DE2838895C2 - 5-Iminodaunomycin und dessen Salze - Google Patents
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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Description
CH3
H3CO NH HO
HO
NH2
30
35
40
45
50
55
60
65
und dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze, die mit der NH2-Gruppe des Zuckerrestes gebildet
werden.
Die Herstellung des Hydrochlorids der genannten Verbindung ist im Beispiel näher erläutert. Biologische
Testwerte, die die guten Antitumor-Eigenschafien der genannten Verbindung und deren niedrige Kardiotoxizhät
aufzeigen sowie entsprechende Vergleichsversuche mit Adriamycin und Daunomycin sind im folgenden
wiedergegeben.
Beispiel
5-Iminodaunomycin-hydrochlorid
5-Iminodaunomycin-hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 1700 cm3 einer methanolischen Ammoniaklösung (bei 00C gesättigt), die in
einem Eisbad gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 28,76 g (51 mMol) Daunomycin-hydrochlorid in 500 ml
Methanol zugegeben. Die Lösung wurde im Eisbad etwa 1 Stunde gerührt und dann 39 Stunden bei 0-50C
aufgehoben. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 cm3 eines Gemisches
aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 4:1 gelöst und dreimal eingedampft und wiederaufgenommen,
bis 33,88 g eines violetten Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an 2600 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,074-0,044 mm mit einem Gemisch von Chloroform und
Methanol im Verhältnis 6:1 als Lösungsmittel gereinigt, wodurch 18,32g Produkt erhalten wurden. Das
Produkt wurde in 190 cm3 Chloroform-Methanol gelöst und die Lösung gerührt und danach tropfenweise
760 cm' Äther zugefügt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet,
wobei 16,78 g (57%) 5-Iminodaunomycin-hydrochiorid als bläulich-violettes Pulver erhalten wurden mit dem
F. 175-178°C (Zersetzung). IR-Spektrum (Nujol) 2,92 μπ? (OH), 5,82 (C = O), 6,31 (C = O, chelatisiertes
Chinon). UV-Vis max. (CH1OH) 220 nm (r 29 800), 233 sh (24 600), 252 (32 000), 307 (6930), 335 sh (4290),
357 sh (3940), 472 sh (2560), 520 sh (8790), 551 (16 600), 592 (19 800), Kernresonanzspektrum 100 MHz
(DMSOd,,) 13,43 (bs, 1, OH-Il), 9,47 (bs, 1, OH-6), 7,2-9,0 (3, 9NH3), 7,91 (d, 1, J = 8 Hz, H-I), 7,75 (t, 1,
5 = 8 Hz, H-2), 7,53 (d, 1, J = 8 Hz, H-3), 5,47 (bs, 1, H-I'), 5,42 (s, 2, OH-4', 9), 4,94 (m, 1, H-7), 4,20 (m, 1,
H-5'), 4,10 (s, 3, OCH,), 3,65 (m, 1, 11-4'), 2,83 (bs, H-10), 2,31 (s, 3, H-14), 2,08 (m, 2, H-8), 1,79 (m, 2, H-2'),
1,18 (d, 3, J =6 Hz, CH,5').
| Analyse: | für | C27H10N2O, | • HCl | • H | 2O: | C | 55,82 | H | 5,72 | er | 6,10 | N | 4,82 |
| berechnet | C | 56,13 | H | 5,65 | Cle | 5,96 | N | 4,83 | |||||
| gefunden: | |||||||||||||
Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise in Salzform verwendet, da sie dann eine ausreichende
Löslichkeit in V/asser besitzt. Die Verbindung kann jedoch auch gegebenenfalls in freier Form verwendet
werden,
Die Additionssalze (im Beispiel als Hydrochlorid) liegen vorzusgweise in pharmakologisch unbedenklicher,
nichttoxischer Form als Additionssalze mit geeigneten Säuren Vor, wie solche mit anorganischen
Sauren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie mit
organischen Säuren, wie die organischen Carbonsäuren, z.B. Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure und organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure
und Toluol-p-sulfonsäure vor.
Ein saures Additionssalz kann in die freie Verbindung gemäß bekannten Verfahrensweisen überführt
werden, z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. S
Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid oder mit einem Metallcarbonat,
wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder
Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat oder mit Ammoniak, oder mit einem Ionenaustauscherharz in der
Hydroxidform, oder mit jedem anderen geeigneten Reagenz.
Ein Additionssalz mit einer Säure kann auch in ein anderes Additionssalz mit einer Säure überführt werden,
gemäß bekannten Verfahrensweisen. Zum Beispiel kann ein Salz mit einer organischen Säure mit einem
Metallsalz behandelt werden, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten
Lösungsmittel, in welchem das resultierende anorganische Salz unlöslich ist und daher aus dem Reaktionsmedium isoliert werden kann. Ein Additionssalz mit einer Säure kann auch in ein anderes Additionssalz mit
einer Säure durch Behandeln mit einem Anionenaustauscheipräparat überführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (und deren Salze) kann in Form neuer therapeutischer Präparate zusammen
mit üblichen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterialien, die für die innere
Verabreichung geeignet sind, formuliert werden. Derartige Präparate können parenteral oder oral verabreicht
werden, wobei die Dosierungen nach individuellen Erfordernissen eingestellt werden. Die neuen therapeutischen
Zubereituiigen können organische oder anorganische inerte Trägermaterialien enthalten, wie Wasser,
Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearai, Taikutn, Pflanzenöle, Gummen, Püiyaikyienglycoie, Vaseline
oder dergleichen. Die therapeutischen Präparate können in üblicher fester Form, wie als Tabletten, Dragees,
Supositorien, Kapseln oder in üblicher flüssiger Form, wie in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen
vorliegen. Die therapeutischen Zubereitungen können üblichen pharmazeutischen Expedienten ausgesetzt
werden, wie der Sterilisation und/oder sie können übliche pharmazeutische Zusätze enthalten, wie
Konservierungsmittel, Stabilisatoren Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks,
Puffer oder dergleichen. Sie können auch andere therapeutisch brauchbare Stoffe enthalten.
Biologische Versuche
Biologische Versuchs werte für die erfindungsgemäße Verbindung in Form des Hydrochlorid-Salzes sowie
solche für Adriamycin und Daunomycin werden in der im folgenden wiedergegebenen Tabelle aufgezeigt.
Diese Werte wurden erhalten, wenn diese Verbindungen gegen Lymphocyten-Leukämie P 388 getestet wurden,
die unter Anleitung des Naiiona1 Cancer Institut (NCI) in Mäuse implantiert worden war und nach Auswertung
von Protokollen, die die erhönte Überlebenszeit von behandelten Tieren gegenüber Vergleichstieren
als N'iaB der Antitumor-^^irkun" verwendeten Auch enthalt die Tabelle Ergebnisse die bei der Kardiotcxischen
Auswertung der angegebenen Verbindungen in einem reproduzierbaren Untersuchungssystem erhalten
worden waren, wobei Ratten verwendet wurden und die erhaltenen Werte als Mindestwerte einer
kardiotoxischen Dosis (MCCD) bezeichnet werden. Bei diesen Versuchen verwendet das Rattenmodell als
Endprodukt die charakteristischen Änderungen im Elektrokardiogramm, die einer wiederholten Verabreichung
von kardiotoxischen Derivaten des Anthracyclins folgten.
Verbindung
Daunomycin
Adriamycin
5-Iminodaunomycin
Kardiotoxizität bei Rattenb)
NSC)
No.
82 151 123 127 254 681
| H | Aktivität gegen | Leukämie P388 |
| minimale | bei Mäusen') | |
| kumulative | q4d 5,9,13 | |
| kardiotoxische | Erhöhte | Optimale |
| Dosis | Überlebenszeit | Dosis |
| mg/kg | % T/C | mg/kg |
| 14 | 135 | 4,0 |
| 11 | 150 | 4,0 |
| 64 | 136 | 3,0 |
| 133 | 1,5 |
a) Kennzahl des National Cancer Instituts.
b) Versuch gemäß G. Zbinden und E. Brandle, in Cancer Chemother. Rep., Teil 1, 59, S. 707 (1975).
c) Ip P388 Murin:Leukärnie behandelte ip nach<Q4D5, 9, 13 Schema gemäß Standard-NCI-Protokollen. Versuch gemäß
R.I. Gcrin, N.HÜGreenberg, M.M.MacDonald, Ä.M.Schurnacker und B.J. Abbot, in Cancer Chemother. Rep.,
Teil 3, S. 3 (No. 2), S. 9 (1972), Protokoll 1200. T/C = Verhältnis der Überlebenszeit von behandelten Mäusen zu unbehandeltcn
Mäusen χ 100. Unbehandelte Mäuse überleben ca. 9 Tage.
Claims (2)
1. 5-Iminodaunomycin und dessen pharmakologisch unbedenkliche Additionssalze mit Säuren.
2. S-Iminodaunomycin-hydrochlorid.
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 5-Iminodaunomycin mit der Strukturformel
O HO
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/831,438 US4109076A (en) | 1977-09-08 | 1977-09-08 | 5-iminodaunomycin |
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-
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Representative=s name: MUELLER, H., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
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