JPS62292793A - 新規なアントラサイクリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明は新規なアントラサイクリングリコシド誘導体、
その製造方法およびそれを含有する医薬組成物、並びに
これらグリコシドの製造に有用な中間体に関するもので
ある。

本発明は、一般式ｍおよび（ＩＩ） ：Ｉ　ａ、ｂ ０Ｈ ＩＩ　　ａ、ｂ ａ：Ｒ，＝Ｈ ｂ：Ｒ，＝ＯＨ 〔式中、Ｒ１は水素原子またはヒドロキシル基を示す〕 を有するアンスラサイクリングリコシド、並びＫその医
薬上許容しうる酸付加塩を提供する。

さらに本発明は式ｆ１＋においてＲ１が水素原子を示す
ゴルコシド、すなわち化合物（１１）の製造方法をも提
供し、この方法ｔ１３′−エピ−ダウノルピシンをサリ
チルアルデヒドと反応させて対応の３′−エピ−Ｎ−サ
リチリデン紡導体を得、この３′−エピ−Ｎ−サリチリ
デン誘導体の４′−ヒドロキシ基をトリフルオロメタン
スルホネート基に変換し、かつ得られた３−エピ−Ｎ−
サリチリデン−４′−〇−トリフルオロメタンスルホネ
ートから酸加水分解によりサリチリデン基を除去して４
′−〇−トリフルオロメタンスルホネート基の置換によ
り　式（１）の所望グリコシドを得ることからなってい
る。

したがって、化合物（１１）は、３′−エピ−ダウノル
ビシン（ＩＩＩ）（Ｆ、アルカモン、Ａ、パルギオソチ
、Ｇ、ガシネリ、ドイツ特許第２７５２１１５号（１９
７８年６月１日）〕の〕３′−アミノとサリチルアルデ
ヒドとの水およびアセトンの混合物中における室温での
反応により対応の３−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導体（
ＩＶｃ　）を得、これを無水二塩化メチレン中にてピリ
ジンの存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸で処
理して対応の３−エピ−Ｎ−サリチリデン−４′−〇−
トリフルオロメタンスルホネー）　（ＩＶｄ）を生成さ
せて製造することができる。次いで、メタノール中に溶
解したこの化合物を室温にてｐ−トルエンスルホン酸を
用いてサリチリデン保護基の酸性加水分解にかけること
により、トリフルオロメタンスルホネート離脱基の置換
により式（［＆）の所望化合物を得ることができる。

さらに１本発明は式ＨにおいてＲ１がヒドロキシル基を
示すグリコシド化合物、すなわち化合物（Ｉｂ）の製造
方法をも提供し、この方法は３′−エピ−ドキンルピシ
ンをサリチルアルデヒドと反応させて対応の３−エピ−
Ｎ−サリチリデン誘導体を得、この３−エピ−Ｎ−サリ
チリデン誘導体の１４−ヒドロキシ基をｔ−ブチル−ジ
フェニル−シリル基で保護し、得られた３−エピ−Ｎ−
サリチリデン−１４−Ｏ−〔ｔ−ブチル−ジフエニル−
シリル〕−ドキソルビシンの４′−ヒドロキシ基をトリ
フルオロメタンスルホネート基に変換し、かつ得らｆし
た１４−Ｏ−〔ｔ−ブチル−ジフエニル−シリルシー３
′−エピ−Ｎ−サリチリデン−４″−〇−トリフルオロ
メタンスルホネートから酸加水分解によりサリチリデン
基を除去すると共に１４−ｏ−〔ｔ−ブチル−ジフエニ
ル−シリル’］、４をも除去して、４’−０−）リフル
オロメタンスルホネート基の置換により所望の式Ｈのグ
リコシドを得ることからなっている。

（以下余白） したがって、化合物（Ｉｂ）は、３′−エピ−ト９キソ
ルビシン（Ｖｌ（Ｆ、アルカモン等、ドイツ特許第２７
５２１５５号参照〕の３′−アミノ基からサリチルアル
デヒドとの反応による３−エピ−Ｎ−１リチリデンード
キンルピシン（Ｍｅ）へのｆｉｔ：３’−エピ−Ｎ−サ
リチリデン−１４−０−〔ｔ−ブチル−ジフエニル−シ
リル〕−ドキソルビシン（■ｆ）を得るためのｔ−ブチ
ル−ジフェニル−シリル基による１４−ヒドロキシ基の
保護：４′−ヒドロキシ基からトリフルオロメタンスル
ホネート基（４ｇ）への変換、化合物（Ｉｈ）を生成す
るｐ−トルエンスルホン酸による加水分解、釜びに１４
−ｏ−〔ｔ−ブチル−ジフエニル−シリルクー保護基を
除去しかつ式（Ｉｂ）の化合物を得るためのテ）チーｎ
−ブチル−アンモニウムフルオライドとの反応によって
製造することができる。

典型的には、水とアセトンとの混合物中に溶解した３−
エピ−ドキソルビシンを室温にてサリチルアルデヒドと
反応させて対応の３−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導体を
得、次いでこれを無水ツメチルホルムアミド中で室温に
てイミダゾールの存在下にｔ−ブチルーノブェニルクロ
ルシランで処理してその３−エピ−Ｎ−サリチリデン−
１４−ｏ−（ｔ−ブーｙ−ルージフェニルーシリル〕−
エーテルを生成させ、これを無水二塩化メチレン中に溶
解させて無水トリフルオロメタンスルホン酸での処理に
よシ乾燥ビリノンの存在下に３−エピ−Ｎ−サリチリデ
ン−４’−〇−）ＩＪフルオロ）タンスルホネー）−１
４−０−（ｔ−ブチルーツフェニル−シリル〕エーテル
まで変換させ、そのサリチリデン保護基を室温かつメタ
ノール性溶液中にて触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を
用いる酸加水分解にかけ、次いでそこから１４−Ｏ−〔
ｔ−ブチル−ジフエニル−シリル〕保護基をテトラヒド
ロフラン中にて室温でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオライドで処理することにより除去して式（１）の
所望グリコシドを得る。

さらに、本発明は式ｔＵ）においてＲ１が水素原子を示
すグリコシド、すなわち化合物（ｌｌａ）、またはヒド
ロキシ基を示すグリコシド、すなわち化合物（Ｉｂ）或
いはその医薬上許容しうる酸付’ｔｏ塩の製造方法をも
提供し、この方法Ｆｉ３’−デアミノー４′−デオキシ
−３−エピ−４−エピ−３′、　４’−二ピミノ−ダウ
ノルビシンを対応のＮ−）リフルオロアセチル誘導体に
変換し、このＮ−）リフルオロアセチル誘導体を４で一
デオキシー４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチル−３
′−デアミノ−３′−ヒドロキシダウノルビシンに変換
し、４′−デオキシ−４−エピ−Ｎ−トリフルオロアセ
チル−３′−デアミノ−３′−ヒドロキシダウノルビシ
ンからＮ−トリフルオロアセチル基を除去してＲ１が水
素原子である式（ＩＩ）のグリコシドを得、所望に応じ
式（Ｉｌｌのグリコシドをその医薬上許容しうる酸付加
塩に変換し、必要に応じこの式ｆｌｌｌのグリコシドま
たはその医薬上許容しうる塩を臭素化しかつ得られた１
４−ブロモ誘導体を加水分解して式（ＩＩ）においてＲ
１がヒドロキシ基であるグリコシドを生成させ、かつ必
要に応じこの式＋ＩＩ）においてＲ１がヒドロキシ基で
あるグリコシドをその医薬上許容しうる塩に変換させる
ことからなっている。

無水トリフルオロ酢酸による３′、４″−二ピミノダウ
ノルビシン訴導体（１ａ）の処理は、対応のＮ−トリフ
ルオロアセチル誘導体（Ｉｌｌ１）を生成する。

この化合物と触媒種の硫酸とのアセトン中における反応
は４′−デオキシ−４−エピ−Ｎ−１フルオロアセチル
−３′−デアミノ−３゛−ヒドロキシ−ダウノルビシン
（ＶＩ［ｌ）を生成し、これを水酸化ナトリウム水溶液
で処理して化合物（Ｉｌａ）’ｒ生ぜしめる。典型的に
は、Ｎ−）リフルオロアセチル基は、０．ＩＮ水酸化ナ
トリウム水浴液を用いる。０℃の温Ｉ更での緩和なアル
カリ性加水分解により除去することができる。グリコシ
ド（■ａ）は、メタノール中にて塩化水素で処理するこ
とにより塩酸塩として単離することができる。

化合物（ｆｌｂ）は、化合物（Ｉｌａ）の臭素化に続き
米国特許第３８（１３）１２４号明Ｎｉ書に記載された
方法にし九がい、得られた１４−ブロモ誘導体を室温で
蟻酸す）　１７ウム水溶液により処理して製造すること
ができる。これはグリコシド（［Ｉａ）の場合と同様に
して、その塩酸塩として単離することができる。

本発明の方法を後記の反応式に要約する。

さらに本発明は、活性成分としての本発明によるアント
ラサイクリングリコシドｔｉｈその医薬上許容しうる酸
付加塩を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と共
に含んでなる医薬組成物をも３２供する。治療上佇効１
ｕの弐（１）の化合物を不活性キャリヤと組合せる。慣
用のキャリヤを使用することができ力・つ組成物を′８
法にしたがって処方することかでさる。

本発明の化合物は、治療によシ人体または動物を処置す
る方法に有用である。特に本発明の化合物は、抗腫瘍剤
として有用である。

反応式 ％式％ ： ： 以下、実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ ３′−二ｆ−Ｎ−サリチリデンーダウノルビシン（ｌＶ
ｃ　） ８０ｒｘｌの水と２０！Ｌｌのアセトンとの混合物Ｋｋ
ける３゛−二ピーダウノルビシン（［１０１１の溶液を
室温にて０．５１Ｊ？のサリチルアルデヒドによりｐＨ
５Ｋで処理した。１０分間後、酢酸エチルを添加しかつ
有機相を分離し、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過しかつ減圧下で蒸発乾固させた。残留物を最
初にヘキサンでトリチル化して微量のサリチルアルデヒ
ドを除去し、次いで回収して３０℃で減圧下に乾燥する
こと罠よシ化合物（］Ｖｅ　）をほぼ定量的収ぶて得た
。溶出剤として溶剤混合物Ｃｌｌ２Ｃ４２−アセト７　
（８／２　ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣキーゼルグルＦ２５
４（メルク社）におけるＲｆ＝０．２１゜ 実施例２ ３′−デアミノ−４′−デオキシ−３−エピ−４′−エ
ピ−３”　、　４’−エビミノ−ダウノルビシン（Ｉｍ
）−１０℃に保たれた２０ｍｊの無水ジクロルメタンと
２Ｍの乾燥ビリノンとにおける３゛−エピ−Ｎ−サリチ
リデンダウノルビシン（ｌＶｃ）２．９の溶液へ、ジク
ロルメタン１０ｄ中における無水トリフルオロメタンス
ルホン酸０．９ｒｄの溶液を添加した。

−１ｆ）℃にて１時間後、この混合物をジクロルメタン
で希釈しかつ水洗し、冷０．１Ｍ塩酸と冷５％重炭酸ナ
トリウム水溶液と水とで洗浄した。有機相を無水硫酸す
）　ＩＪウムで脱水し、濾過しかつ溶剤を減圧下で除去
して化合物（Ｆ／ｄ）を得た。溶出剤として溶剤混合物
ＣＨ２ＣＬ２−アセトン（９５１５Ｖ／マ）を用いるＴ
ＬＣキーゼルグルＦ２５４（メルク社）におけるＲ４＝
０．５０゜　この粗生成物を５０ｍ１のメタノール中に
溶解しかつ０．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水塩を
重加した。この溶液を室温に１時間保ち、次いで１０ｆ
１の水と加え、少ｔｄのジクロルメタンで抽出した。水
相を０．１Ｍ水酸化ナトリウムでｐｉ（８に調整し、か
つジクロルメタンを添加した。有機相を分離し、水洗し
、無水硫酸ナトリウムで脱水しかつ溶剤を小容積まで蒸
発させた。この混合物を、ｐ）１７に緩衝されたシリカ
デルカラムでのクロマトグラフィーにより溶出剤として
ジクロルメタン−エタノールを用いて精製した。生成物
（Ｉｍ）を含有する溶出液を水洗し、減圧下で蒸発させ
、少量のジクロルメタンに溶解させかつ結晶化させた。

ＦＤ　ＭＳ　５０９（Ｍ”〕ｍ、ｐ、　１３５−１３７
℃、溶出剤として混合溶剤ＣＨ２Ｃ２２−ＣＨ６ＯＨ−
ＣＨ，Ｃ（１０）Ｈ−Ｈ２０（３０／４／１１０．５　
ｖ／ｖ　）を用いるＴＬＣキーゼルグルＦ２５４（メル
ク社）におけるＲ４＝０．３８゜’　Ｈ−ＮＭＲ（２（
１０）Ｆａ）（ｚ　ｔ　ｃＤｃｚ、　）　：８．０２（
ｄｄ　、Ｊ＝１．１．７．７Ｈｚ　、ＩＨ，Ｈ−１）７
．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２
）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ、ＩＨ，旦
−３）５．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．０．４．８Ｈｚ、ＩＨ
，Ｈ−ｒ）５．１７（ｄｅｌ、Ｊ＝２．ｔｌ、３．６Ｈ
ｚ、ＩＨ，Ｈ−７）４．３２（ｑｄ、Ｊ＝（１，６，７
Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−５’）４０７（ｍ、３Ｈ２ＯＣ も−４）３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
−１０＠）２−９５　（ｄ　＊　Ｊ　”’　１９．２１
１　ｚ　ｓ　１　ｈ　＋　Ｈ−Ｉ　Ｑ　ａ　ｘ　）２．
４６　（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０．２．０，１５．０Ｈｚ、
　ＩＨ，Ｈ−８ｅ）２．４３（ｓ、３Ｈ，Ｃ ０ＣＨ）２．３０　（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５．４．３．６
．４Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ−３’）１．９−２．０（ｍ、
２Ｈ，Ｈ−８ａｘ、Ｈ−２′ａｘ）１８７　（ｄ　ｄ　
ｄ　−Ｊ”　１−５　ｐ　１０　ｅ　１４．６　Ｈｚ　
−１）（−）（２′ｅ　）！　−４４（ｄｓ　’　＝６
７Ｈｚ　−３Ｈｔ　ＣＨ３−５′ン（以下余白） 実施例３ ３′−工１’−Ｎ−サリチリデンドキンルビシン（■＠
　） 実施例１に記載した対応の３′−二ピードキソルビシン
（Ｖ）から標記化合物を製造した。溶出剤として溶剤混
合物ＣＨ２Ｃ２２−アセトン（４／１マ１０を用いるＴ
ＬＣキーゼルデルＦ２５４（メルク社）におけるＲｆ＝
０．１５゜ 実施例４ ３−エピ−Ｎ−サリチリデン−１４−０−［を−ブチル
−ジフェニル−シリルコードキノルビシン（Ｖｆ　） ２０ｄの無水ジメチルホルムアミドにおける３′−エピ
−Ｎ−サリチリデンドキンルビシンＣＶｉ＠　）１ｇの
溶液を０．５コのテトラ−ブチル−ジフェニル−クロル
シランおよび０．３１１のイミダゾールで処理し次。こ
の反応混合物を１晩室温にて放置し、そのｔｋ２０１１
１７の水を添加しかつ溶液を二塩化メチレンで抽出し之
。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
しかつ減圧下で蒸発乾固させ友。残留物をヘキサンでト
リチル化しかつ焼結ガラス上に集め、ヘキサン−ジエチ
ルエーテルで洗浄しかつ減圧下で乾燥して化合物（Ｍｆ
）を得た。

溶出剤として溶剤混合物ＣＨ２Ｃｔ２−アセトン（４／
１　ｖ／ｖ　）を用いるＴＬＣキーゼルｒルＦ２５４（
メルク社）におけるＲｆ＝０．２５゜実施例５ ３−エピ−３１−デアミノ−４′−デオキシ−４−エピ
−３’、４’−エビミツドキンルビシン（Ｉｂ）実施例
２に記載し土ように作成しｔ３−エピ−４′−０−）　
ＩＪフルオロメタンスルホネート（Ｍｇ）を介し、化合
物＜■ｔ　＞から出発して標記化合物を製造し念。触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸−水塩を用いるメタノール
中での化合物（Ｍｇ）の酸性加水分解は、後処理後に化
合物１ｈ　を与え比。この粗生成物をヘキサンでトリチ
ル化しかつ焼結ガラス上に集め、ヘキサン−ジエチルエ
ーテルで洗浄しかつ１（１０）ｄのテトラヒドロフラン
中に溶解させ九〇この溶液を０．５Ｆのテトラ−ｎ−ブ
チル−アンモニウムフルオライドで処理し次、２時間後
、ｔ−ブチルーツフェニル−シリル基の加水分解は完結
し次。減圧下での溶剤の蒸発除去により得られ念残留物
を、ｐＨ７に緩衝され念シリカｒル力ラムでのクロマト
グラフィーにより溶出系としてジクロルメタン−エタノ
ールを周込ることにより精製して、純粋な化合物１ｂ　
を得た。沈澱物を焼結ガラス上に集め、ヘキサン−ジエ
チルエーテルで洗浄しかつ減圧乾燥した。溶出剤として
溶剤混合′吻ＣＨ２Ｃｔ２−ＣＨ，０Ｈ−ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈ−Ｈ２Ｏ（３０／４／１１０．５ｖ／ｖ）を用いるＴ
ＬＣキーゼル）ｆルＦ’２５４（メルク社）におけるＲ
ｆ＝０．２０゜実 施例６ ３′−デアミノ−４′〜デオキシ−３′−ヒドロキシ−
４−エピ−４′−アミノ−ダウノルビシン（Ｉｌａ）ア
ジリジンＩｍから出発して標記化合物を製造した。ＩＩ
Ｉの化合物１ｍを、無水二塩化メチレン中にて無水トリ
フルオロ酢酸１．２コで処理してＮ−トリフルオロアセ
チル誘導体■ｌに変換させ几。

後処理後、粗製物質〔溶出剤として溶剤混合物ＣＨ２Ｃ
ｔ２−アセトン（４／１　ｖ／ｖ　）を用いるＴＬＣキ
ーゼルダルＦ　２５４　（メルク社）におけるＲｆ＝０
．７１を２０１ｎｌのアセトン中に溶解させ、かつ触媒
量の硫酸で１０℃にて処理した。この混合物を２（１０
）ｄの二塩化メチレンで希釈し、水洗しかつ５％重炭酸
す）　ＩＪウム水溶液および水で洗浄した。

溶剤をｊ＞９圧下で除去し、かつ残留物をシリカグルカ
ラム上で溶出系として二塩化メチレンを用いることによ
り精製し、０．７ｇの純粋化合物１１ａを得之。

溶出剤として溶剤混合物ＣＨ２Ｃ４２−アセトン（４／
１　ｖ／ｖ　）を用いるＴＬＣキーゼルグルＦ２５４（
メルク社）におけるＲｆ＝０．２１゜この生成物１１ａ
ｉ０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液中に０℃で徐々に溶
解させて、Ｎ−）リフルオロアセチル保護基の加水分解
を行なった。０℃にて１時間後、この溶液を０．１Ｎ填
酸で−１８，６にＡ整し、かつ二塩化メチレンで抽出し
た。溶剤を蒸発除去して０．！Ｍの残留物を得、こｎを
メタノール性塩化水素での処理により４′−デオキシ−
４″−アはノー４−エピ−３′−デアミノ−３′−ヒド
ロキシ−ダウノルビシンの塩酸塩に変換させ穴。ＭＳ　
ＦＤ　５２７　ＣＭ＋ｌ　。

ｍ、ｐ、１５３℃（分解） 溶出剤として溶出系ＣＨ２Ｃ２２−ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ，
Ｃ（１０）Ｈ−Ｈ２Ｏ（３０／４／１１０．５マ／ｖ）
を用いるＴＬＣキーゼル？”ルＦ　２５４　メルク社に
おけるＲｆ＝０．１８゜’　Ｈ−ＮＭＲ（２（１０）ｐ
Ｈｌｚ　、ＣＤＣｔｓ　）８．０２（ｄｄ、Ｊ＝０．９
，８．５Ｈｚ、ＩＨ，旦−１）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８
．５，８．５Ｈｚ、ＩＨ，■−２）７．３８　（ｄｄ　
、　Ｊ＝０．９　、８．５Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｊｉ−３）
５．５２（ｄｄ、Ｊ＝く１．４．０Ｈｚ　、ＩＨ，Ｈ−
ｆ）５．２８　（ｄ　ｄ　、　Ｊ＝１．８　、４．０Ｈ
寡、Ｉｎ２旦−７）４．０７（＋、３Ｈ，ＱＣ 当−４）３．６９（ｄｑ、Ｊ＝６．３，９．５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ，旦−５′）３．５１　（ｄｄｄ、、Ｊ−４，８、９
，５、１１，６Ｈｚ　、　ＩＨ，旦−３′）３．２２（
ｄｄ、Ｊ＝１．９．１８．９Ｈｚ、ＩＨ，旦−１（１０
））２．９４（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−１０
ａｘ）２．４０（ｓ、３Ｈ ，ＣＯＯ馬）２．２−２．４（ｍ、ＩＨ，Ｈ−８ａｘ）
２．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ、ＩＨ，旦−
４′）２．０−２．２（ｍ、２Ｈ，Ｈ−８ｅ、Ｈ−２’
ｅ）１．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．０，４．６．１３．２
Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２’ａｘ）１．３１　（ｄ　、Ｊ＝６
．３Ｈｚ　、３Ｈ、ＣＨ３−５’）実施例７ ３′−デアミノ−３′−ヒドロキシ−４′−デオキシ−
４−エピ−４′−アミノードキンルビシン（Ｉ［ｂ）ｏ
、ｓ、ｐの化合物１１ｍをメタノールとジオキサンとの
混合物に溶解させた。この溶液を米国特許第３．８（１
３）．１２４号明細書に記載され念ように先ず最初に臭
素で処理して１４−ブロモ−皺導体を生成させ、次いで
蟻酸す）　ＩＪウム水溶液で処理して標記化合物を得几
。こ扛を、メタノール性塩化水素での処理によりその塩
酸塩に変換させ次。ＦＤ−ＭＳ　５４３　［”ｌ　、溶
剤系としてＣＨ２Ｃ２２−Ｃ）１３０Ｈ−Ｃ１ｌｓ　Ｃ
（１０）Ｈ−Ｈ２Ｏ（３０／４／１１０．５　ｖ／ｖ　
）を用いるキーゼルグルＦ　２５４　（メルク社）での
ＴＬＣにてＲｆ＝０．１０゜ 本発明による新規なアントラサイクリングリコシド（Ｆ
ＣＥ　２４７８２／′Ｘ０Ｏ−（１３）３３）の細胞毒
性活性をＨｅＬａ細胞、Ｐ２Ｓ５．Ｐ３８８／ＤＸ　、
　ＬｏＶｏおよびＬｏＶｏ／’ＤＸ　に対し「インビト
ロ」で試験し念。

化合物に対する露出時間：２４時間／ダウノルビシンと
の比較。

結果を第１表に示す。

Ｐ−３８８腹水白血病およびグロス白血病に対し「イン
ピ２」で試験し念際、化合物はダウノルビシンと比較し
て、特に経口投与した場合、良好な抗腫瘍活性を示し念
。

結果を第２表および第３表に示す。

第１表 ＤＮＲと比奴し念３′−デアミノー４′−デオキシ−３
′−ヒドロキシ−４゛−エピ−４′−アミノ−ダウノル
ビシン（ＦＣＥ　２４７８２Δω０−（１３）３３　）
のインビトロ活性 ＤＮＲ１９１０，５７３０４３８２０ ＦＣＥ２４７８２／　　１１　２４．５　２３５　３７
　２３０ＸＯＯ−（１３）３３ ａ）未処理対照と比較し念細胞数の５０％低下を示す投
与ｉｂ）ヒト頚部上皮様腫瘍細胞 Ｃ）ドキソルビシンに感受性のＰ３８８白血Ｗｉ細胞ｄ
）ドキソルビシンに討注のＰ３８８白血病細；氾ｅ）ド
キソルビシンに感受性のヒト直腸アデノ癌細胞ｆ）ドキ
ソルビシンに耐性のヒト直陽アデノ癌細胞第２表 Ｐ３８８腹水白血病に対する効果 ＤＮＲ２，９１５５０／１０ ４．４　　　１７０　　８／１０ ２．９１５０　　０／１０ ４．４　　　１４０　　９／１０ ６．６　　　１（１０）　　１０／ １０（＆）　　実験は、１０　個の白血病細胞を腹腔内
接種したＣＤＦ’。

ネズミにつき行なつ念。

（ｂ）　　腫瘍接種してから１日後における腹腔自処理
（Ｃ）　　処理したネズミの平均生存時間／対照の平均
生存時間×１（１０） （ｄ）　　検死の知見に基づいて評価 第３表 グロス白血病に対する効果 ＤＮＲ１０１６５０／２０ １６．１　　　　２４０　　０／１０ （１）実験は２×１０　個の白血病細胞を静脈内接種し
たＣ３Ｈネズミにつき行ｉつ友。

（ｂ）　　腫瘍接種してから１日後における静脈内処理
。

（ｃ）　　処理したネズミの平均生存時間／対照平均生
存時間×１（１０）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）もしくは（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシル基を示す
   〕 を有するアントラサイクリングリコシドおよびその医薬
   上許容しうる酸付加塩。
2. （２）３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′−エピ−
   ４′−エピ−３′，４″−エピミノ−ダウノルビシンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′−エピ−
   ４′−エピ−３′，４′−エピミノ−ドキソルビシンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′−ヒドロ
   キシ−４′−エピ−４′−アミノ−ダウノルビシンまた
   はその塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
5. （５）３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′−ヒドロ
   キシ−４′−エピ−４′−アミノ−ドキソルビシンまた
   は塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）において
   Ｒ＿１が水素原子を示すグリコシドを製造するに際し、
   ３′−エピ−ダウノルビシンをサリチルアルデヒドと反
   応させて対応の３′−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導体を
   得、この３′−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導体の４′−
   ヒドロキシ基をトリフルオロメタンスルホネート基に変
   換し、かつ得られた３′−エピ−Ｎ−サリチリデン−４
   ′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートから酸加水分
   解によりサリチリデン基を除去して４′−Ｏ−トリフル
   オロメタンスルホネート基の置換により式（ I ）の所
   望グリコシドを得ることを特徴とする式（ I ）のグリ
   コシドの製造方法。
7. （７）水とアセトンとの混合物に溶解させた３′−エピ
   −ダウノルビシンを室温にてサリチルアルデヒドと反応
   させて対応の３′−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導体を得
   、これを次いで無水二塩化メチレン中にて乾燥ピリジン
   の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し
   て対応のＮ−サリチリデン−３′−エピ−４′−Ｏ−ト
   リフルオロメタンスルホネートを生成させ、そのサリチ
   リデン保護基をｐ−トルエンスルホン酸による室温での
   酸性加水分解にかけて、前記トリフルオロメタンスルホ
   ネートをメタノール中に溶解させ、トリフルオロメタン
   スルホネート離脱基の置換により式（ I ）の所望グリ
   コシドを得ることを特徴とする特許請求の範囲第６項記
   載の方法。
8. （８）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）において
   Ｒ＿１がヒドロキシ基を示すグリコシドを製造するに際
   し、３′−エピ−ドキソルビシンをサリチルアルデヒド
   と反応させて対応の３′−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導
   体を得、この３′−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導体の１
   ４−ヒドロキシ基をｔ−ブチル−ジフエニル−シリル基
   で保護し、得られた３′−エピ−Ｎ−サリチリデン−１
   ４−Ｏ−〔ｔ−ブチル−ジフエニル−シリル〕−ドキソ
   ルビシンの４′−ヒドロキシ基をトリフルオロメタンス
   ルホネート基に変換し、得られた１４−Ｏ−〔ｔ−ブチ
   ル−ジフエニル−シリル〕−３′−エピ−Ｎ−サリチリ
   デン−４′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートから
   酸加水分解によりサリチリデン基を除去すると共に１４
   −Ｏ−〔ｔ−ブチル−ジフエニル−シリル〕基を除去し
   て４′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート基の置換
   により式（ I ）の所望グリコシドを得ることを特徴と
   する▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）のグリ
   コシドの製造方法。
9. （９）水とアセトンとの混合物に溶解した３′−エピ−
   ドキソルビシンを室温でサリチルアルデヒドと反応させ
   て対応の３−エピ−Ｎ−サリチリデン誘導体を得、次い
   でこれを無水ジメチルホルムアミド中にて室温でイミダ
   ゾールの存在下にｔ−ブチル−ジフエニルクロロシラン
   で処理してその３′−エピ−Ｎ−サリチリデン−１４−
   Ｏ−〔ｔ−ブチル−ジフエニル−シリル〕エーテルを生
   ぜしめ、これを無水二塩化メチレン中に溶解させて無水
   トリフルオロメタンスルホン酸での処理により乾燥ピリ
   ジンの存在下にその３′−エピ−Ｎ−サリチリデン−４
   ′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート−１４−Ｏ−
   〔ｔ−ブチル−ジフエニル−シリル〕エーテルに変換し
   、そのサリチリデン保護基を室温にてメタノール性溶液
   中で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸による酸性加水分
   解にかけ、次いでそこから１４−Ｏ−〔ｔ−ブチル−ジ
   フエニル−シリル〕保護基をテトラヒドロフラン中で室
   温にてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで
   処理して除去することにより式（ I ）の所望グリコシ
   ドを得ることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の
   方法。
10. （１０）３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′−エピ
    −４′−エピ−３′，４′−エピミノ−ダウノルビシン
    を対応のＮ−トリフルオロアセチル誘導体まで変換させ
    、このＮ−トリフルオロアセチル誘導体を４′−デオキ
    シ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチル−３′−デ
    アミノ−３′−ヒドロキシダウノルビシンまで変換させ
    、この４′−デオキシ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロ
    アセチル−３′−デアミノ−３′−ヒドロキシダウノル
    ビシンからＮ−トリフルオロアセチル基を除去して、式
    （II）においてＲ＿１が水素原子であるグリコシドを得
    、所望に応じてこの式（II）のグリコシドをその医薬上
    許容しうる酸付加塩に変換し、所望に応じ式（II）の前
    記グリコシドまたはその医薬上許容しうる塩を臭素化す
    ると共に得られた１４−ブロモ誘導体を加水分解して、
    式（II）においてＲ＿１がヒドロキシ基であるグリコシ
    ドを生ぜしめ、かつ所望に応じこの式（II）においてＲ
    ＿１がヒドロキシ基であるグリコシドをその医薬上許容
    しうる酸付加塩に変換することを特徴とする式（II）の
    グリコシドの製造方法。
11. （１１）３′−デアミノ−４′−デオキシ−３′−エピ
    −４′−エピ−３′，４′−エピミノ−ダウノルビシン
    を無水トリフルオロ酢酸と反応させて対応のＮ−トリフ
    ルオロアセチル誘導体を得、これをアセトン中での触媒
    量の硫酸で処理して４′−デオキシ−４′−エピ−Ｎ−
    トリフルオロアセチル−３′−デアミノ−３′−ヒドロ
    キシ−ダウノルビシンを生成させ、そこから０．１Ｎ水
    酸化ナトリウム水溶液を用いる０℃の温度での緩和なア
    ルカリ性加水分解によりＮ−トリフルオロアセチル保護
    基を除去し、必要に応じ式（II）においてＲ＿１が水素
    原子であるグリコシドをメタノール中における塩酸での
    処理により塩酸塩として単離し、必要に応じこの式（I
    I）のグリコシドまたはその塩酸塩を臭素化に続き得ら
    れた１４−ブロモ誘導体の室温における蟻酸ナトリウム
    水溶液での処理により式（II）においてＲ＿１がヒドロ
    キシ基であるグリコシドまで変換させ、かつ必要に応じ
    この式（II）においてＲ＿１がヒドロキシ基であるグリ
    コシドを塩化水素のメタノール性溶液での処理によりそ
    の塩酸塩として単離することを特徴とする特許請求の範
    囲第１０項記載の方法。
12. （１２）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）もしく
    は（II）のアントラサイクリングリコシドまたはその医
    薬上許容しうる酸付加塩を医薬上許容しうるキヤリヤも
    しくは希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
13. （１３）治療により人体もしくは動物体を処置する方法
    に使用するための特許請求の範囲第１項記載の式（ I
    ）もしくは（II）を有するアントラサイクリングリコシ
    ドまたはその医薬上許容しうる塩。
14. （１４）抗腫瘍剤として使用する特許請求の範囲第１３
    項記載のアントラサイクリングリコシドまたはその塩。