definition) oder eine Alkylarylgruppe (siehe obige Definition) steht. Unter "Alkylamino-

R¹

gruppe" ist eine Gruppe N- zu verstehen, wobei einer der

Reste R* und R" für eine niedrige Alkylgruppe und der andere für Wasserstoff steht. Eine "niedrige Dialk_dlaminogruppe" ist eine

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Gruppe H-, in der R' und R" jeweils für eine niedrige Alkylgruppe stellen. Die Bezeichnung "pharmazeutisch brauchbares Anion" bezieht sich auf ein Anion, das die pharmazeutischen Eigenschaften nicht wesentlich beeinträchtigt, die z.B. durch anorganische oder organische Säuren, wie Fluorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Milch-, Penzoe-, Essig-, Propion-, Malein-, Apfel-, Wein-, Zitronen—, Bernstein-, Ascorbinsäure und dgl., gewonnen werden. Bevorzugte, pharmazeutisch brauchbare Anione sind Bromid, Chlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat und dgl.

Beispiele für typische erfindungsgemässe Verbindungen (Salze) der Formeln II, III und IV können den nachfolgenden Beispielen entnommen werden.

Die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen (Salze) sind die, bei denen R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere für eine Methylgruppe, steht.

Besonders bevorzugt werden die pharmazeutisch brauchbaren Salze der folgenden erfindungsgemässen Verbindungen:

0,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofurano syl7-cy t ο s in;

0,2' -Anhydro-1 -ß' -O-propionyl-5' -0- (2-äthyl-4,4-.ö ine thyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofurunosyl7-cytosin; und

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3 1030:.^J

O²,2'-Anhydro-"!-/5' -0-butyryl-5 ' -O-(2-propyl-4 ,4-dimo thyl~1 ,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranοsyl7-eyt οs in.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Chlorid-, Jodid- und Bromidsalze der Formel I kann durch die folgende schematische Reaktionsgleichung dargestellt './erden:

In dieser Gleichung steht X¹ für Chlorid, Brouid oder Jodid,

12 3 4 5

und R , H , R , H , R und Z besitzen die obengenannten Bedeutungen.

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Gemäss der obigen GMchung können die Halogenidsalzverbindungen der Formel I — mit Ausnahme der Fluoridsalzverbindungen — hergestellt werden, indem man das entsprechende Cytidin, Cytidinderivate oder Analoge (Formel A) mit einem C^-Acyloxyacylchlorid, -bromid oder -jodid der Formel B behandelt. Die Behandlung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa O und 100 und dauert etwa 5 Minuten bis 20 Stunden. Es wurde gefunden, dass bei den niedrigen CC-Acyloxyacylhalogeniden (d.h. etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der Acylgruppe) die besten Ergebnisse mit Temperaturen zwischen etwa 20° und 45° und einer Behandlungsdauer von etwa 1 Stunde bis 20 Stunden erzielt werden. Hierbei werden für die niedrigeren Behandlungstemperaturen die längeren Behandlungszeiten benötigt. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer beträgt etwa 2 bis 5 HoIoC-Acyloxyacylhalogenid (Formel B) prc Mol Cytidinverbindung (Formel A), obgleich auch mit Molverhältnissen ober- und unterhalb dieses Bereiches gearbeitet werden kann. Die besten Ergebnissen, werden bei Molverhältnissen zwischen etwa 2 und 4 Mol OC -Acyloxyacylhalogenid (Formel B) pro Mol Cytidinverbindung (Formel A) erhalten. Es wurde gefunden, dass die Herstellung und Isolierung der Produkte besonders einfach ist, wenn man die Chlorid- oder Bromidealze der Formel I herstellt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Nitromethan, Äthylacetat, Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylcarbonat und dgl. Besonders gute Ergebnisse wurden mit Acetonitril erzielt. Geeig-

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nete οζ-Acyloxyacylhalogenide sind z.B. oC -Acetoxyisobutyrylchlorid, 2-Aceioxy-2-methylbutyrylchlorid, 1-Acetoxycyclohexylcarbonylchlorid, 2-Acetoxy-2-ß-furanylpropionylchlorid und dgl. Das Halogenidsalzprodukt (Formel I) kann von der Reaktionsmasee abgetrennt und/öder durch geeignete Verfahren, wie Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktion, Ausfällung, Kristallisation etc., gereinigt werden; diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Die Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktion mit einem zwei-phasigen, wässrigen organischen Lösungsmittel-Extraktionsmedium, wie z.B. Wasser-Äthyläther, sowie die direkte Ausfällung mit Äthyläther haben sich als zweckmässige Trennverfahren erwiesen, da viele Verbindungen der Formel I in der wässrigen Phase löslich und — verglichen mit den Reaktionsteilnehmern und Nebenprodukten — in der organischen Phase praktisch unlöslich sind, während viele Nebenprodukte in der organischen Phase löslich sind, in der wässrigen Phase jedoch — im Gegensatz zu den Verbindungen der Formel I — praktisch nicht gelöst werden können.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Cytldin, die Cytidinanaloge und/oder -derivate sind bekannte Materialien, die im Handel erhalten oder durch geeignete Verfahren hergestellt werden können. Weitere Informationen über diese Ausgangsmaterialien oder ihre Herstellung können der Literatur entnommen v/erden, die viele derartige Verfahren entweder direkt beschreibt oder für den Fachmann offensichtlich werden lässt; vgl. z.B. "The

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Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", A.M. Michelson, Academic Press (1963); "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Band 1, Zorbach and Tipson, John Wiley ά Sons (1968); "Collection of Czechoslovakian Chemical Communications", Band 30, Seite 205 (1965); sowie USA-Patentschrift 3 282 921. Als Ausgangsmaterialien besonders geeignetes Cytidin, Cytidinanaloge und/oder -derivate sind z.B. Cytidin; 5-Azacytidin; 6-Azacytidin; 5-Chlorcytidin; 5-Bromcytidin; 5-Jodcytidin; 5-Trifluormethylcytidin; 5-Nitrocytidin; und 5-Methyl-6-azacytidin.

Die als Ausgangsmaterialien dienenden oC -Acyloxyacylhalogenide

oben genannten

der Formel B können z.B. mittels der Verfahren der/uSA-Patentschrift (USA-Patentanmeldung 21 206) und USA-Patentschrift 3 539 550 hergestellt werden.

Aus dem obigen Reaktionsschema kann ersehen werden, dass die jeweilige Halogenidform des verwendeten oC -Acyloxyacylhalogenids die Form des quaternären Halogenidsalzes des Produktes (Formel I) bestimmt. V/ird also ein &-Acyloxyacylchlorid verwendet, so wird das quaternäre Chloridsalz der Verbindungen der Formel I erhalten. Die quaternären Halogenidsalze der Formel I können mittels geeigneter Verfahren, durch die ein Halogenid durch ein anderes ersetzt oder ausgetauscht werden kann (z.B. Ersetzen von Chlorid durch Fluorid), in andere Halogenidsalze umgewandelt werden. Es wurde ausserdeu gefunden, dass sich die erfindungsgeinässen Jodidsalze und insbesondere die I'luoridsalze am besten

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in dieser Weise herstellen lassen. Der Ionenaustausch kann z.B. einfach bewirkt werden, indem man eine wässrige Lösung des Halogenide (typischerweise Chlorid oder Bromid) der Formel I mit einem Ionenaustauscherharis in der gewünschten Halogenidform (_als Fluorid oder Jodid) behandelt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, wässriges Methanol und dgl.

In ähnlicher Weise können auch andere pharmazeutisch brauchbare Salze hergestellt werden, indem man durch geeignete Verfahren einen Austausch des Salzions (d.h. X®) der Verbindung der Formel I mit dem gewünschten pharmazeutisch brauchbaren Ion vornimmt. Auch hierbei wird zweckmäs3igerv/eise eine Lösung des Salzes der Formel I mit einem Ionenaustauacherharz in der gewünschten Anion-Form behandelt.

Das erfindungsgemässe, selektive Säurehydrolyseverfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

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R © R

R"

OCH

HOCH

(D

)COR

(2)

R¹KR^{2 Θ} X

HOCH

OH

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In dieser Gleichung besitzen R¹, R², R⁵, R⁴", R⁵, X und Z die obengenannten Bedeutungen.

Die Stufe 1 des obigen Verfahrens kann durchgeführt werden, indem man das Salz der Formel I in einem geeigneten hydroxylischen Lösungsmittel unter milden sauren Bedingungen behandelt. Im allgemeinen dauert diese Behandlung bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 40° etwa 1/2 Stunde bis 5 Stunden. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn die Temperatur zwischen etwa 20 und 30° liegt und die Behandlungszeit etv/a 1/2 Stunde bis 2 Stunden beträgt. Geeignete hydroxylische Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Methanol, Äthanol und dgl. sowie Mischungen dieser Verbindungen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist wasserfreies Methanol. Normalerweise wird die starke Siiure in einer Konzentration von etwa 0,02 bis 0,3 N angewendet. Geeignete Säuren sind z.B. Chlorwasserstoff; Bromwasserstoff; wasserfreie, methanolische Schwefelsäure; methanolische Trifluoressigsäure und dgl. Werden jedoch eine Säure und ein Nucleosidsalz mit unterschiedlichen Anionen verwendet, so besteht das erhaltene Produkt aus einer Mischung verschiedener Salze. So führt z.B. die Behandlung eines Nucleogidchlorwasseretoffsalzes mit Schwefelsäure zu einer Produktmischung aus Chlorid- und Sulfatsalzen. In diesem Falle kann eine einzige Salzform erhalten werden, indem man das gemischte Salz einem Ionenaustausch mit dem entsprechenden Anion aussetzt. Die besten Ergebnisse v/erden im allgemeinen erhalten, wenn man Chlorwasserstoff einer Konzentration zwischen etwa 0,05 und 0,3 N in wasserfreiem Methanol verwendet. Diese Lösung

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wird zweckmässigerweise entweder aus gasförmigem Chlorwasserstoff und Methanol oder durch Lösen der benötigten Menge an Acetylchlorid in Methanol hergestellt.

Da eine Erhöhung der Säurekonzentration und/oder der Behandlungstemperatur die Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigt, muss mit kürzeren Reaktionszeiten gearbeitet werden, wenn höhere Säurekonzentrationen und/oder höhere Behandlungstemperaturen angewendet werden, um auf diese V/eise eine unerwünschte Spaltung der

2 3'-O-Acylgruppe und letztlich auch der 0 ,2'-Anhydrobrücke zu vermeiden. Die für jede Behandlung optimalen Bedingungen können vom Fachmann durch Routineversuche ermittelt werden.

Die Abtrennung und Isolierung des erhaltenen Produktes kann z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und/oder Ausfällung mit Äthyläther oder durch Abdampfen des Lösungsmittel und anschliessende Teilung des Rückstandes zwischen Y/asser und Äthyläther sowie Isolierung des Produktes aus der wässrigen Phase erfolgen.

Die Stufe 2, d.h. die Herstellung von 0²,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen erfolgt zweckmässigerweise ebenfalls mittels des Verfahrens der Stufe 1; in diesem Falle dauert die Behandlung jedoch etwa 48 bis 96 Stunden, vorzugsweise etwa 60 bis 70 Stunden. V/ie bei den Bedingungen der Stufe 1 beschrieben, kann auch hier jede geeignete Kombination von Erhöhung der

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Säurekonzentration und/oder Behandlungstemperatur und/oder 3ehandlungsdauer angewendet werden«

Das so erhaltene Produkt kann z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und anschliessendes Verreiben mit Äthyläther abgetrennt und isoliert werden. Dann kann das Produkt aus einer geeigneten Lösungsmittelmischung, z.B. Methanol-Chloroform, auskristallisiert werden.

In den Stufen 1 und 2 müssen — je nachdem, ob ein 3'-0-Acylprodukt oder ein 3'-unsubstituiertes Produkt gewünscht v/ird — die entsprechenden Behandlungszeiten oder Bedingungen genau eingehalten werden, da sonst eine Mischung aus 3'-0-Acyl- und 3'-unsubstituierten Produkten gebildet wird, die sich mittels bekannter Trenn- und Reinigungsverfahren nur aiisserordentlich schwierig trennen lässt.

Die Verbindungen (3alze) der Formel I können erfindungsgemäss auch in die entsprechenden 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)~cytosinnucleoside umgewandelt werden, indem raan sie mit einer alkalischen Lösung (typischerweise einer wässrigen Lösung) hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 0° und 100° und dauert etv/a 1 Stunde bis 24 Stunden. Die besten Ergebnisse werden mit Temperaturen zwischen etwa 20 und 50 und Behandlungszeiten zwischen etwa 1 Stunde und 10 Stunden erzielt. Das Verhältnis der lieaktionsteilnehmer

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liegt zwischen etwa 0,1 und Oj5 Mol der Verbindung der Formel I pro Mol aktives Hydroxyd; es kann jedoch auch mit höheren oder niedrigeren Molverhältnissen gearbeitet werden.. Die relative Menge und Konzentration der alkalischen Lösung wird im allgemeinen so geregelt, dass die lieaktionslösung einen pH-Wert von etwa 10 bis 14 besitzt. Geeignete alkalische Lösungen sind z.B. Natriumhydroxyd, Kaliuinhydroxyd, Aramoniumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd und dgl. Die so erhaltenen Arabinofuranosylcytosinverbindungen können von der lieaktionsmasse getrennt und durch geeignete Verfahren, z.B. Ionenaustausch-Chromatographie, Chromatographie auf Cellulose oder Kieselsäure und Kirstallisation, weiter gereinigt werden. Y/ird eine flüchtige Base, wie z.B. Anunoniumhydroxyd, verwendet, so können die 1-ß—D-Arabinofuranosylcytosinverbindungen zv/eckmässigerweise durch Vakuumverdampfung der alkalischen Lösung von der Keaktionsmasse getrennt werden, worauf der Produktrückstand'gegebenenfalls durch Auskristallisation des freien Nucleoside oder seines Salzes weiter gereinigt werden kann.

Die Salze der Formel I können zwar in situ behandelt werden; die besten Ergebnisse werden jedoch erzielt und die Bildung von Nebenprodukten auf ein Minimum gesenkt, wenn man die Produkte vor der Hydrolyse von der Eeaktionsmasse trennt.

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Es 1st bekannt, dass die 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine Anti-Virus-Eigenscliaften und cyt ο toxische i/irksarakeit besitzen, './eitere Informationen über die pharmazeutische Anwendbarkeit dieser Verbindungen können der entsprechenden Literatur, z.B. der üSa-Patentschrift 3 462 416 (Spalten 5-6 und 19-20),entnommen wer-

den. Die 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine und ihre 3'-0-Acyl- und 3',5'-Di-0-acyl-Derivate zeigen Anti-Virus-Eigenschaften und cytotoxische Wirksamkeit bei Menschen und Säugetieren Una eignen sich besonders zur Behandlung von DNA-Viruserkrankungen, wie Herpes, Polyoma und Vaccina. Die erfindungs- ■ · . .

gemässen Verbindungen der Formel I zeigen ebenfalls Anti-Virus-

¹ Menschen und

Eigenschaften und cytotoxische Wirksamkeit bei/Saugetieren und können zur Behandlung der obengenannten DNA-Viruserkrankungen verwendet werden. Da die Anti-Virus- und cytotoxischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I ein anderes Intensitätsund Selektivitätsspektrum aufweisen als die entsprechenden 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine, stellen diese Verbindungen eine gute Ergänzung der bereits auf diesem Gebiet existierenden pharmazeutischen Präparate dar. Die Verbindungen können in einem geeigneten pharmazeutischen Träger entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die bevorzugte Dosis hängt von dem jeweiligen Patienten und der zu behandelnden Erkrankung ab, liegt jedoch im allgemeinen zwischen etwa 50 und 500 mg pro kg Körpergewicht.

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Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Falls erforderlich, wurden Beispiele wiederholt, um ausreichende Mengen an Ausgangsmaterialien für die folgenden Beispiele zu erhalten. Unter"Zimmertemperatur" ist eine Temperatur von etwa 20° zu verstehen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung erfindungsgemässer Chloridsalze. Eine Suspension aus 24,3 g (0,1 Hol) Oytidin und 65,8 g (0,4 Mol) oC-Acetoxyisobutyrylchlorid in 200 ecm wasserfreiein Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (etwa 2,5 bis 3 Stunden). Dann wurde 1 1 Ä'thyläther zugegeben, und es bildete sich eine

Ausfällung, die durch Filtrieren gesammelt und zweimal mit jeweils 500 ecm Äthyläther gewaschen wurde; es wurde praktisch reines O²,2·-Anhydro-1-ß·-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-cytosinhydrochlorid erhalten.

In gleicher V/eise, jedoch unter Verwendung der jeweils entsprechenden Cytidinderivate, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

O²,2·-Anhydro-1-/?'-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan 5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-methylcytosinhydrochlorid; O²,2'-Anhydro-1-ß·-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-l"luorcytosinhydro- chlorid;

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O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-O-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-jodo-~- cytosinhydrochlorid;

O²,2·-Anhydro-1-/3·-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-aral3inofuranosyl7-5-chlorocytosinhydro- chlorid;

O²,2·-Anhydro-I-/^¹-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-hydroxymethylcytosin- hydrochlorid;

O²,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5^f-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-(«* -hydroxyäthyl)-cytosinhydrochlorid;

O²,2 ·-Anhydro-1 -/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-trifluormethyl- cytosinhydrochlorid;

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azidocytosin- hydrochlorid;

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7~5-nitrocytosin- hydrochlorid;

O²,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-aminocytosin- hydrochlorid;

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinof uranosyl7-5-me thy la:;iinocy tos inhydrochlorid;

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O²,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5*-O-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-I3-D-arabinofuranosyl7-5-acetamidocytosin hydrochlorid;

O²,2'-Anhydro-1-/3·-o-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-azacytosinhydro- chlorid;

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-6-azacytosinhydro- chlorid;

O²,2^f-Anhydro-1-/3·-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-N -methylcytosinhydrochlorid; und

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-N -phenylcytosinhydrochlorid.

Mittels des gleichen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 0< -Propionyloxyisobutyrylchlorid, o(. -Butyryloxyisobutyrylchlorid bezw. 1-Acetoxycyclohexancarbonylchiorid anstelle von Ot -Acetoxyisobutyrylchlorid, wurden die entsprechenden 3'-0-gropionyl-5'-0-(2-äthyl-4,4-dimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-, 3'-O-Butyryl-5'-0-(2-propyl-4,4-dimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-bezw. 3'-O-Acetyl-5^l-0-(2-methyl-4,4-pentamethylen-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-Derivate von jedem der obengenannten Produkte hergestellt.

309838/ 1239

-24- 2 3 ! Ü 3 O 2

Beispiel 2

Dieses Beispiei erläutert die Herstellung der erfindungsgemässen Bromsalze. Eine Suspension von 24,5 g (0,1 Mol) Cytidin und 83,6 g (0,4 Mol) oC -Acetoxyisobutyrylbromid in 200 ecm v/asserfreiem Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (etwa 1 bis 2 Stunden). Dann wurde 1 1 Äthyläther zugesetzt, und es bildete sich eine Ausfällung, die durch Filtration gesammelt und zweimal mit jeweils 500 ecm Äthyläther gewaschen wurde; es wurde praktisch reines 0 ,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-cytosinhydrobromid erhalten.

Mit HiXe des gleichen Verfahrens, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Cytidinderivate als Ausgangsmaterialien, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
O²,2«-Anhydro-1-/3' -0 -acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-methylcytosin-

hydrobromid; " .

O²,2'-Anhydro-1-^Ü-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D~arabinofuranosyl)-5-fluorcytosinhydro- bromid;

O²,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-jodocytosinhydro- bromid;

O²,2'-Anhydro-1 -ß'-O-acetyl-5·-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl/-5-chlorocytosin- hydrobromid;

30ybiö/1239

O² ,2·-Anhydro-1-^3'-O-acetyl-5*-Ο-(2,4,4-trimethyl-1,3-di oxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-hydroxymethyl- cytosinhydrobroroid;

0²,2^l-Anhydro-1-/3^l-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-di- oxolan-5-on-2-y1)-ß-D-arabinofuranosy17-5-(oC -hydroxyäthy1)-cytosinhydrobromid;

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl^5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-di-

oxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinof uranosy^-S-trifluorinethylcytosinhydrobromid;

O²,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-azidocytosin- hydrobromid;

O²,2'-Anhydro-1-/3'-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-i,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-nitrocytosin- hydrobromid;

O²,2'-Anhydro-1-/3'-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosy^-S-aminocytosin- hydrobromid;

O²,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-methylaminocytosin- hydrobromid;

O²,2'-Anhydro-1-/5·-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-6-D-arabinofuranosyl7-5-acetamidocytosin- hydrobromid;

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-5-azacytosinhydro- bromid;

30983B/Ί 239

O²,2·-Anhydro-1-/3'-O-acety1-5'-O-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-6-azacytosinhydro- bromid;

O²,2♦-Anhydro-1-β·-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-triraethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-l)-arabinofuranosyl7-N -methylcytosinhydrobromid; und

O²,2·-Anhydro-1-/3'-0-acetyl-5·-0-(2,4,4-trimethy1-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-N -phenylcytosinhydrobromid·

Unter Verwendung von oC -Propionyloxyisobutyrylbroraid, οί -Butyryloxyisobutyrylbromid bezvv. 1-Acetoxycyclohexancarbonylbromid anstelle von 0<-Acetoxyisobutyrylbromid wurden mittels des gleichen Verfahrens die entsprechenden 3'-0-Propionyl-5'-0-(2-äthyl-4,4-dimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-, 3'-O-Butyryl-5'-0~(2-propyl -4,4-dinethyl-i,3-dioxolan-5-on-2-yl)- und 3'-O-Acetyl-5'-0-(2-methyl-4,4-pentamethylen-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-Derivate von jedem der obengenannten Produkte hergestellt.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungagemässen Fluoridsalze durch Ionenaustausch der entsprechenden Broinidsalze mit einem Pluoridion.

3098 3b/1239

Es wurden 20 ecm einer wässrigen Lösung, die 1 g O ,2'-Anhydro-1 -£>' r.O-ac etyl-5' -O- (2,4,4-trime thyl-1, 3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-cytosinhydrobromid enthielt, durch eine Kolonne geleitet, in der sich 50 ecm eines quaternären Ammonium-Ionenaustauscherharzes (Handelsbezeichnung "Dowex 2") in Porni des Fluoridsalzes befanden. Der so erhaltene Abfluss und das Waschv/asser wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch Zugabe von Aceton auskristallisiert; es wurde 0 ,2'-Anhydro-1-/3'-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-cytosinhydrofluorid erhalten.

Mit Hilfe des gleichen Verfahrens, jedoch unter Verwendung der in Beispiel 2 hergestellten und aufgeführten Salze, wurden ebenfalls entsprechende Fluoridsalze erhalten.

Beispiel 4

2 Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen aus den entspre-

chenden erfindungsgemässen Salzen. Es wurden 10g0 ,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-cytosinhydrochlorid in 400 ecm.. wasserfreiem Methanol gelöst. Dann wurden 150 ecm methanolischer 0,2N-Chlorv/asserstoff zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde durch Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Butanol-Essigsäure-'./asser (6:3:1 Vol.-Teile)

)BJU/1239

• Jjft ·■■

- 28 - 2 ?■ > O '■■ Q /

beobachtet, bis kein Ausgangsma«terial mehr erkennbar war (etvv& 1 bis 1/2 Stundp). Darauf wurde die Lösung rasch im Vakuum Lei etwa 20° eingedampft, wobei ein kristalliner Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde kurz mit 150 ecm einer 1:5-Vol,-Teile-Mischung aus Methanol und Chloroform bei einer Teiaperatur von 50 behandelt, abgekühlt und filtriert; als Rückstand wurde 0 ,2'-Anhydro-1- (3'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-eytosinhydrochlorid erhalten.

Mit Hilfe des gleichen Verfahrens, jedoch unter Verwendung der in Beispiel 1 aufgeführten Produkte als Ausgangsmaterialien,

ρ wurden ebenfalls die Hydrochloridsalze der entsprechenden 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinderivate hergestellt.

Das beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle von methanoliseher Chlorwasserstofflösung eine 0,2N-Löoung von Schwefelsäure in Methanol verwendet wurde. Als Produkte wurden hierbei Mischungen von Sulfatsalzen und Hydrochloridsalzen erhalten.

Beispiel 5

ρ Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 0 ,2'-Cyclocytidinsalzen aus den entsprechenden erfindungsgemässen Salzen.

Es wurden 1OgO ,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-^LO-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-l)-arauinorurariosyl7-cytosinli7.!ro-

3 U b ■; .!j / 1 1 3 9

2 3

- 29 - 2

Chlorid in 400 ecm wasserfreiem methanolischoa 0,211-Chlorwasserstoff gelöst» Die Mischung wurde 36 Stunden stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene .Rückstand wurde kurz mit 150 ecm J.iethanol-Chlorof orm (1:5 Vol.-Teile) auf 40° erwärmt, abgekühlt und filtriert; als Rückstand wurde 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid erhalten.

Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsmaterialien die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 verwendet

wurden; es wurden die entsprechenden 0 ,2'-Anhydro-1~(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine erhalten.

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 1-(ß-ΰ-Arabinofuranosyl)-cytosinen aus den entsprechenden erfindungsgeinässen Verbindungen. Es wurde eine Suspension von 24,3 g (0,1 Hol) Cytidin und 65,6 g (0,4 Mol) 2-Acetoxy-2-iaobutyrylchlorid in 500 ecm Acetonitril 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft und lieferte einen Syrup, der sorgfältig mit Äther verrieben und filtriert wurde. Die so erhaltene Ausfällung v/urde ebenfalls mit Äther gewaschen und lieferte praktisch reines 0 ,2'-Anhydro-1-/5'-0-acetyl-5'-0-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-cytosin. Das Produkt wurde nun in 250 ecm wässrigem 3N-Amiuoniuinhydroxyd gelöst

- 30 - 2 3 : ü .-? 0 2

und 16 Stunden bei Z immer temperatur gerührt. lOine Probe wurde entnommen, eingedampft und durch UV-Spektralanalyse bei einem pH-Wert von 2 untersucht; sie zeigte eine einsige Spitze bei 280 mti . Dann wurde das wässrige Ammoniuinhydroxyd-Losiin^smittel im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand erneut mit Methanol verdampft, um überschüssiges Ammoniak zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Kolonne geleitet, die 25 ecm eines Ionenaustauscherharzes (H -Form) enthielt, das unter der Bezeichnung "Dowex 50" im Handel erhältlich ist. Das Harz wurde sorgfältig mit Y/asser gewaschen und dann mit 3N-Ammoniumhydroxyd eluiert. Die UV-Licht absorbierenden Fraktionen wurden zusammengegeben, zur Trockne eingedampft und dann zusammen mit Methanol verdampft, um das Ammoniak zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde in heissen Äthanol gelöst und mit 40 ecm methanolischem 3N-Chlorwasserstoff versetzt; es wurde kristallines 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)~cytosinhydrochlorid erhalten, das abfiltriert· und durch UmIr x-i st alii sation aus Methanol gereinigt wurde.

Das oben beschriebene Verfuhren wurde wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsniaterialien die Produkte des Beispiels 1 der Behandlung mit wässrigem Ammoniak ausgesetzt wurden; es wurden die entsprechenden 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosJnhvdroc3"jn oridsalze erhalten.

- Patentansprüche -

Claims (1)

1. - 31 Patentansprüche

   1.- Salze gemäß den folgenden Formeln: 2 .'■! ' G 3 ü 2

   α R°

   V--OCH

   R~

   R Θ R

   R³COO

   • (in)

   309b3dM239

   0RK3INAL INSPECTED

   1 2

   in denen R und R jeweils für ".V'asserstoff, eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Alkylarylgruppe stehen;

   1 · 2^f "* '
   H und H jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe stehen;

   R für eine niedrige Alkylgruppe, Cyloalkylgruppe mit 3 bis 6 Ringatomen oder heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen steht, die ein oder 2 Hetero-Ringatome enthält, welche jeweils aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel bestehen;

   4· 5
   R und R jeweils für eine niedrige Alkyl-, Aryl- oder niedrige Alkylarylgruppe stehen, und wobei, wenn einer der Reste R oder

   5
   R eine Aryl- oder eine niedrige Alkylarylgruppe ist, der andere Rest für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl- oder eine Arylgruppe steht;

   R für Y/asserstoff, Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl-, TrifluorinethyI-, Azido-, Nitro-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino- oder Acylarainogruppe steht;

   R¹ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht; und X ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist.

   2,- Salze nach Anspruch 1, Formel II.

   3 3.- Salze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht.

   3 4.- Salze nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Methylgruppe steht.

   1239

   5.- Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salz von O²,2'-Anhydro-1-/3'-O-acetyl-5'-9-(2,4,4-trimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl7-cytosin ist.

   6.- Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salze von 0²,2'-Anhydro-1-/3^l-0-propionyl-5'-0-(2-äthyl-4,4-dimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl^-cytosin ist.

   7.- Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salze von 0²,2'-Anhydro-1-/3^l-0-butyryl-5'-0-(2-propyl-4,4-dimethyl-1,3-dioxolan-5-on-2-yl)-ß-D-arabinofuranosyl}-cytosin ist.

   8.- Salze nach Anspruch 1, Formel III.

   9«- Salze nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht.

   10.- Salze nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Methylgruppe steht.

   11.- Salze nach Anspruch 1, Formel IV.

   12.- Salze nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht. 13.- Salze nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für eine Methylgruppe steht.

   14,- Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Halogenidanion steht.

   15·- Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Chloridanion steht.

   3 0 y 8 J ö / 1 2 3 9

   16.- Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch brauchbarer Salze von O ,2^f-Anhydro-1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytofainderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Salze nach Anspruch 1 in einem hydroxylisehen Lösungsmittel, das eine solche Menge einer Mineral- oder starken organischen Säure enthält, daß eine etwa 0,01- bis 0,5-molare Säurelösung erhalten wird, bei Temperaturen von etwa 0-40 C. behandelt und diese Behandlung etwa 0,5-5 Stunden durchführt.

   17.- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Jodwasserstoff verwendet wird.

   18.- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureanion dem Anionsalz des als Ausgangsmaterial verwendeten Nucleosids entspricht.

   19·- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol verwendet wird.

   20,- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wasserfreies Methanol, als Säure Chlorwasserstoff© und als Nucleosid-Ausgangsmaterial ein Chlorwasserstoffsalz verwendet wird.

   21.- Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Säure und Lösungsmittel durch Zugabe von Acetylchlorid zu wasserfreiem Methanol eingeführt werden.

   22.- Verfahren zur Herstellung von 0 ,2'-Cyclocytidinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Salz nach Anspruch 1 in einem hydroxylischen Lösungsmittel, das eine

   solche Menge einer Mineral- oder starken organischen Säure enthält, um eine etwa 0,03- bis 0,5-molare Säurelösüng zu liefern, bei Temperaturen zwischen etwa 0-40 C. behandelt und diese Behandlung etwa 48-96 stunden durchführt.

   23.- Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure verwendet wird.

   24.- Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureanion dem Anionsalz des Nucleosid-Ausgangsmaterials entspricht.

   25.- Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol verwendet wird.

   26.- Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel wasserfreies Methanol, als Säure Chlorwasserstoff und als Nucleosid-Ausgangsmaterial ein Chlorwasserstoffsalz verwendet wird.

   27.- Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Saure und das organische Lösungsmittel durch Zugabe von Acetylchlorid zu wasserfreiem Methanol eingeführt werden.

   28.- Verfahren zur Herstellung von 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinnucleosiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Salz nach Anspruch 1 mit einer alkalischen Lösung, die einen pH-Wert von etwa 10-14 hat, bei Temperaturen zwischen etwa 0-100⁰C. behandelt und diese Behandlung etwa 1-24 Stunden durchführt.

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   29. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-15-

   309638/1239