CH640869A5 - Substituierte antitumoranthracycline und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Antitumor-glycoside der Anthracyclinreihe und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Gegenstand der Erfindung sind die neuen Glycosid-tylschutzgruppe zum Zuckerrest durch Umsetzung mit Methanol 20 Verbindungen II, III, IV, V und VI der untenstehenden Formel bei Zimmertemperatur während 5 h und danach der N-Trifluor-acetylschutzgruppe durch Hydrolyse mit 0,In wässrigem Natriumhydroxyd während 30 min bei 0° C 10-Methoxydaunorubi-cin (II) und 9,10-Diepi-10-Methoxydaunorubicin (V) erhalten werden, die als Hydrochloride isoliert werden.
25
und ihre Hydrochloride. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die in den Ansprüchen 5 und 6 beschriebenen Verfahren zu deren Herstellung, welche die neuen Verbindungen I und V als Zwischenprodukte aufweisen.
/I O.
<^H ^
Ja 3 /
HO j
NHX
I:
r1=coch3,
r2=oh,
r3=och3,
r4=h,
x=cocf3,
II:
r1=coch3,
r2=oh,
r3=och3,
r4=h,
x=h,
III:
r1=coch2oh,
r2=oh,
r3=och3,
r4=h,
x=h,
IV:
r1=oh,
r2=coch3,
r3=h,
r4=och3,
x=cocf3,
V:
r1=oh,
r2=coch3,
r3=h,
r4=och3,
x=h,
VI:
r1=oh,
r2=coch2oh,
r3=h,
r4=och3,
x=h.
VII:
r1=coch3,
r2=oh,
r3=och3,
r4=h,
VIII:
r1=oh,
r2=coch3,
r3=h,
r4=och3,
55
Die erfindungsgemässen Herstellungen umfassen die Synthese und der anschliessenden Kondensation dieser Aglycone mit 1-der tetracyclischen Aglycone der Formel
Chlor-N,0-trifluoracetyldaunosamin der Formel
CI
60
65
CH.
"\
(IX) ,
CF3COO
NHCOCF.
640 869
wobei die entsprechenden N,0-geschützten Glycoside erhalten werden, die nach Behandlung mit Methanol zur Entfernung der O-Trifluoracetylschutzgruppe die entsprechenden N-geschütz-ten Glycoside (I) und (IV) ergeben. Nach Hydrolyse der N-Trifluoracetylschutzgruppe am Zuckerrest werden 10-Methoxy-daunorubicin (II) und9,10-Diepi-10-methoxydaunorubicin (V) erhalten. Die entsprechenden Doxorubicinanaloga (III) und (VI) werden aus den Verbindungen (II) bzw. (V) über das 14-Bromderivat gemäss dem Verfahren der US-PS 3 803124 hergestellt.
Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Glycoside der Erfindung sind die neuen Anthracyclinone der Formeln (VII) und (VIII). Sie werden ausgehend von 9,10-Anhydro-N-trifluor-5 acetyldaunorubicin (X), das in der GB-Anmeldung 53 456/76 beschrieben ist, hergestellt.
Im nachstehenden wird das allgemeine Reaktionsschema für diese Synthese angegeben:
(XIV) (XV)
640 869
Um die Epoxydation der an C-9.C-10 in der Verbindung (X) vorhandenen konjugierten Doppelbindung durchzuführen, ist es zunächst notwendig, die Ketofunktion zum entsprechenden a,ß-ungesättigten Alkohol zu reduzieren. Die Reduktion unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten, mit 5 Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethoxyäthan, in Anwesenheit einer Mineralsäure ergibt in quantitativer Ausbeute das entsprechende 13-Dihydroderivat (XI). Diese Verbindung wird dann unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure in einem aprotischen Lösungsmittel, wie i° Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton, derEpoxydationsre-aktion unterworfen. Die Epoxydationsreaktion findet bei einer Temperatur von 25 bis 80°C statt, wobei das 9,10-Epoxyd-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin (XII) als epimere Mischung erhalten wird. Die Regenerierung der Ketofunktion mit 15 gleichzeitiger Spaltung der Glycosidbindung wird durch Oxydation mit Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid unter Verwendung von Pyridiniumtrifluoracetat als Katalysator bewirkt. Die Ergebnisse der Oxydation werden durch die Menge des Katalysators beeinflusst: Bei Anwendung eines Verhältnisses 20 Ausgangsverbindung: Salz von 1:1 wird die Verbindung (XIII) in hoher Ausbeute erhalten. Die nachfolgende Einführung der Methoxygruppe, die durch Öffnen des Oxiranringes der Verbindung (XIII) mit Methanol in Anwesenheit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure bewirkt wird, gibt eine Mischung der 25 Aglycone (VII) und (VIII) etwa im Verhältnis von 7:2, die durch Chromatographie auf Silikagel getrennt werden. Die Verbindungen (VII) und (VIII) unterscheiden sich stereochemisch an den C-9- und C-10-Zentren: Tatsächlich ergibt lediglich die Verbindung (VII) durch Behandlung mit 2,2-Dimethoxypropan ein 7,9- 30 Isopropylidenderivat (XIV), was zeigt, dass die Hydroxylgruppen an C-7 und C-9 in cis-Stellung sind. Die NMR-Spektren der Verbindungen (VII) und (VIII) zeigen, dass C-10Hin der Verbindung (VII) äquatoriale Orientierung und in der Verbindung (VIII) axiale Orientierung hat. Die Behandlung der Verbindung (VIII) mit 2,2-Dimethoxypropan ergibt das 7-Methoxy-9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon (XV).
Die Kopplungsreaktion zwischen den Aglyconen (VII) bzw. (VIII) und des N,0-geschützten Halogenzuckers (IX) zur Bildung der Glycosidbindung wird in einem geeigneten organischen 40 Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oderTetrahy-drofuran, in Anwesenheit eines Silbersalzes als Katalysator durchgeführt. Die so erhaltenen N,0-geschützten Glycoside werden zuerst zur Entfernung der O-Trifluoracetylschutzgruppe am Zuckerrest mit Methanol behandelt, wobei die N-geschützten 43 Glycoside (I) und (IV) erhalten werden. Diese Verbindungen werden durch milde alkalische Behandlung in quantitativer Ausbeute in 10-Methoxydaunorubicin (II) bzw. 9,10-Diepi-10-methoxydaunorubicin (V) übergeführt.
Die entsprechenden Doxorubicinanaloge (III) und (VI) wer- 50 den aus den Verbindungen (II) und (V) über das 14-Bromderivat gemäss dem Verfahren der US-PS 3803124 erhalten.
Die neuen Verbindungen (I) bis (VI) zeigen antimitotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen bei Säugetieren geeignet. 55
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 60
9,10-Anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin (XI)
6,0 g (10 mMol) 9,10-Anhydro-N-trifluoracetyldaunorubicin (X) werden in 2000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml 0, In wässriger Salzsäure angesäuert und danach mit einer 65 wässrigen NaCNBH3-Lösung (4,0 g in 200 ml H20) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH-Wert durch Zusatz von 0,ln wässriger Salzsäure
35
unter 4 gehalten wird. Nach Neutralisation mit einem Überschuss an festem NaHC03 wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der in Chloroform gelöste Rückstand mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem NA2S04 getrocknet und das Lösungsmittel schliesslich unter Vakuum entfernt, wobei die rohe Verbindung (XI) erhalten wird. Das durch chromatographische Reinigung auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung des Systems chci3-(CH3)2CO (95:5 V/V) als Eluierungsmittel erhaltene reine 9,10-Anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin besitzt einen Fp. von 165°C (Zers.). Sichtbares Spektrum (CHC13): Maxima bei 520 und 556 nm.
Beispiel 2
9-Deoxy-9,10-epoxyd-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicin
(XII)
Zu einer Lösung von 8 g (13,28 mMol) 9,10-Anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycin (XI) in 400 ml Chloroform werden 1,08 g (6 mMol) m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt und die Reaktionsmischung 3 h lang auf 80° C erwärmt. Die anfängliche Kirschenfarbe der Lösung wird allmählich rot. Dann wird die Reaktionslösung abgekühlt und mit wässeriger gesättigter NaH-C03-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand (2,0 g), der im sichtbaren Spektrum (CHC13) Maxima bei 490,504 und 540 m(x zeigt, was dem Verschwinden der Doppelbindung bei C-9,C-10 der Verbindung (XI) entspricht, ist eine Mischung von epimeren Epoxyden und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Beispiel 3
9-Deoxy-9,10-epoxyd-daunomycinon (XIII)
Zu einer gerührten Lösung von 3,85 g (6 mMol) 9-Deoxy-9,10-epoxyd-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunomycin (XII) unter Stickstoff in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd werden nacheinander 3,8 g (18 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, 0,5 ml (6 mMol) wasserfreies Pyridin und 0,23 ml (3 mMol) Trifluores-sigsäure zugesetzt. Die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 500 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, der unlösliche Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die filtrierte Lösung zur Trockene eingedampft, wobei die Verbindung (XIII) in quantitativer Ausbeute erhalten wird.
IR: 1720 cm"1 vC=o; 1580 und 1620 cm"1 v=0 Chinon.
NMR (cdci3): bei 2,27 (1, CH3-C=0) 4,10 (s, OCH3) und
4,81 ô (1, H-10).
Beispiel 4
10-Methoxy-daunomycinon (VII) und 9,10-Diepi-10-methoxy-daunomycinon (VIII)
Eine Lösung von 4,3 g 9-Deoxy-9,10-epoxyd-daunomycinon (XIII) in 500 ml wasserfreiem Methanol wird 15 h lang bei Rückflusstemperatur in Anwesenheit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Chloroform gelöst, mit einer wässrigen 5 %igen NaHC03-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohmaterial ist eine Mischung der Verbindungen (VII) und (VIII) im Verhältnis von etwa 7:2. Es wird auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat-Toluol-Petroläther (3:2:2 V/V) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die reinen Verbindungen (VII) (1,5 g) und (VIII) (0,42 g) werden in einer
640 869
Gesamtausbeute von 72 % erhalten.
lO-Methoxydaunomycinon(VII): Fp. 220°C(Zers.), [a] d = +206 (c = 0,1 in CHC13).
MS: m/e428 (M+): 396 (M-CH3OH), 353 (M-ch3oh-ch3co);
NMR(CDC13): 3,51 (s, C-IO-och3), 4,66 (d, C-10H), 5,31 (9, C-7H), 13,6 und 14,07 ô (s, OH phenolisch). 9,10-Diepi-10-methoxydaunomycinon (VIII): Fp. 156°C (Zers.).
MS: m/e 428 (M+),
NMR (cdci3): 3,64 (s, C-IO-och3), 4,89 (s, C-10H), 5,12 (q, C-7H), 13,80 und 14,21 ô (s, OH phenolisch).
Beispiel 5
7,9-Isopropyliden-10-methoxydaunomycinon (XIV) Zu einer Lösung von 0,1 g der Verbindung (VII) in 10 ml wasserfreiem Dioxan werden 5 ml 2,2-Dimethoxypropan und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 48 h lang bei 50° C gehalten, dann mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit einer wässrigen gesättigten NaHC03-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Der rohe Rückstand, der durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung von Chloroform-Aceton (95:5 VA') als Eluierungsmittel Chromatographien. Es wird reines 7,9-Isopropyliden-10-me-thoxy-daunomycinon (XIV) erhalten.
MS: m/e 468 (M+), 410 (M-(CH3)2CO), 378 (M-(CH3)2CO-CH3OH);
NMR (cdci3): 1,2 und 2,47 (s, 2CH3), 5,47 ô (m, C-7H).
Beispiel 6
7-Methoxy-9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon (XV) Die Behandlung der Verbindung (VIII) mit 2,2-Dimethoxy-propan, wie in Beispiel 5 beschrieben, ergibt 7-Methoxy-9,10-diepi-10-methoxydaunomycinon (XV).
MS: m/e 442 (M+).
Beispiel 7
10-Methoxydaunorubicinhydrochlorid (II) MAR 87 Zu einer Lösung von 0,43 g (1 mMol) 10-Methoxydaunomyci-non (VII) in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,43 g (1,2 mMol) l-Chlor-N,0-trifluoracetyldaunosamin (IX) zugesetzt. Dann werden 0,32 g (1,2 mMol) AgS03CF3, gelöst in 26 ml wasserfreiem Äther, zu der Lösung bei Raumtemperatur unter starkem Rühren während 10 min zugesetzt. Schliesslich werden der Reaktionsmischung 0,2 ml (1,4 mMol) wasserfreies Collidin zugesetzt. Nach 40 min wird die Mischung mit gesättigter wässriger NaHC03-Lösung behandelt und die abgetrennte organische Phase unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und 5 h bei Raumtemperatur gehalten. Der Rückstand, der durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten wird, wird auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung Chloroform-Aceton (4:1 V/V) als Eluierungsmittel chromatographiert. Ausser der nicht umgesetzten Verbindung (VII) werden 0,26 g reines 10-Methoxy-N-trifluoracetyldaunoru-bicin (I) erhalten, Fp. 190°C (Zers.).
TLC auf Kieselgelplatte F254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CHCl3-(CH3)2CO (4:1 V/V): Rf 0,3,
NMR (cdci3): 1,30 (d, CH3-CH), 3,52 (s, C-10 OCH3), 5,30 (m, C-7H) und 5,53 ô (m, C-1'-Hax WH = 7 Hz).
0,26 g der Verbindung (II) werden in 50 ml wässrigem 0 ,ln Natriumhydroxyd gelöst und nach 30 min bei 0° C wird die Lösung auf pH 8,6 eingestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die über wasserfreiem Na2S04 getrockneten vereinigten Extrakte werden auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 0,ln methanolischem Chlorwasserstoff auf pH 4,5 angesäuert, um die Kristallisation des 10-Methoxydaunorubicins (II) als Hydrochlorid zu ermöglichen, Fp. 159°C(Zers.), [a]o = +316 (c = 0,05, CH3OH);
TLC auf Merck Kieselgel HF254-Platte unt- Verwes ."ung des Lösungsmittelsystems CHCl3-CH30H-H-)0 (13:6:1 V/V): Rf 0,37.
Beispiel 8
9,10-Diepi-10-methoxydaunorubicin (V) MAR 96 Die Kopplungsreaktion zwischen dem Anthracyclinon (VIII) und dem Halogenzucker (IX), wie in Beispiel 7 beschrieben, ergibt 9, lO-Diepi-lO-methoxy-N-trifluoracetyldaunorubicin (IV), das nach milder alkalischer Behandlung mit 0, In wässrigem Natriumhydroxyd während 30 min bei 0° C 9,10-Diepi-10-metho-xydaunorubicin (V) ergibt, das als Hydrochlorid isoliert wird. Fp. 140°C (Zers.), [ci]2/} = +252 (c = 0,05, CH3OH).
Beispiel 9 10-Methoxydoxorubicin (III) MAR 95 Eine Lösung der Verbindung (II) in einer Mischung aus Methanol und Dioxan wird mit Brom behandelt, wobei das 14-Bromderivat erhalten wird. Die darauffolgende Behandlung mit einer wässerigen Lösung von Natriumformiat bei Raumtemperatur während 100 h ergibt 10-Methoxydoxorubicin (III), das als Hydrochlorid isoliert wird, Fp. 195°C (Zers.);
TLC auf Merck Kieselgel HF254-Platte unter Verwendung des Lösungsmittelsystems CHC13-CH30H-H20-CH3C00H (8:2:0,6:1,4 V/V): Rf. 0,45.
Beispiel 10 9,10-Diepi-10-methoxydoxorubicin (VI)
Wie in Beispiel 9 wird gemäss dem Verfahren der US-PS 3 803124 durch Behandlung von 9,10-Diepi-10-methoxydauno-rubicin (V) mit Brom und dann mit Natriumformiat 9,10-Diepi-10-methoxydoxorubicin (VI) erhalten, das als Hydrochlorid isoliert wird.
Biologische Wirksamkeit Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäss den Vor-schriften des NCI-National Institute of Health, Bethesda (Maryland) - gegen lymphocytische Leukämie P388 nach dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Verfahren getestet. Die in der nachstehenden Tabelle angeführten Daten zeigen die Antitumorwirksamkeit der neuen Anthra-cyclinderivate.
Tabelle
Antitumorwirksamkeit von 10(R)-Methoxydaunorubicin, 10(R)-Methoxydoxorubicin und 9,10-Diepi-10-methoxydauno-rubicin im Vergleich mit Daunorubicin und Doxorubicin
Verbindung
Dosis
T/C
(mg/kg)
(%)
Daunorubicin
16
90
8
98
4
119
2
124
10(R)-Methoxydaunorubicin
12,5
133
6,25
115
3,13
110
Doxorubicin
16
108
8
171
4
133
2
129
1
119
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
640 869
Verbindung
Dosis (mg/kg)
T/C (%)
10(R)-Methoxydoxorubicin
50
104
25
115
12,5
127
6,25
125
3,13
108
Die neuen Verbindungen wurden in vivo an CDF-Mäusen, die mit Tumorzellen infiziert waren, getestet. Diei.p.-Injektionen erfolgten an den Tagen 5,9 und 13 (4-Tage-Intervall zwischen
WihnuUnig Dusis *! C
(niikg) (',)
5 9,10-Diepi-10-methoxydaunorubicin 50 126
25 132
12,5 118
6,25 102
jeder Injektion), beginnend am5. Tag nach der Tumortransplantation, an die Mäuse. Die mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % Kontrollen (T/C %) ist angegeben.
POOR QUALITY
M
Claims (5)
- 640 869PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel1015
- L .o G H CK.CH,0 0(XI)mit der Massgabe, dass a) wenn R1 -COCH3 oder -COCH2OH ist, R2 -OH, R3 -OCH3 und R4 H bedeuten,b) wenn R2 -COCH3 oder -COCH2OH ist, R1 -OH, R3 H und R4 -och3 bedeuten und ihre Hydrochloride.2.10(R)-Methoxydaunorubicinhydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.3.9,10-Diepi-10-methoxydaunorubicin als Verbindung nach Anspruch 1.4.10(R)-Methoxydoxorubicin als Verbindung nach Anspruch1.
- 5. Verfahren zur Herstellung von 10-Methoxydaunorubicinhy-drochlorid und 9,10-Diepi-10-Methoxydaunorubicin-hydrochlo-rid, dadurch gekennzeichnet, dass 9,10-Anhydro-N-trifluorace-tyldaunorubicin der Formel ho !nh-cocf.reduziert wird, das durch Epoxydation mit m-Chlorperbenzoe-säure in einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 25 bis 80°Cin 9-Deoxy-9,10-epoxyd-13-dihydro-N-trifluor-acetyldaunorubicin als Mischung der epimeren Epoxyde übergeführt wird, welche Mischung gleichzeitig einer Oxydation der 13-Dihydrogruppe und einer Spaltung der 7-Glycosidbindung mittels Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid unter Verwendung von Pyridiniumtrifluoracetat als Katalysator unterworfen wird, wobei 9-Deoxy-9,10-epoxyd-daunomycinon der Formel3035404550erhalten wird, worauf der Oxiranring mit Methanol bei Rückflusstemperatur während 15 h in Anwesenheit einer katalyti-schen Menge p-Toluolsulfonsäure geöffnet und das so gebildete epimere 10-Methoxydaunomycinon der FormelOH °SH3nh-cocf.5560coch.(vii)OHgelöst in Methanol, mit Natriumcyanoborhydrid in Anwesenheit 65 einer Mineralsäure, bei Zimmertemperatur zum entsprechenden 9,10-Anhydro-13-dihydro-N-trifluoracetyldaunorubicinder Formel und das 9,10-Diepi-10-methoxydaunomycinon der Formel640 869"COCH.(Vili)durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung einer Mischung Äthylacetat-Toluol-Petroläther als Elu-ierungsmittel getrennt werden, die anschliessend in einem organischen Lösungsmittel mit l-Chlor-N,0-trifluoracetyldaunosa-min in Anwesenheit eines Silbersalzes als Katalysator in die entsprechenden N,0-geschützten Trifluoracetylglycoside übergeführt werden, aus welchen nach Entfernung der O-Trifluorace-
- 6. Verfahren zur Herstellung von 10-Methoxydoxorubicin-hydrochloridund9,10-Diepi-10-methoxydoxorubicin-hydro-chlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 die Hydrochloride von 10-Methoxydaunoru-s bicin und 9,10-Diepi-10-methoxydaunorubicin herstellt und die erhaltenen Verbindungen durch Brom in Chloroform in der 14-Stellung bromiert und anschliessend hydrolysiert und 100 h bei Zimmertemperatur zu 10-Methoxydoxorubicin und 9,10-Diepi-10-methoxydoxorubicin umsetzt und diese als Hydrochloride io isoliert.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Träger hiefür enthält.15
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