DE2844993A1

DE2844993A1 - N-benzyl-anthracyclinverbindungen und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2844993A1
Application number: DE19782844993
Authority: DE
Inventors: David Weston Henry; Thomas Henry Smith; Helen Yen-Hui Wu
Original assignee: Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1977-10-17
Filing date: 1978-10-16
Publication date: 1979-04-19
Also published as: GB2007645B; JPS6320839B2; JPS5470255A; IT1109281B; GB2007645A; CA1111028A; FR2405957B1; IT7851494A0; FR2405957A1

Description

gr. Hans-Jürgen Müller Dr. rer. nat. Thomas Berendt Dr.-Ing. Hans Leyli

LüclIe-Grchn-SfraBa 33 D 8 Möndien 80

SRI International 333 Ravenswood Ave. Menlo Park, Calif. (V.St.A.)

N-Benzyl-Anthracyclinverbindungen und diese enthaltende

Arzneimittel

909816/1023

_ K —.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue N-Benzyl- und N,N-Dibenzylderivate von Adriamycin und Daunomycin sowie Arzneimittel, die diese enthalten, wobei diese Derivate als chemische Verbindungen mit Wirksamkeit gegen Krebs brauchbar sind und die allgemeine Formel

MeO

aufweisen, worin Me eine Methylgruppe, R eine Gruppe

-COCH,

,, -CHOH-OH₃, -COCH₂OH oder -CHOH-CH₂OH und X eine

Gruppe -NHCH₂Ph oder -N(CH₂Ph)₂ darstellen, wobei Ph eine Phenylgruppe ist, und ihre pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.

Zur leichteren Identifizierung sind in der folgenden Tabelle I die in den Bereich der Erfindung fallenden acht Verbindungen mit Nummern versehen (I bis VIII).

R = COCH,

R = CHOH-CH,

R = CHOH-CH OH

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Tabelle I	X = N(CH₃Ph)₂
X = NHCH₂PH	V
I	VI
II	VII
III	VIII
IV

Die Herstellung der genannten Verbindungen ist in den Beispielen in Einzelheiten erläutert. Es kann jedoch an dieser Stelle festgestellt werden, daß die reduktive Alkylierung von Daunomycin (IX) mit Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid über längere Reaktionsdauern bei Raumtemperaturen gute Ausbeuten der Ν,Ν-Dibenzylverbindung (V) und zusätzlich deren 13-dihydroderivat (VI) als Nebenprodukt hervorbringt. Bei kürzeren Reaktionsdauern überwiegen die M.ono-N-benzyldaunomycine I und II. Entweder wird die N-Benzylierung oder die Ν,Ν-Dibenzylierung durch Auswahl der stöchiometrischen Verhältnisse begünstigt. In ähnlicher Weise wird Ν,Ν-Dibenzyladriamycin (VII) durch Behandeln von Adriamycin (X) mit Benzylalttehyd und Natriumcyanborhydrid unter Bedingungen erhalten, die überwiegend eine Hono-N-benzylierung zur Verbindung III ergeben. JDa die reduktive Alkylierung durch eine Reduktion des Ketons begleitet wird, werden bei der Benzylierung von Daunomycin vier Produkte (I, II, V, VI) beobachtet und bei der Benzylierung von Adriamycin werden vier weitere Verbindungen gefunden (III, IV, VII, VIII). Die Verbindung VIII wurde zwar analytisch identifiziert, aber nicht isoliert. Es wird jedoch angenommen, daß diese eine Antikrebswirkung aufweist, die parallel mit derjenigen der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen verläuft.

Die erfindungsgemäßen. Verbindungen können entweder als freie Base oder in Form eines Additionssalzes mit Säuren herges teilt werden. Die Salze sind in Wasser und wässrigem Propylenglykol beispielsweise löslich, während die Verbindungen in Form der freien Base in ausgewählten organischen Lösungsmitteln löslich sind, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Äthylacetat. Die Salze sind daher besonders gut zur Behandlung von Tieren geeignet, und auch zur Behandlung d&s Menschen, da sie in Form einer wässrigen Lösung

einschließlich einer wässrigen Salzlösung verwendet werden können. Diese Säureadditionssalze (in den Beispielen als solche der Salzsäure hergestellt) sind vorzugsweise die pharmakologisch unbedenklichen nicht toxischen Additions-

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—· 7 —

salze mit geeigneten Säuren, wie solche mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure und organische Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure und Toluol-p-sulfonsäure.

Ein Additionssälz mit einer Säure kann in die freie Verbindung nach an sich bekannten Methoden überführt werden z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Metallhydroxid oder -alkoxid, z.B. einem Alkalimetall- oder erdalkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscherharz oder mit irgend einem anderen geeigneten Reagenz.

Ein Additionssalz mit einer Säure kann auch in ein anderes Additionssalz mit einer Säure überführt werden gemäß bekannten Methoden. Z.B. kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Bariumoder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in welchem das gebildete anorganische Salz unlöslich ist und somit aus dem Reaktionsmedium entfernt werden kann. Ein Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz durch Behandeln mit einem Anionenaustauscherpräparat überführt werden.

Die Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen ist in den folgenden Beispiefennäher erläutert.

•Beispiel 1

N-Benzyldaunomycin (I), N-Benzyl-13-dihydrodaunomycin (II), und N,N-Dibenzy!daunomycin (V) und deren HCl-Salze

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Es wurden Daunomycin«HCl (2,26 g, 4,0 mMol) und Benzal-

3
dehyd (8,2 cm , 80,0 mMol) in ein. 3:1-Gemisch aus Acetonitril/H₂O (116 cm³) gebracht und bei 23°C für 0,5 h gerührt. Hierzu wurden 0,75 g (12,0 mMol) NaCNBH„ zugefügt und weite-

re 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 cm

3 Wasser verdünnt und mit 3 χ 100 cm Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert,mit 30 cm Wasser gewaschen

und die wässrige Phase mit 50 cm Chloroform zurückextrahiert. Die organischen Lösungen wurden kombiniert und mit

kalter 0,1 n-Essigsäure (6 χ 100 cm ) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und sofort mit Natrxumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit 3 χ 300 cm Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, eingedampft und der Rückstand chromatographiert unter Verwendung von 1,3 kg Silicagel an einer Säule von 50 mm Durchmesser und 212 cm Höhe (Trockensäule) unter Verwendung von Chloroform/Methanol = 10:1 als Elutionsmittel, wobei 1,06 g N-Benzyldaunomycin (I) (51%) und 0,17 g N-Benzyl-13-dih.ydrodaunomycin (II) (7Z) als freie Basen erhalten wurden. Die organische Lösung wurde nach der Extraktion mit Essigsäure getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert über 560 g Silicagel unter Verwendung einer Säule von 50 mm Durchmesser und 92 cm Höhe (Trockensäule) unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel, wobei 0,18 g (6%) N,N-Dibenzy.ldaunomycin (V) als freie Base erhalten wurden. Die HCl-Salze wurden durch Reagieren einer Lösung jeder Verbindung in Chloroform mit der äquivalenten Menge methanolischer Salzsäure und anschließender Ausfällung mit Äther hergestellt, wobei 1,28 g (49%) Verbindung I, [*\1_D ^{+ 252}° (c 0,05 in 95% Äthanol), tlc (10:1 CHCl₃ZMeOH) R_f-Wert

0,60 erhalten wurde.

Analyse: Berechnet für C₃-H₃₅NO₁₀-HCl-H₂O:

C HN Cl 60,76 5,70 2,08 5,28 % Gefunden: 60,88 5,59 1,99 5,40 %

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Außerdem wurde 0,16 g (6%) Verbindung II [_.*] + 207°, (c. 0,047, in 95% Äthanol, tlc(10:l CHCl₃ZMeOH) R_f-Wert 0,4 erhalten.

Analyse: Berechnet für C₃₄H₃₇NO₁₀-HClM^S HO:

C H N Cl

60,17 6,02 2,06 5,22 % Gefunden: 60,07 5,79 2,26 5,38 %

Schließlich wurde 0,16 g (5Z) Verbindung V [^ + 283° (_c 0,048 in 95% Äthanol, tlc (10:1 CHCl₃ZMeOH) R_f-Wert 0,90 erhalten.

Analyse: Berechnet für C,.H,.NO 'HCl'0,75 H₂O:

C H N Cl

64,99 5,79 1,85 4,68 % Gefunden: 65,08 5,69 1,77 4,45 %

Beispiel 2 N-Benzyladriamycin (III), Ν,Ν-Dibenzyladriamycin (VII),

und N-Benzyl-lS-dihydroadriamycin (IV), und deren HCl-Salze.

Adriamycin"HCl (2,90 g, 5,0 mMol) und Benzaldehyd (10,5 cm³, 100 mMol) wurden in 2:1 Acetonitril H_0 (150 cm ) gebracht und bei 23 20 min. gerührt. Die Lösung wurde tropfenweise über 15 min. zu einer Lösung von Natriumcyanborhydrid (0,94 g,

3
15,0 mMol) und 10,5 cm Benzaldehyd in einem Gemisch von

3 Acetonitril und Wasser im Verhältnis 2:1 (60 cm ) zugefügt.

Das Rühren wurde 30 min, fortgesetzt und das Reaktionsgemisch

3 .

anschließend mit 150 cm Wasser verdünnt und mit 4 χ 100 cm

Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit

gesättigter Kochsalzlösung ( 2 χ 100 cm ) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert

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unter Verwendung von 1,3 kg trockenem Silicagel in einer Säule vom Durchmesser 50 mm und einer Höhe von. 212 cm und unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform/Methanol/ Wasser im Verhältnis 40:10:1 als Elutionsmittel. Hierbei wurden 0,10 g (3%) Ν,Ν-Dibenzyladriamycin (VII), 1,02 g (30%) N-Benzyladriamycin (III) und 1,20 g (38Z) N-Benzyl-13-dihydroadriamycin (IV) als freie Basen erhalten. Das Eluieren nach Gewinnung der Verbindung VII ergab eine kleine Menge Material, das nicht vollständig gereinigt wurde, aber als NjN-Dibenzyl-IS-dihydroadriamycin (VIII) identifiziert wurde. Diese Verbindungen wurden in die HCl-Salze gemäß dem Verfahren, das im vorstehenden Beispiel beschrieben wurde, überführt, wobei folgende Verbindungen erhalten wurden: 0,07 g (2%) Verbindung VII), |Y}_ + 275° (£ 0,051 in 85% Äthanol, tlc (10:1 CHCl₃ZMeOH) R_f-Wert 0,85,

Analyse: Berechnet für C,.H,.NO. *HC1-0,6 H„0:

C H N Cl

63,86 5,64 1,81 4,59 % Gefunden: 63,88 5,57 1,83 4,45 %

0,90 g (28%) Verbindung III, G<1_D + 209° (c 0,048 in 95% Äthanol, tlc (10:1 CHCl₃/Me0H) R_f-Wert 0,55,

Analyse: Berechnet für C₃-H₃₅NO₁₁

C H N Cl

59,34 5,56 2,03 5,15 % Gefunden: 59,46 5,40 2,01 5,37 %

und 1,00 g (30%) Verbindung IV, [<£]_D + 204° <c 0,050 in 95% Äthanol, tlc (10:1 CHCl₃ZMeOH) R_f-Wert 0,25,

Analyse: Berechnet für C₃₄H₃₇NO-HCl-OjS H„0:

C H .N Cl 59,48 5,87 2,04 5,16 % Gefunden: 59,43 5,81 2,05 5,40 %

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Beispiel 3

Ν,Ν-Dibenzyldaunomycin (V), N,N-Dibenzyl-13-dihydrodaunomycin (VI), Ν,-Benzyldaunomycin (I) und N-Benzyl-13-dihydrodaunomycin (II) und ihre HC!-Salze.

Daunomycin"HCl (2,54 g, 4,5 mMol) und Benzaldehyd (9,2 cm , 90,0 mMol) wurden in ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Verhältnis 2:1 (90 cm ) gebracht und 20 min. bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde tropfenweise über 20 min. in eine gerührte Lösung aus 0,57 g, 9,0 mMol Natriumcyanborhydrid

3
in 20 cm Acetonitril eingetropft und weitere 14 Tage ge-

3 rührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 cm Wasser ver-

3
dünnt und mit 5 χ 100 cm Chloroform extrahiert. Die Extrakte

wurden kombiniert, mit 100 cm Wasser gewaschen und die wäss-

rige Schicht mit 50 cm Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen wurden kombiniert, getrocknet und verdampft und der Rückstand wurde chromatographiert unter Verwendung von 190 g Silicagel an einer Säule von 2,8 cm Durchmesser und 64 cm Höhe und unter Verwendung von Chloroform und anschließend einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel, wobei in dieser Reihenfolge folgende Stoffe eluiert wurden: 1,19 g (38%) Verbindung V, 0,41 g (13%) N,N-Dibenzyl-13-dihydrodaunomycin (VI), 0,30 g (11%) Verbindung I und 0,10 g (4%) Verbindung II als freie Basen. Diese wurden nach dem genannten Verfahren in die HCl-Salze überführt, wobei folgende Verbindungen erhalten wurden: 1,20 g (35%)Verbindung V und 0,37 (11%) Verbindung VI, [^■j_D + 247° (_c 0,049 in 95% Äthanol, tlc (10:1 CHCl_/MeOH) R_f-Wert 0,85 .

Analyse: Berechnet für C,,H,„NO -HCl·1,5 HO,

C H N Cl 63,68 6,13 1,81 4,58 % Gefunden: 63,66 5,75 1,78 4,86 %

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und 0,23 g (8%) Verbindung I und 0,07 g (2%) Verbindung II als HGl-Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich deren Salze können Tieren in jeder verfügbaren Weise verabreicht werden, einschließlich oraler und parenteraler Verabreichung (intravenös, intraperitoneal, subkutan und intramuskulär). Die verabreichte Menge reicht aus, um die Leukämie oder andere Krebsarten zu bessern, gegen welche die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, was von der Art des Krebses, der Art des Tieres und dem Gewicht des Tieres abhängt. Bei Verabreichung an den Menschen wird beispielsweise eine Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 500 mg/kg täglich ausreichen, um Leukämie zu bessern. Bei der Behandlung von niederen Versuchstieren ist ein ähnlicher Dosierungsbereich therapeutisch. Die obere Dosierungsgrenze ist diejenige, die durch toxische Nebenwirkungen gesetzt wird und kann durch Versuche mit Fehlerberechnung für das zu behandelnde Tier und für den Menschen bestimmt werden.

Zur Erleichterung der Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich deren Salze in Form einer Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit. Während jede ausgewählte Verbindung als solche verabreicht werden kann, wird sie doch normalerweise in Verbindung mit einem pharmakologisch unbedenklichen Träger für die Verbindung verabreicht, welcher die Verbindung verd.ünnt und die Handhabung erleichtert. Der Ausdruck "pharmakologisch unbedenklich" bedeutet, daß der Träger (sowie auch die erhaltene Zubereitung) steril und nicht toxisch ist.

Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen und als Vehikel, Exzipient oder Medium für das Antikrebsmittel dienen. Beispiele für Verdünnungsmittel und Trägerstoffe sind Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, _ . Gummiarabikum, Calciumphosphat, Mineralöl, Kakaobutter, Theo-

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brominöl, Alginate, Traganth, Gelatine, Syrup, Methylcellulose, Polyoxyäthylen - Sorbitan-mono-laurat, Methyl- und Propyl-hydroxybenzoat, Talcum oder Magnesiumstearat.

Zur leichteren Handhabung können die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Träger ader Verdünnungsmittel in einer Kapsel, in einem Sachet oder Kachet, i n. einer Gelatinekapsel, Papierkapsel oder anderem Behälter eingekapselt sein, insbesondere dann, wenn die Verwendung in Dosierungseinheiten vorgesehen ist. Die Dosierungseinheiten können beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Kachets annehmen.

Die folgenden Beispiele erläutern verschiedene Formen von Dosierungseinheiten, in welchen das HCl-SaIz der Verbindung V hergestellt werden kann.

Beispiel 4 Tabletten-Formulierung wg/Tablette

Verbindung V Laktose Maisstärke (getrocknet) Gelatine Magnes iums tearat

Die Verbindung V wird pulverisiert und durch ein Maschensieb passiert und mit der Laktose und 30 mg Maisstärke, die beide gesiebt worden waren, gut gemischt.

Die gemischten Pulver werden mit einer warmen Gelatinelösung zu einer Masse verbunden, die hergestellt wird durch Rühren der Gelatine in Wasser und Erhitzen bis zu einer 10-Gew.%-igen Lösung. Die Masse wird dadurch granuliert, daß sie durch ein Sieb passiert wird und die feuchten Körner werden bei 40 G getrocknet.

- 14 -

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15	,5
86	,5
45	,0
2
1

Die getrockneten Körner werden erneut granuliert, indem sie durch ein Sieb gegeben, werden und der Rest der Stärke und des Magnesiumstearats werden zugesetzt und gründlich gemischt. Die Körner werden gepreßt, wobei Tabletten von je 150 mg Gewicht hergestellt werden.

Beispiel 5 Tabletten-Formulierung tng/Tablette

Verbindung V 100 Lactose 39

Maisstärke (getrocknet) 80

Gelatine 4,0

Magnesiumstearat 2,0

Die Herstellungsmethode entspricht derjenigen von Beispiel 4 mit der Ausnahme, daß 60 mg Stärke beim Granulieren und 20 mg während des Tablettierens verwendet werden.

Beispiel 6 Kapselformulierung ing/Kap sei

Verbindung V 250

Lactose 150

Verbindung V und Lactose werden durch ein SLeb gegeben und die Pulver werden gut miteinander vermischt, bevor sie in harte Gelatinekapseln einer geeigneten Größe eingefüllt

werden, so daß jede Kapsel 400 mg der gemischten. Pulver enthält.

Beispiel 7 Suppositorien rtg/Suppositorium

Verbindung V 50

TheobrominÖl 950

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Verbindung V wird pulverisiert und durch ein Sieb gegeben und mit geschmolzenem Theobrominöl bei 45 C verrieben, wobei eine glatte Suspension erhalten wurde.

Das Gemisch wurde gut gerührt und in Formen gegossen, die nominal jeweils 1 g enthielten, um Suppositorien herzustellen

Beispiel 8 Kachets wg/Kachet

Verbindung V 100

Lactose 400

Verbindung V wird durch ein Maschensieb gegeben, mit vorher gesiebter Lactose vermischt und in Kachets geeigneter Größe eingepaßt, so daß jedes 500 mg enthält.

Beispiel 9 Intramuskuläre Injektion (sterile Suspension in wäßrigem Träger)

!Bi. Verbindung V 10

Natriumeitrat 5,7

Natriumcarboxymethylcellulose 2,0

(niedere Viskosität)

Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2

3 Wasser für Injektionszwecke auf 1,0 cm

Beispiel 10

Intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion (sterile Lösung in wäßrigem Träger)

•nig

Verbindung V, HCl-SaIz 15

Natriumeitrat 5,7

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Fortsetzung Beispiel 10

Mg.

Natriumcarboxymethylcellulose 2,0

(niedere Viskosität)

Methyl-p-hydroxybenzoat 1,5

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2

3 Wasser für Injektionszwecke auf 1,0 cm

Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosierungseinheiten in der gleichen allgemeinen Weise hergestellt werden, wie dies oben für die Verbindung V beschrieben wurde.

Biologische Versuche

Es wurden ausreichend große Probemengen der Verbindungen (ausgenommen Verbindung VIII) für biologische Untersuchungen gewonnen, wobei in der anschließenden Tabelle II Versuche sowohl in vitro als auch in vivo wiedergegeben sind. Hieraus kann entnommen werden, daß jede Verbindung gegen Leukämie P388 bei Mäusen aktiv war und die Verbindung N,N-Dibenzyldaunomycin (Verbindung VI) einwandfrei die am besten wirkende Verbindung war. Die Ergebnisse in vitro sind überraschend und sind deshalb sehr signifikant, da ein abrupter und unerwarteter Verlust der Bindungseigenschaften an DNA von den N-Benzylverbindungen zu den N,N-Dibenzy!verbindungen auftritt. Der Wert ΔT_ffi ist das unmittelbarste Maß der Bindung an DNA, jedoch geht die Inhibierung der Nucleinsäuresynthese ebenfalls verloren. .Die meisten der Anthracyclinverbindungen binden an DNA, vermutlich durch einen eingeschalteten Mechanismus, und sind mutagene Substanzen. Bei diesen N,N-Dibenzylverbindungen werden die Anti—Tumorwirkungen im Mäuseversuch beibehalten, jedoch gehen die Bindungseigenschaften an DNA verloren. Dies läßt vermuten, daß die N,N-Dibenzylverbindungen brauchbare und wirksame Anti-Krebsmittel sind, jedoch nach einem unterschiedlichen Mechanismus gegenüber den meisten anderen Anthracyclinen wirken und somit die ernsthaften cardiotoxischen Nebenwirkungen vermeiden, die den

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gegenwärtig verwendeten Anthracyclinen gemeinsam sind. Die im folgenden als Daunomycin (IX) bezeichnete Verbindung ist sonst auch, als Daunorubicin oder Rubidomycin bekannt.

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a) NSC Nummer ist die Zugangsnummer des National Cancer Instituts.

b) Die Werte *_λΤ bedeuten die Temperaturdifferenz zwischen derjenigen, bei der DNA. denaturiert (oder schmilzt) ohne Einfluß des Medikaments und derjenigen, bei welcher die Denaturierung in Gegenwart des Medikaments auftritt. Werte Αϊ um 1 zeigen eine schwache Bindung an, sofern überhaupt eine Bindung besteht, zu einer isolierten schneckenförmigen DNA. Werte 5 bedeuten einen erheblichen Bindungsgrad.

c) Der Test ist beschrieben in G. Tong, W.W. Lee, D,R. Black und D.W. Henry, J.Med.Chem., Bd. 19, Seite 395 (1976).

d) Die Mäuse-Leukämie Ip P388, behandelt intraperitoneal nach den Schemen QD1-9 und Q4D 5,9,13 gemäß den Standardprotokollen vom NCI. Der Versuch ist beschrieben in R.I. Geran, N.H. Greenberg, M.M. MacDonald, A.M. Schumacker und B.J. Abbott, Cancer Chemother. Rep.,Teil 3, Bd. 3, (No. 2), Seite 9 (1972) Protokoll 1,200. Das Verhältnis T./C bedeutet das Verhältnis Üb ergebene zeit der behandelten Mäuse zu derjenigen der unbehandelten Kontrolltiere mal 100. Die unbehandelten Kontrolltiere überleben etwa 9 Tage. Bei Daunomycin und Adriamycin sind die prozentualen T/C-Werte Mittelwerte von einigen Dutzend Versuchen mit einer Standardabweichung bis zu +40. Bei den M— Benzylverbindungen sind die Werte in Prozent T/C Mittelwerte von allen Versuchen ( 1 bis 3) und bedeuten somit die optimale Dosis.

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	Verbindung Nr.	IN VITRO UND IN	a)	Daunomycin	Dnm, N-Benzyl	Dnm,	b)	Tabelle II	N-BENZYLANTHRACYCLINEN	der	RNA 50' ^M	d)	qd 1-9	bei Mäusen	q4d	5,9,13	I
			Adriamycin	Dnm, N-Benzyl·	N,N-Dibenzyl		VIVO TESTS VON		Synthese von'			(Dosis	mg/kg) % T/C <	'Dosis mg/kg)
	IX		N-Benzyl-derivat	13-diH	Dnm,		c)	L1210 Zellen	' DNA EÖ._5O , M . ED	0,3					(37,5) ι
	X		268241	Adm, N-Benzyl	N,N-Dibenzyl*s			Inhibierung		0,67		(0,5)	134	(8)
		NSC No. ^	268240	Adm, N-Benzyl-	13-diH	T_m(°C)		1,0		Höchster Mischwert T/C gegen P388	(1,0)	157	08)	(50)
	I	Stammsubstanz		13-diH	Adm,			1,5	0,17
	II	82151	269433	Ν,Ν-Dibenzyl-derivat	N,N-Dibenzyl	11,2			0,32		(6,25)	226	(18,8)
		123127	269434	268242	13,4	1,6		% T/C	(6,25)
	III				1,7	0,09
	IV	278170	10,2		0,29	167	(6,25)	200	(18,8)
			6,25	0,65		193	(1,56)	143	(37,5)
				1,4
	V	269435	11,3		10	187
			7,6			226	(25)	227
co	VI		>100	7,6
σ					224	(40)	233
co		1,35	220(susp)		196
00	VII ■			4,8
co		0,6				(6,25)
			110		259
O
ro	-1,2	229
co

	175

CO CO Ca)

Claims

Patentansprüche

worin Me eine Methylgruppe, R eine Gruppe -COUH-, -CHOH-CH-, -COCH₂OH oder -CHOH-CH₂OH und X eine Gruppe -NHCH₂Ph oder N(CH-Ph)„ (Ph = Phenyl) und ihre pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
2. Als Verbindung nach Anspruch 1 N-Benzyldaunomycin und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
3. Als Verbindung nach Anspruch 1 N-Benzyl-13-dihydrodaunomycin und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
4. Als Verbindung nach Anspruch 1 N-Benzyladriamycin und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
5. Als Verbindung nach Anspruch 1 N-Benzyl-13-dihydroadriamycin und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
6. Als Verbindung nach Anspruch 1 Ν,Ν-Dibenzyldaunomycin und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
7. Als Verbindung nach Anspruch 1 N,N-Dibenzyl-13-dih.ydrodaunomycin und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.

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- .ar -
8. Als Verbindung nach Anspruch 1 Ν,Ν-Dibenzyladriamycin

und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
9. Als Verbindung nach Anspruch 1 N,N-Dibenzyl-13-dihydroadriamycin und seine pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren.
10. Arzneimittel zur Behandlung von Leukämie, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dosierungseinheit im Bereich von etwa 0,1 - 500 mg einer therapeutisch zur Behandlung von Leukämie wirksamen Dosis wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Benzyldaunomycin, N-Benzyl-13-dihydrodaunomycin, N-Benzyladriamycin, N-Benzyl-13-dihydroadriamycin, N,N-Dibenzyldaunomycin, N,N-Dibenzyl-13—dihydrodaunomycin, Ν,Ν-Dibenzyladriamycin und N,N-Dibenzyl-13-dihydroadriamycin und ihre pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze mit Säuren zusammen mit einem pharmakologisch unbedenklichen nicht toxischen Träger oder Verdünnungsmittel für die Verbindung enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in Form einer Tablette vorliegt.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in Form einer Kapsel vorliegt.
13. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in Form eines Suppositoriums vorliegt.
14. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit in Form eines Kachets vorliegt.
15. Arzneimittel in steriler wässriger Form zur Behandlung

aus von Leukämie, dadurch gekennzeichnet, daß es eine^Menge im

Bereich von etwa 0,1 - etwa 500 mg einer zur Behandlung

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von Leukämie wirksamen Verbindung, nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Benzyldaunomycin, N-Benzyl-13-dihydrodaunomycin, N-Benzyladriamycin, N-Benzyl-13-dihydroadriamycin, Ν,Ν-Dibenzyldaunomycin, N,N-Dibenzyl-13-dihydrodaunomycin, N,N-Dibenzyladriamycin und N,N-Dibenzyl-13-dihydroadriamycin und deren pharmakologisch unbedenkliche Additionssalze mit Säuren zusammen mit einem pharmakologisch unbedenklichen nicht toxischen sterilen inerten wässrigen Träger oder Verdünnungsmittel für die Verbindung zusammengesetzt ist.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer wässrigen Lösung vorliegt.
17. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer wässrigen Dispersion vorliegt.

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