AT392793B - Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden - Google Patents
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Description
AT 392 793 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Anthracyclinglykosidderivate, die als Anätumoraiittel Verwendung finden.
Eifindungsgemäß werden Anthracyclinglykoside der allgemeinen Fonnein n
worin Rj Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon hergestellt.
Die Verbindung der Formel (la) wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß 3-Epidaunorubicin der Formel
O OH
,(ΠΙ) gelüst in einer Mischung von Wasser und Aceton, bei Raumtemperatur mit o-Salicylaldehyd zum entsprechenden 3'-Epi-N-salicylidenderivar der allgemeinen Formel
.OVO -2-
AT 392 793 B worin R2 die Bedeutung o*OHCgH^CH= hat, umgesetzt wird und die 4'-Hydroxygruppe des 3'-Epi-N-salicylidenderivats durch Umsetzen mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Methylenchlorid und in Anwesenheit von trockenem Pyridin in eine 4'-Trifluormethansulfonatgruppe übergeführt wird, wobei eine Verbindung der Formel
worin R2 die obige Bedeutung hat und R3 -OSO2CF3 darstellt, erhalten wird, von der durch Entfernen der Salicylidengruppe durch Säurehydrolyse mit p-Toluolsulfonsäure und anschließende Verdrängung der 4'-0-Trifluonnethansulfonatgnippe das gewünschte Glykosid S'-Deamino^'-desoxy-S'-epW-epi-S'^'-epimino-daunorubicin der Formel (Ia) erhalten wird.
Es wird somit die 3VAminogruppe des 3'-Epidaunorubicins (ΙΠ) (F. Arcamone, A. Bargiotti, G. Cassinelli: DE-PS 27 52115) mit Salicylaldehyd in einer Mischung aus Wasser und Aceton bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei man das entsprechende 3'-Epi-N-salicylidenderivat (IVc) erhält, welches durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in wasserfreiem Methylendichlorid und in Gegenwart von trockenem Pyridin das entsprechende 3'-Epi-N-saUcyliden-4'-0-trifluonnethansulfonat (IVd) ergibt. Bei dieser Verbindung, gelöst in Methanol, kann man dann die Salicyliden-Schutzgruppe mit p-Toluolsulfonsänre bei Raumtemperatur einer sauren Hydrolyse unterwerfen, wobei man durch Verdrängung der aus tretenden Tiifluormethansulfonatgruppe die gewünschte Verbindung der Formel (Ia) erhält
Die Verbindung (Tb) wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt daß 3'-Epidoxorubicin der Formel O oh
coch2oh Oh (V) »machst nach dem oben beschriebenen Verfahren in sein 3'-Epi-N-salicylidenderivat umgewandelt und anschließend in wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von Imidazol mit -3-
AT 392 793 B tert-Butyldiphenylchlorsilan behandelt wird, wobei der 3'-Epi-N-salicyliden-14-0-(tert.butyldiphenylsilyl)äther der allgemeinen Formel 0 oh
.(Vif) worin Rj -O-SifCgH^-t-Bu bedeutet, R2 o-OHCgH^CHs darstellt und R3 -OH ist, erhalten wird, die 4'-Hydroxygruppe, wie oben beschrieben, in eine O-Trifluormethansulfonatgruppe übergeführt und anschließend die so erhaltene Verbindung einer sauren Hydrolyse mit p-Toluolsulfonsäure unterworfen wird, wobei das 14-O-geschützte Glykosid der Formel
worin Rj eine -0-[tert.ButyldiphenylsUyl]-gruppe ist, erhalten wird, das schließlich in Tetrahydrofuran bei
Raumtemperatur durch Behandeln mit Tetra-n-butylammoniumfluorid zum neuen S'-Epi-S'-desamino-^-desoxy-^-q)i-3\4'<pimino-doxorubicin der Formel (Ib) hydrolysiert wird.
Typischerweise wird dabei 3-Epidoxorubicin, gelöst in einer Mischung aus Wasser und Aceton, bei Raumtemperatur mit o-Salicylaldehyd umgesetzt, wobei das entsprechende 3-Epi-N-salicyIidenderivat erhalten wird, welches dann anschließend in Anwesenheit von Imidazol in wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur mit tert.Butyldiphenylchlorsilan umgesetzt wird, wobei der 3'-Epi-N-salicyliden-14-0-(tcrt.butyldiphcnylsilyl)äther erhalten wird, der in Lösung in wasserfreiem Methylenchlorid durch Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von trockenem Pyridin in den 3'-Epi-N-salicyliden-4'-0-trifluormethansulfonat- 14-0-(tert.butyldiphenylsilyl)äther übergeführt wird, dessen SalicyUden-Schutzgruppe bei Raumtemperatur in einer methanolischen Lösung mittels eines katalytischen Anteils von p-Toluolsulfonsäure einer sauren Hydrolyse unterworfen wird und von dem man anschließend die 14-0-(tcrLButyldiphenyIsilyl)-Schutzgnippe durch Behandeln mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur entfernt, wobei das gewünschte Glykosid der Formel 0b) erhalten wird. -4-
AT 392 793 B
Die Erfindung betrißt auch ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Anthracyclinglykosids der allgemeinen Formel
,(IIa,b) (arRjsH b: Rx * OH) worin Rj Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und seiner pharmazeutisch annehmbarer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß 3,-Desamino-4’-desoxy-3,-epi4'-epi-3',4'-epiminodaunonibicin der Formel
hergestellt nach dem eingangs beschriebenen Verfahren, durch Behandlung mit Trifluoracetanhydrid in Dichlormethanlüsung in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat der Formel
-5-
AT 392 793 B worin R4 -COCFg ist, übergeführt wird und diese letztere Verbindung in Aceton bei 10 °C mit einem katalytischen Anteil Schwefelsäure umgesetzt wird, wobei das 4'-Desoxy-4'-epi-N-trifluoracetyl-3'-desamino*3'-hydroxy-daunorubicin der Formel
C0CH3 OH cm erhalten wird, welches bei einer Temperatur von 0 °C während einer Stunde einer milden alkalischen Hydrolyse der N-Schutzgruppe mit 0,1 n wässerigem Natriumhydroxid unterworfen wird, wobei das gewünschte 3'-Deamino-4’-desoxy-3'-hydroxy-4'-aminodaunorubicin (Ha, Rj = H) als freie Base erhalten wird, die durch
Behandeln mit methanoüscher Salzsäure als Hydrochlorid isoliert und, wenn gewünscht, durch Umsetzen mit einer Bromlösung in das 14-Bromderivat übergeführt wird, aus welchem nach Hydrolyse mit wässeriger Natriumformiatlösung 3,-Deamino-4,-desoxy-3,-hydroxy'4,<aminodoxorubicin (Hb, Rj = OH) als freie Base erhalten und gegebenenfalls als das entsprechende Hydrochlorid isoliert wird.
Die Verbindung (üb) wird somit dadurch erhalten, daß man die Verbindung (Ha) bromiert und anschließend das erhaltene 14-Bromderivat mit wässerigem Natriumformiat bei Raumtemperatur unter Anwendung des Verfahrens der US-PS 3 803 124 behandelt. Man kann sie als Hydrochlorid auf gleiche Weise wie das Glykosid (Ha) gewinnen.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind im nachfolgenden Reaktionsschema zusammengefaßt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet, welche als aktiven Bestandteil ein Anthracyclinglykosid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Ein therapeutisch wirksamer Anteil der Verbindung der Formel (I) wird mit einem inerten Träger vereinigt Es können übliche Träger verwendet werden und die Zusammensetzungen können in üblicher Weise formuliert werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zu therapeutischen Zwecken geeignet Insbesondere sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als Antitumormittel geeignet -6-
5 AT 392 793 B
Reaktionsschema
50 -7- 55 AT 392 793 B R3: : -OH R3' : -0S02CF3 R2: ;o-OHC6H4CH= R2: : o-OHC6H4CH= R3; -OH R2: ; o-OHC6H4CH= R3: -OSO; c R2: o-OHC6H4CH= d R2: o-OHC6H4CH= c Rj * Rj s OH f : -0-Si(C6H5)2-t-Bu g Rj: -0-Si(CgH^)2-t-Bu h Rj: -0-Si(C6H5)2-t-Bu i R4:-COCF3
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher beschreiben.
Beispiel 1; 3'-Epi-N-salicyliden-daunorabicin (IVc)
Eine Lösung von 2 g 3'-Epi-daunorubicin (ΙΠ) in Mischung mit 80 ml Wasser und 20 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur mit 0,5 ml Salicylaldehyd bei einem pH-Wert von 8 behandelt Nach 10 min wurde Äthylacetat zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde zunächst mit Hexan zum Eliminieren von Spuren von Salicylaldehyd zerrieben, dann gesammelt und im Vakuum bei 30 °C getrocknet, wobei man die im Titel genannte Verbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt. Rf 0,21 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck), wobei man als Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus CH2Cl2-Aceton (8/2 V/V) verwendete.
Beispiel 2: 3'-Desamino4’-desoxy-3'-epi4,-epi-3,,4,-epimino-daunorubicin(Ia)
Zu einer Lösung von 2 g 3'-Epi-N-salicyliden-daunorubicin (IVc) in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2 ml trockenem Pyridin, die bei -10 °C gehalten wurde, wurde eine Lösung von 0,8 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach 1 h bei -10 °C wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, kalter 0,1 M Salzsäure, kaltem wässerigen 5 %igen Natriumhydrogencarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei man die Verbindung (TVd) mit einem Rf 0,50 bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches von CH2Cl2-Aceton (95/5 V/V) erhielt
Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurden 0,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gehalten und dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und es wurde mit wenig Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 0,1M Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und Dichlormethan wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bis zu einem kleinen Volumen abgedampft.
Die Mischung wurde chromatographisch über eine Kieselgelsäule, die auf einen pH-Wert 7 gepuffert war, unter Verwendung von Dichlormethan/Äthanol als Lösungsmittel gereinigt. Das das Produkt (Ia) enthaltende Eluat wurde mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingedampft, in einen kleinen Anteil Dichlormethan aufgenommen und daraus kristallisiert. FD MS 509 (M+) Fp. 135-137 °C.
Rf wurde bei TLC Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung einer Mischung aus CH2C12/CH30H/CH3C00H/H20 (30/4/1/0,5 V/V) als Eluiermittel: 1H - NMR (200 MHz, CDC13): 8,02 (dd, J = 1,1,7,7 Hz, 1H, H-l), 7,76 (dd, J = 7,7 7,7 Hz, 1H, H-2), 7,37 (dd, J = 1,17,7 Hz, 1H, H-3), 5,31 (dd, J = 3,0,4,8 Hz, 1H, H-l'), 5,17 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H, H-7), 4,32 (qd, J =< 1, 6,7 Hz, 1H, H-5'), 4,07 (s, 3H, OCH3-4), 3,17 (dd, J = 19,2 Hz, 1H, H-lOe), 2,95 (d, J = 19,2 Hz, 1H, H-lOax), 2,46 (ddd, J = 2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, H-8e), 2,43 (s, 3H, COCH3), 2,30 (ddd, J = 1,5,4,3, 6,4 Hz, 1H, H-3'), 1,9-2,0 (m, 2H, H-8ax, H-2'ax), 1,87 (ddd, J = 1,5,3,0,14,6 Hz, 1H, H-2’e), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3-5').
Beispiel 3: 3'-Epi-N-$alicylidendoxorubicin (VIe)
Die Titelverbindung wurde aus dem entsprechenden 3'-Epidoxorubicin (V) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellt.
Rf 0,15 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches CH2Cl2/Aceton (4/1 V/V) als Eluiermittel. -8-
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Beispiel 4: 3'-Epi-N-salicyliden-14-0-(tert.butyl-diphenyl-süyl)-doxonibicm(Vf)
Eine Lösung von 1 g 3'-Epi-N-salicyliden-doxorubicin (VIe) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 0,5 ml tertButyldiphenylchlorsilan und 0,3 g Imidazol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylendichlarid extrahiert
Die organische Schicht wurde abgetrennt über wasserfreiem Natrium getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde mit Hexan zerrieben und auf einer Glasfritte gesammelt mit Hexan/Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wobei man die Verbindung (Vif) erhielt Rf 0,25 bei ILO, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches CHjClj/Aceton (4/1 V/V) als Eluiermittel.
Beispiel 5; 3'-Epi-3'-desamino4'-desoxy-4'-epi-3',4,-epimino-doxorubicin (Ib)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wobei man von (Vif) über dessen 3'-Epi-4'-0-trifluormethansulfonat (Vlg), hergestellt wie in Beispiel 2, ausging.
Saure Hydrolyse der Verbindung (Vlg) in Methanol mit einem katalytischen Anteil p-Toluolsulfonsäuremonohydrat ergab nach der Aufarbeitung die Verbindung (Ih). Das Rohprodukt wurde mit Hexan trituriert und auf einer Sinterglasplatte gesammelt, mit Hexan/Diäthyläther gewaschen und in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst Die Lösung wurde mit 0,5 g Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid behandelt. Nach 2 h war die Hydrolyse der tert.Butyldiphenylsilylgruppe beendet. Der Rückstand, den man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt, wurde chromatographisch über einer auf einen pH-Wert 7 gepufferte Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan/Äthanol als Eluiersystem gereinigt wobei man reines (Ib) erhielt. Der Niederschlag wurde auf einer Glasfritte gesammelt, mit Hexan/Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet
Rf 0,20 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus CH2CI2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V) als Eluiermittel.
Beispiel 6: 3'-Desamino4'-desoxy-3'-hydroxy-4'-epi4'-aminodaunorubicin (Ha)
Die Titelverbindung wurde hergestellt wobei man vom Aziridin (Ia) ausging. 1 g der Verbindung (Ia) wurde durch Behandeln mit 1,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid in wasserfreiem Methylendichlorid in das N-Trifluoracetylderivat (VHi) überführt Nach dem Aufarbeiten wurde das Rohmaterial (Rf 0,7 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches C^CtyAceton (4/1 V/V)) in 20 ml Aceton gelöst und mit einem katalytischen Anteil Schwefelsäure bei 10 °C behandelt.
Die Mischung wurde mit 200 ml Methylendichlorid verdünnt und mit Wasser, wässerigem 5 %igen Natriumhydrogencarbonat und wieder mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand über einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylendichlorid als Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,7 g reine Verbindung (Ha) erhielt.
Rf 0,21 bei TLC, Kieselgel F 254 (Merck), wobei man als Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus C^C^/Aceton (4/1 V/V) verwendete.
Das Produkt (Ha) wurde langsam in wässerigem 0,ln Natriumhydroxid bei 0 °C gelöst, um dadurch die Hydrolyse der N-Trifluoracetyl-Schutzgruppe zu bewirken.
Nach 1 h bei 0 °C wurde die Lösung mit 0,ln Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellt und mit Methylendichlorid extrahiert Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 0,5 g eines Rückstandes erhielt, der durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid von 4'-Desoxy-4'-epi-3'-desamino-3'-hydroxydaunorubicin überführt wurde. MS FD 527 (M+), Fp. 153 °C (Zers.). Rf 0,18 bei TLC, Kieselgel F 254 (Meck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches CH2CI2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V). 1H - NMR (200 MHz, CDCI3) 8,02 (dd, J = 0,9,8,5 Hz, 1H, H-l), 7,77 (dd, J = 8,5,8,5 Hz, 1H, H-2), 7,38 (dd, J = 0,9,8,5 Hz, 1H, H-3), 5,52 (dd, J =< 1, 4,0 Hz, 1H, H-l1), 5,28 (dd, J = 1,8, 4,0 Hz, 1H, H-7), 4,07 (s, 3H, OCH3-4), 3,69 (dq, J = 6,3,9,5 Hz, 1H, H-51), 3,51 (ddd, J = 4,8,9,5,11,6 Hz, 1H, H-31), 3,22 (dd, J = 1,9,18,9 Hz, 1H, H-lOe), 2,94 (d, J = 18,9 Hz, 1H, H-lOe), 2,40 (s, 3H, COCH3), 2,2-2,4 (m, 1H, H-2’ax), 2,30 (dd, J = 9,5,9,5 Hz, 1H, H^O, 2,0-2,2 (m, 2H, H-8e, H-2'e), 1,70 (ddd, J = 4,0,4,6,13,2 Hz, 1H, H-2’ax), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3-5'). -9-
AT 392 793 B
Beispiel^;. 3,-Desamino-3,-hydroxy-4,-desoxy-4,-epi-4,'ainin(Hloxorubicin(IIb) 0,5 g der Verbindung (Ila) wurden in einer Mischung von Methanol und Dioxan gelöst Die Lösung wurde, wie in der US-PS 3 803 124 beschrieben, zunächst mit Brom behandelt, wobei man das 14-Bromderivat erhielt, und dann mit wässerigem Natriumfoimiat, wobei man die Titelverbindung erhielt
Dieses Produkt wurde durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid fiberführt. FD-MS 543 (M+), TLC bei Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CH2CI2/CH3OH/CH3COOH/H2O (30/4/1/0,5 V/V) Rf 0,10.
Biologische Aktivität:
Die cytotoxische Aktivität eines neuen erfindungsgemäß erhältlichen Anthracyclinglykosids wurde in vitro gegen HeLa-Zellen P388, P388/DX, L0V0 und L0V0/DX im Vergleich mit Daunorubicin getestet. Einwiikungszeit der Verbindung: 24 h. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt
Die Verbindung wurde in vivo gegen P-388 aszitische Leukämie und Gross-Leukämie untersucht und zeigte eine gute Antitumoraktivität im Vergleich zu Daunorubicin, insbesondere bei oraler Verabreichung.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen Π und m gezeigt TABELLE1
In vitro-Aktivität von 3'-Desamino-4'-desoxy-3'-hydroxy-4'-epi-4-aminodaunorubicin im Vergleich
Verbindung ID50 (ng/ml) a) HeLab) P388c> Ρ388/οχΦ LoVoe> LoVo/DX^ Daunorubicin 19 10,5 730 43 820 erfindungsgemäß erhältliche Verbindung 11 24,5 235 37 230 a) Die Dosis, die eine 50 %ige Verminderung der Anzahl der Zellen im Vergleich zu der unbehandelten Kontrolle ergibt b) menschliche Cervixepitheliomkarzinom-Zellen c) P-388-Leukämie-Zellen, die gegenüber Doxorubicin empfindlich sind d) P-388-Leukämie-Zellen, die gegenüber Doxorubicin resistent sind e) menschliche Colonadenokarzinom-Zellen, die gegenüb»' Doxorubicin empfindlich and f) menschliche Colonadenökarzinom-Zellen, die gegenüber Doxorubicin resistent sind. TABELLEΠ
Wirkung gegen P 388 aszitische Leukämie a)
Verbindung Dosisb T/C %c Toxizität/Todesfälle^ Daunorubicin 2,9 155 0/10 4,4 170 8/10 »findungsgemäß 1,96 155 0/10 erhältliche V»- 2,9 150 0/10 bindung 4,4 140 9/10 6,6 100 10/10 -10-
Claims (3)
- AT 392 793 B a Die Versuche wurden mit CDFj-Mäusen durchgeführt, die mit 106-Leukämiezellen i. p. inokuliert worden waren. b Behandlung i. p. 1 Tag nach dem Inokulieren des Tumors. c Mittlere Oberlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere Oberlebenszeit der Kontrolle x 100. d bewertet auf Basis der Autopsie. TABELLEg Wirkung gegen Gross-Leukämie a) Verbindung Dosis'’ mg/kg T/C%c Toxizitätd Todesfälle Daunorubicin 10 165 0/20 15 192 2/20 erfindungsgemäß er- 8,2 175 0/20 hältliche Verbindung 11,5 230 0/10 16,1 240 0/10 22,5 130 0/10 a Die Versuche wurden mit C3H-Mäusen durchgeführt, die mit 2x10** Leukämie-Zellen i. v. inokuliert worden waren. b Behandlung i. v. 1 Tag nach dem Inokulieren des Tumors. c Mittlere Überlebenszeit der behandelt«! Mäuse/mittlere Überlebenszeit der Kontrolle x 100. d bewertet auf Basis der Autopsie. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen Anthracyclinglykosids der Formel-11- AT 392 793 B sowie seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß 3'-Epidaunorubicin der Formelgelöst in einer Mischung von Wasser und Aceton, bei Raumtemperatur mit o-Salicylaldehyd zum entsprechenden 3'-Epi-N-salicylidenderivat der allgemeinen Formelworin R2 die Bedeutung o-OHCgH4CH= hat, umgesetzt wird und die 4'-Hydroxygruppe des 3'-Epi-N- salicylidenderivats durch Umsetzen mit Trifluoimethansulfonsäureanhydrid in Methylenchlorid und in Anwesenheit von trockenem Pyridin in eine 4'-Trifluormethansulfonatgruppe übergeführt wird, wobei eine Verbindung der Formel,0Vd> -12- AT 392 793 B worin R2 die obige Bedeutung hat und R3 -OSC^CF^ darstellt, erhalten wird, von der durch Entfernen der Salicylidengruppe durch Säurehydrolyse mit p-ToluoIsulfonsäure und anschließende Verdrängung der 4'-OTrifluormethansulfonatgruppe das gewünschte Glykosid S'-Deamino-^-desoxy-S'-epW-epW^'-epimino-daunorubicin der Förmel (Ia) erhalten wird.
- 2. Verfahren zur Herstellung des neuen Anthracyclinglykosids der Formeldadurch gekennzeichnet, daß 3'-Epidoxorubicin der Formel O OHCOCH,OH Oh (V) zunächst nach dem Verfahren nach Anspruch 1 in sein 3-Epi-N-salicylidenderivat umgewandelt und anschließend in wasserfreiem Dimethylformamid bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von Imidazol mit ten-Butyldiphenylchlorsilan behandelt wird, wobei der 3’-Epi-N-salicyliden-14-0-(tert.butyldiphenylsilyl)äther der allgemeinen Formel-13- AT 392 793 B worin Rj -O-SifCgHj^-t-Bu bedeutet, R2 o-OHCgH4CH= darstellt und R3 -OH ist, erhalten wird, die 4'-Hydroxygruppe, wie im Anspruch 1 beschrieben, in eine O-Trifluormethansulfonatgruppe übergeführt und anschließend die so erhaltene Verbindung einer sauren Hydrolyse mit p-Toluolsulfonsäure unterworfen wird, wobei das 14-O-geschützte Glykosid der Formelworin Rj eine -0-[tert.ButyldiphenylsiIyl]-gruppe ist, erhalten wird, das schließlich in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur durch Behandeln mit Tetra-n-butylammoniumfluorid zum neuen S'-Epi-S'-deamino^'-desoxy^-epi-3',4'-epimino-doxorubicin der Formel (Ib) hydrolysiert wird.
- 3. Verfahren zur Herstellung eines neuen Anthracyclinglykosids der allgemeinen Formel,(IIa,b) (aiR^H b: Rj = OH) worin Rj Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß S’-Deamino^’-desoxy-S'-epW-epi-S’A’-epiminodaunorubicin der Formel -14- AT 392 793 Bhergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 1, durch Behandlung mit Trifluoracetanhydrid in Dichlormethanlösung in das entsprechende N-Trifluoracetylderivat der Formel 0 OHcoch3 OH , (Vffi)worin R4 -COCF3 ist, übergeführt wird und diese letztere Verbindung in Aceton bei 10 °C mit einem katalytischen Anteil Schwefelsäure umgesetzt wird, wobei das ^-Desoxy^’-epi'N'trifluora^y^'desamino-S-hydroxy-daunorubicin der Formel(vno -15- AT 392 793 B erhalten wird, welches bei einer Temperatur von 0 °C während einer Stunde einer milden alkalischen Hydrolyse der N-Schutzgruppemit 0,ln wässerigem Natriumhydroxid unterworfen wird, wobei das gewünschte3-Deamino-4'-desoxy-3'-hydroxy-4'-aminodaunorubicin (Ila, Rj = H) als freie Base erhalten wird, die durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure als Hydrochlorid isoliert und, wenn gewünscht, durch Umsetzen mit einer Bromlösung S in das 14-Bromderivat übergeführt wird, aus welchem nach Hydrolyse mit wässeriger Natriumformiatlösung B'-Deamino^'-desoxy^'-hydroxy^'-aminodoxorubicin (üb, R j = OH) als freie Base erhalten und gegebenenfalls als das entsprechende Hydrochlorid isoliert wird. 10 -16-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868614323A GB8614323D0 (en) | 1986-06-12 | 1986-06-12 | Anthracyclines |
Publications (2)
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