DE2731286A1 - Anthracyclinglycoside - Google Patents

Anthracyclinglycoside

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DE2731286A1
DE2731286A1 DE19772731286 DE2731286A DE2731286A1 DE 2731286 A1 DE2731286 A1 DE 2731286A1 DE 19772731286 DE19772731286 DE 19772731286 DE 2731286 A DE2731286 A DE 2731286A DE 2731286 A1 DE2731286 A1 DE 2731286A1
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DE
Germany
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formula
hydroxy
compound
demethoxydaunomycin
trifluoroacetyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19772731286
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English (en)
Inventor
Federico Arcamone
Giuliano Franchi
Aurelio Di Dr Marco
Sergio Penco
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmaceutici Italia SpA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

PAT[NTANWiLTE
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
BAUERSTRASSE 22. O-SOOO MÜNCHEN 4O - FERNRUF IOS9) 37 89 83 ■ TELEX S21S2OS ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7BO. OSOOO MÜNCHEN
München, 11. Juli 1977 M/18178
SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA S.p.A. 1/2 Largo Guido Donegani, 1-20121 Mailand
Anthracyclinglycos ide
7Q9&&370-9-3
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Daunorubicin und Doxorubicin ähnliche Anthracyclinglycoside, die bei der Behandlung von Krebs und Leukämie bei Menschen wirksam sind.
Die Glycoside der Erfindung enthalten 3-Amino-3,6-dideoxy-L-talohexopyranose der Formel
HO NH2ÖH
die an ein Hydroxyanthrachinon der allgemeinen Formel
, (D
OH
worin, wenn R1=R=H, R- Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy bedeutet, oder, wenn R1=R3=H, R3 Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, oder, wenn R2 =^' Ri=R->=Methyl, Methoxy oder Halogen sind, glycosidisch gebunden ist.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Glycoside, wobei als Ausgangsmaterial 3-Amino-3,6-dideoxy-L-talohexose der Formel
,0H
(D
verwendet wird, deren Synthese aus Methyl-06-L-rhamnosid von A.C.Richardson und K.A.McLauchlan in J.Chem.Soc. 1962, 2499, beschrieben wurde. Das N-Trifluoracetylderivat der Formel
709883/0934
ν Η, OH
(2)
NHCOCH.
wird in quantitativer Ausbeute durch Behandlung mit Trifluoracetylanhydrid und nachfolgende Hydrolyse der O-Trifluoracetylgruppen mit Methanol erhalten. Das 1,2,4-O-p-Nitrobenzoyl-N-trifluoracetylderivat der Formel
PNBzO
OBzNP
wird in quantitativer Ausbeute durch Behandlung der Verbindung
(2) mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung der Glycosidbindung umfaßt die Kondensation eines Anthracyclinonderivates der Formel (II) mit einer geeigneten freien Hydroxylgruppe mit dem geschützten 1-Halogenzucker der Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylendichlorid, in Anwesenheit eines Quecksilberhalogenid-(z.B. Quecksilberbromid-)-katalysators und eines Chlorwasserstoffakzeptors (z.B. Quecksilberoxyd). Diese Reaktion wird im folgenden an Hand von Daunomycinon der Formel
CH.,0 0 OH
DH
(5)
als Anthracyclinon und 3,6-Dideoxy-2,4-p-nitrobenzoyl-3-N-trifluoracetyl-Oi-L-talopyranosylbromid der Formel
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NH
I
PNBzO CO OBzNP
CF3
(4)
als Halogenzucker erläutert. Die Verbindung (4) wird dadurch erhalten, daß die Verbindung der Formel (3) mit wasserfreiem Bromwasserstoff behandelt wird.
Die Kondensation liefert das geschützte Glycosid der Formel
P-NO2-C6H4-COO
NH
COCF3
aus welchem durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung
der Schutzgruppen 21-Hydroxydaunoiaycin der Formel
(7)
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mit der Talokonfiguration im Zuckerteil als Hydrochlorid erhalten wird. Die Herstellung des Adriamycinanalogons der Formel
CH2OH
(8)
10 V-C
NH
erfolgt gemäß der GB-PS 1 217 133 zur chemischen überführung von Daunomycin in Adriamycin. Die Behandlung der Verbindung (7) mit Brom ergibt das entsprechende 14-Bromderivat, das durch Hydrolyse in 2'-Hydroxyadriamycin (8) übergeführt wird. Die neuen Verbindungen (7) und (8) zeigen antimytotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen verwendbar.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1: 2'-Hydroxydaunomycin (7)
Eine gerührte Suspension von 2,2 g 3-Amino-3,6-dideoxy-L-talohexosehydrochlorid (1) in 80 ml Diäthylather wurde mit 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 00C behandelt. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol, enthaltend eine stöchiometrische Menge Natriummethylat zur Hydrolyse der O-Trifluoracetylgruppen gelöst. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe N-Trifluoracetylderivat (2) erhalten, das ohne weitere Reinigung in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 7,8 g p-Nitrobenzoylchlorid bei Raumtemperatur über Nacht behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und bei 00C mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Durch Kristallisation aus einer Aceton-Benzol-Mischung wurden 4,3 g reine 3,6-Dideoxy-1 ,2,4-tri-0-p-nitrobenzoyl-3-N-trif luoracetyl-or-L-talohexopyranose (3) erhalten. Eine Lösung von 1 g der Verbindung (3) in 150 ml wasserfreiem Methylendichlorid wurde bei O0C mit wasserfreiem
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Λ-
27312366""
Bromwasserstoff gesättigt. Nach 16 Stunden bei 5°C wurde die Lösung im Vakuum unter wasserfreien Bedingungen zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml wasserfreiem Methylendichlorid gelöst, die unlösliche p-Nitrobenzoesäure wurde abfiltriert und dann die
Lösung zur Trockene eingedampft, wobei 0,93 g 3,6-Dideoxy-2,4-di-0-p-nitrobenzoyl-3-N-trifluoracetyl-<x-L-talohexopyranosylbromid der Formel (4) erhalten wurden, das für die nächste Stufe ohne
weitere Reinigung verwendet wurde.
NMR (CDCl3) der Verbindung (3): 5,58 und 5,70 S (breite Absorption C-2H und C-4H), 6,75 S (breites Singlett, WH4Hz, äq. C-1H).
Eine Lösung von 0,6 g Daunomycinon der Formel (5) in 75 ml wasserfreiem Methylendichlorid wurde mit 1,2 g Quecksilberoxyd, 0,6 g
Quecksilberbromid, Molekularsieb (3A, Merck) und 0,93 g der Verbindung (4), gelöst in 5 ml wasserfreiem Methylendichlorid, behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, die Feststoffe wurden abfiltriert und im Vakuum eingedampft.Der Rückstand, der aus der Verbindung (6) und Ausgangsmaterial bestand, wurde auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Aceton (20:1 V/V) als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wurden 0,47 g der reinen Verbindung
(6) erhalten. Diese wurde in 20 ml 0,1N wässerigem Natriumhydroxyd gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nach 30 Minuten langem Stehen
bei 00C mit 0,1N wässerigem Chlorwasserstoff behandelt, um den
pH-Wert auf 4 einzustellen, und mit Chloroform extrahiert, wobei
die Aglycone entfernt wurden. Die auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellte Lösung wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein
kleines Volumen eingeengt und mit 0,1N methanolischem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert. 0,14 g reines
2'-Hydroxydaunomycinhydrochlorid (7) wurden durch Zusetzen von
Diäthyläther erhalten, Fp. 186 bis 187°C,£<Jp0= +266° (c = 0,09 in Methanol). Chromatographie auf Kieselgelplatten F 254 (Merck), Lösungsmittelsystem CHCl3-MeOH-H2O (12:2,8:0,2 V/V); Rf=O,21.
NMR (DMSO-dg) der Verbindung (7): 5,24 S (breites Singlett,
W 7Hz äq. C-11H).
Beispiel 2: 2'-Hydroxyadriamycin (8)
Eine Lösung der Verbindung (7) in einer Mischung aus Methanol
und Dioxan wurde mit Brom behandelt, wobei das 14-Bromderivat
erhalten wurde. Durch nachfolgende Behandlung mit einer wässerigen Natriumformiatlösung bei Raumtemperatur während 100 Stunden wurde
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2'-Hydroxyadriamycin erhalten, das als Hydrochlorid isoliert wurde.
Beispiel 3: Durch Kopplungsreaktionen unter Verwendung der Verbindung (4) und der folgenden Anthracyclinone:
1,4-Dimethyl-4-demethoxydaunomycinon, 1,4-Dichlor-4-demethoxydaunomycinon, 1,4-Dibrom-4-demethoxydaunomycinon, 2,3-Dimethyl-4-demethoxydaunomycinon, 2,3-Dichlor-4-demethoxydaunomycinon, 2,3-Dibrom-4-demethoxydaunomycinon und 1-Methoxydaunomycinon wurden die entsprechenden 2'-Hydroxyglycoside erhalten.
Die hier verwendeten Ausdrücke "Daunomycin" und "Adriamycin" bezeichnen Daunorubicin oder 9-Acetyl-7,8,9,1O-tetrahydro-6,7,9,11 tetrahydroxyi-(oder 4)-methoxy-5,1O-naphthacenchinon-?-(5'-amino-5'-methyl)-2',3'-dideoxy-L-lyxopyranosid und Doxorubicin oder 14-Hydroxydaunorubicin (siehe Pharmacological and Chemical Synonyms, 5.Ausgabe, 1973, Seite 118 und 167).
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Claims (10)

  1. Patentansprüche: 2731288
    ί 1. ' 2'-Hydroxydaunomycin.
  2. 2. 2'-Hydroxy-1,4-dimethy1-4-demethoxydaunomycin
  3. 3. 2'-Hydroxy-1,4-dichlor-4|'daihethoxydaunomycin.
  4. 4. 2'-Hydroxy-1,4-dibrom-4-demethöxydaunomycin.
  5. 5. 2'-Hydroxy-2,3-dimethy1-4-demethoxydaunomycin.
  6. 6. 2'-Hydroxy-2,3-dichlor-4-demethoxydaunomycin.
  7. 7. 2'-Hydroxy-2,3-dibrom-4-demethoxydaunomycin.
  8. 8. 2'-Hydroxy-1-methoxydaunomycin.
  9. 9. 2'-Hydroxyadriamycin.
  10. 10. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9 in einem üblichen Arzneimittelträger, gegebenenfalls neben üblichen Zusätzen.
    709883/0934 ORIGINAL INSPECTED
DE19772731286 1976-07-13 1977-07-11 Anthracyclinglycoside Withdrawn DE2731286A1 (de)

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