DE3028341A1

DE3028341A1 - Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglycosiden

Info

Publication number: DE3028341A1
Application number: DE19803028341
Authority: DE
Inventors: Francesco Angelucci; Federico Arcamone; Aureli di Milano Marco; Sergio Penco
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-07-25
Publication date: 1981-04-23
Also published as: FR2454445A1; JPS5661400A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Glycosidantibiotika, ihre Herstellung und ihre Verwendung. Bei dem Herstellungsverfahren für die neuen substituierten Anthracycline erfolgt die Herstellung und die Verwendung von neuen Zwischenprodukten, die gleichfalls einen Gegenstand der Erfindung darstellen.

Durch die Erfindung werden Anthracyclinglycoside der allgemeinen Formel I

NHR,

in der X für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe steht und R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethylgruppe steht, zur Verfügung gestellt.

Die.Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinglycosiden der allgemeinen Formel I, bei dem man so vorgeht, daß man Daunomycinon mit 2,2-Dimethoxypropan unter wasserfreien sauerkatalysierten Bedingungen kondensiert, die 7,8-Doppelbindung der resultierenden Verbindung III (vgl. das unten angegebene Reaktionsschema) in einem aprotischen Lösungsmittel epoxidiert, die 6- und 11-Hydroxygruppe der resultierenden Verbindung IV durch Benzylierung schützt, den Oxiranring der resultierenden Verbindung V durch Be-

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handlung mit Methanol in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure öffnet, gegebenenfalls die resultierende Verbindung VI mit einem Alkyl- oder Arylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel öffnet, den Dioxolanring und die Benzyloxygruppen der Verbindung VI oder ihres Alkyl- oder Arylderivats durch Behandlung mit wäßriger Trifluoressigsäure bei 0⁰C hydrolysiert, die 7-Methoxygruppe der resultierenden Verbindung. VII oder IX mit Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur hydrolysiert, und die resultierende Verbindung VIII oder X mit 1-Chlor-N,O-di-trifluoracetyl-daunosamin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Silbersalzkatalysators kondensiert und gegebenenfalls die N-Trifluoracetylschutzgruppe von der resultierenden Verbindung XI durch milde alkalische Behandlung entfernt und gegebenenfalls die 9-Acetylgruppe der resultierenden Verbindung XIII in eine 9-Hydroxyacetylgruppe durch Bromierung und Hydrolyse umwandelt.

Die Kondensation von Daunomycinon mit 2,2-Dimethoxypropan wird vorzugsweise in Chloroform vorgenommen. Als Epoxydierungsmittel kann m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden. Das aprotische Lösungsmittel für die Epoxydierungsreaktion kann Methylendichlorid, Chloroform oder Aceton sein. Die Epoxydierungsreaktion verläuft bei Umgebungstemperatur ziemlich langsam, schreitet jedoch bei 40-80⁰C rasch voran. Die gegebenenfalls vorgesehene Reaktion mit einem Alkyl- oder Arylhalogenid wird durchgeführt, wenn erfindungsgemäße Verbindungen gewünscht werden, bei denen R nicht die Bedeutung Wasserstoffatom hat. Das aprotische Lösungsmittel kann Dioxan oder Tetrahydrofuran sein.Die Reaktion ist bei 50 ⁰C in 4 Std. beendigt.

Die wäßrige Trifluoressigsäure, die zur Hydrolyse der Benzyloxygruppen und des Dioxolanrings verwendet wird,

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hat vorzugsweise eine Stärke von 80%. Einige wenige Minuten sind für diese Reaktion ausreichend. Die nachfolgende Hydrolyse der 7-Methoxygruppe erfordert etwa 24 Std. zur Vervollständigung.

Das Silbersalz, das bei der Kondensation mit dem Zucker verwendet wird, ist vorzugsweise Silbertrifluormethansulfonat. Das Lösungsmittel für diese Kondensation ist geeigneterweise Chloroform oder Methylendichlorid. Die Bedingungen für die Bromierung und Hydrolyseumwandlung der 9-Acetylgruppe in eine 9-Hydroxyacetylgruppe sind vorzugsweise wie in" der US-PS 3 803 124 beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine antimitotische Aktivität und sie sind daher verwertbare therapeutische Mittel zur Behandlung von bestimmten Tumorerkrankungen bei Tieren.

Die Anthracyclinone VIII und X und die Spiroverbindung III sind neue Verbindungen und sie stellen einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.

In dem folgenden Reaktionsschema bedeutet R eine Alkyl- oder Arylgruppe, Bz steht für eine Benzylgruppe und R-, R₂ und X haben die oben angegebenen Bedeutungen.

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OCH.

CH,O O OBz OCH

CH-O 0 CH CCH

XII: X=H;
XIII: X=R₂=
XIV: X=OH;

Alkyl, Aryl; R₂=COCF₃ H, Alkyl, Aryl , Alkyl, Aryl; R₂=H

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Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Spiro-/7 ,S-anhydro^-deacetyl-SJ-deoxy-daunomycinon-^ ,4

2',2'-dimethyl-5'-methyl-5'-methoxy-dioxolan7 III

Eine Lösung von 24,0 g Daunomycinon in 1000 ml wasserfreiem Chloroform wurde mit 1000 ml 2,2-Dimethoxypropan und 5 g p-Toluolsulfonsäure bei Rückflußtemperatur 2 Std. lang behandelt. Die organische Lösung wurde sodann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (6 χ 600 ml) gewaschen, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Säule mit Silikagel gereinigt, wobei Chloroform mit zunehmenden Mengen von Aceton als Eluierungsmittel verwendet wurde, wodurch 7 g reines III, Gemisch der Diastereoisomeren (Ausbeute 28%), Fp. 290-5⁰C (unter Zersetzung) erhalten wurden. TLC Kieselgelplatten F₂₅^ (Merck) unter Verwendung eines Chloroform:Aceton-Lösungsmittelsystems (Volumenverhältnis 98:2) = Rf 0,33;λ „ (CHCl^) 385, 507, 542 nm.

IH3X ό

PMR in CDCl₃: OCH₃(S) 3,25 und 3,35cT

C-8H (zwei d) 6,3cf

C-7H (zwei d) 7,15cS

phenolische Protonen 13,12 und 13,15 cf

13,55 und 13,70<i

Beispiel 2

Spiro-/7,8-epoxy-9-deacetyl-9-deoxy-daunomycinon-9,4·-2',2' -

dimethyl-5'-methyl-5'-methoxy-dioxolan/ IV

Eine Lösung von 7 g III in 700 ml Chloroform wurde mit 6 g m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur 24 Std. lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Chloroform verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (6 χ 500 ml) und mit Wasser gewaschen. Das Ab-

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dampfen des Lösungsmittel unter Vakuum lieferte 6 g IV (Ausbeute 80%) , Fp 166-7°C (unter Zersetzung), TLC auf Kieselgelplatten F₃₅. (Merck) unter Verwendung eines Chloroform:Aceton-Lösungsmittelsystems (Volumenverhältnis 98:2) = Rf 0,28.

Beispiel 3

Spiro-/6~, 11 -dibenzyl-7 , e-epoxy^-deacetyl^-deoxy-daunomycinon-9 ,4 ' -2 ' , 2' -dimethyl-5 ' -methyl-5 ' -methoxy-dioxolan.7 V

Eine Lösung von 6 g IV in einem Gemisch aus 600 ml wasserfreiem Aceton und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 40 ml Benzylbromid in Gegenwart von 20 g Kaliumcarbonat und 4 g Ki bei Rückflußtemperatur 3 Std.lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, umd unlösliche anorganische Salze zu entfernen, mit Diäthyläther verdünnt und mit Wasser gewaschen.Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriμmsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule mit Silikagel chromatographisch gereinigt, wobei Chloroform mit steigenden Mengen von Aceton als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 5,5 g reines V (Ausbeute 66%), Fp. 88-9°C, erhalten. TLC auf Kieselgelplatten F₂₅4 (Merck) unter Verwendung eines Chloroform:Aceton-Lösungsmittelsystems (Volumenverhältnis 95:5) = Rf 0,34.

PMR (CDCl₃): 1,38, 1„53cf (s, 9H, OC(CH₃J₂O, C(OCH₃) (CH₃) 3,32J (s, 3H, C(CH₃) (OCH₃) 3,98(T (4H, 4-OCH₃, H-8) 4,37cf (d, 1H, J = 4,5 Hz, H-7) 4 ,90-5,3OcT (m, 4H, OCH₃ Ph)

Beispiel 4

Spiro-/6~, 11 -dibenzyl^-methoxy-e-hydroxy-g-deacetyl-g-deoxydaunoftiycinon-9,4'-(2',2'-dimethyl-5·-methyl-5'-methoxy-dioxolan7 VI

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¹)—

Eine Lösung von 2,5 g V in 15 ml wasserfreiem Methylendichlorid wurde mit 200 ml wasserfreiem Methanol in Gegenwart von 0,25 g p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur 7 Std. lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 500 ml Chloroform verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (3 χ 250 ml) und mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten. Dieser wurde chromatographisch auf einer Säule mit Silikagel gereinigt, wobei Chloroform mit steigenden Mengen von Aceton als Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 0,8 g VI und 1,2 g V erhalten, das erneut mit Methanol, wie oben beschrieben, behandelt wurde, wodurch weitere 0,4 g VI erhalten wurden. Fp 102-4⁰C. TLC auf Kieselgelplatten F₃₅₄ (Merck) unter Verwendung eines Chloroform:Aceton-Lösungsmittelsystems (Volumenverhältnis 9:1) = Rf 0,42.

PMRXnCDCl₃: 1,26, 1,40, 146<T(s, 9H, OC(CH₃)₂O C(OCH₃)CH₃)

3,32cT (s, 3H, C(CH₃). (OCH₃) 3,37(J (s, 3H, 7-OCH₃) 3,97(J (s, 3H, 4-OCH₃) 4,52cf (d, 1H, J = 3,5 Hz, H-8) 4,80 _ef (d, 1H, J = 3,5 Hz, H-7) 4,90-5,25cf (m, 4H, OCH₂Ph) 7,00-7,90<ί (m, 3H, H-1 , H-2, H-3)

Beispiel 5

7,8-Dimethoxy-daunomycinon (IX, R= CH ₃)

Zu einer Suspension aus 0,1 g Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 10 ml Methyljodid wurde unter Rühren eine Lösung von 1,4 g VI in 20 ml Tetrahydrofuran bei 55°C gegeben. Nach 1 Std. wurden weitere 10 ml Methyljodid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 Std. lang bei 55⁰C gehalten. Das unlösliche Material wurde

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hierauf abfiltriert und die Lösung wurde mit Diäthyläther verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gewaschen, wobei Chloroform mit steigenden Mengen von Aceton als Eluxerungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde das 8-Methoxyderivat von VI erhalten (0,6 g; Fp. 105-7⁰C).

PMR (CDCl₃): 1,39, 1 ,42 cf (s, 9H, OC(CH₃J₂O, C(OCH₃) (CH₃) 3,32cf (s, 3H, C(CH₃)(OCH₃) 3,37/ (s, 3H, 8-OCH₃)
3,44cf (s, 3H, 7-OCH₃)
3,97i (s, 3H, 4-OCH₃)
4,0OcT (d, IH, J = 2 Hz, H-8) 4,42c? (d, 1H, J = 2 Hz, H-7) 4,8-5,40 (m, 4H, OCH₂Ph)

äg Produkt wujfde bei O⁰C mit 80%iger wäßriger Trifluoressigsäure 5 min. lang behandelt, um die Benzyloxygruppen und den Dioxolanring zu hydrolysieren. Die saure Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Säule von Silikagel gereinigt, wobei Chloroform mit steigenden Mengen von Aceton als Eluxerungsmittel verwendet wurde. Hierdurch wurden 0,25 g reines IX, erhalten. Fp 192°C.

PMR (CDCIo): 2,41^ (s, 3H, COCH-.) 3,43cf (s, 3H, 8-OCH₃) 3,72gT (S, 3H, 7-OCH₃) 3,90{f (d, 1H, H = 2,5 Hz, H-8) 4,82cf (d, 1H, J = 2,5 Hz, H-7) 13,42, 14,1Oj" (s, 2H, 6-0H, 11-0H)

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Beispiel 6

8-Methoxy-daunomycinon (X, R = CH-.)

Eine Lösung von 0,9 g 7,8-Dimethoxy-daunomycinon (IX, R = CH_) in 40 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur 24 Std. lang gehalten. Die Lösung wurde hierauf mit 400 ml Chloroform verdünnt und auf 0⁰C mit Eis abgekühlt. Konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt, bis ein pH-Wert von 8 erreicht wurde. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, wobei Chloroform mit steigenden Mengen von Aceton als Eluierungsmittel verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 0,7 g eines Gemisches von 8,-Methoxy-daunomycinon (X, R = CH₃) und seinem 7-Epiderivat erhalten, welches durch Kristallisation aus Chloroform:Methanol abgetrennt wurde. X (R = CH₃), Fp. 238⁰C (unter Zersetzung). /lx_7_D = +147° (C 0,1, CHCl₃). TLC auf Kieselgelplatten F₃₅₄ (Merck) unter Verwendung eines Chloroform:Methanol-Lösungsmittelsystems (Volumenverhältnis 95:5) Rf = 0,6.

7-Epi-8-methoxy-daunomycinon Fp. 227°C, /jk7_D = -122° (C 0,097, CHCl₃X, Rf = 0,57.

X(R = CH₃X PMR (CDCl₃): 2,47/ (s, 3H, COCH₃)

3,51cf (s, 3H, 8-OCH₃) 3,71cF (d, 1H, J = 3 Hz, H-8) 4,07J¹ (s, 4H, 4-OCH₃) 9-OH) 5,15(T (d, 1H, J = 3 Hz, H-7) 7,20-8,2OcT (m, 3H aromatische Proto nen)
13,40, 14,1OcT(S, 2H, 6-OH, 11-0H)

Beispiel 7

S-Methoxy-daunorubicinhydrochlorid (XIII: R.. = ^CH 3)

Zu einer Lösung von 0,42 g 8-Methoxy-daunomycinon (X:R = CH₃) in 45 ml wasserfreiem Methylendichlorid wurden 0,42 g 1-Chlor-

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N,O-trifluoracetyldaunosamin (XI) zugesetzt. Sodann wurden 0,4 g Silbertrif luorinethansulf onat, gelöst in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther, bei Raumtemperatur unter starkem Rühren im Verlauf von 10 min. zugesetzt. 0,2 ml wasserfreies Collidin wurden hierauf zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Nach 40 min. wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt und die organische Phase wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgelöst und 5 Std. lang bei Raumtemperatur gehalten. Der·durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf einer Säule mit Kieselsäure chromatographiert, wobei Chloroform:Aceton (Volumenverhältnis, 9:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Zusätzlich zu nicht-umgesetztem Produkt (X, R = CH-.) wurden 0,3 g reines 8-Methoxy-N-trifluoracetyldaunorubicin erhalten (XII: X=H, R₁ = CH₃, R_ = COCF₃), Fp. 260-2⁰C. TLC auf Kieselgelplatte F₃₅₄ (Merck) Lösungsmittelsystem Chloroform:Aceton (Volumenverhältnis 2:1) Rf = 0,32.

PMR (DMSOd₁;-) C-8 OCH₀

3,41 J (S) C--7H

4,80S (breites Signal W_h 5 Hz)

C-1 ' H 5,38ci (breites Signal W_h 7 Hz)

Diese Verbindung (0,3 g ) wurde in 0;1N wäßriger Natriumhydroxidlösung (50 ml) aufgelöst. Nach 1 Std. bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakre-'wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem kleinen Volumen konzentriert und mit 0,1N fnethanolischem .Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert, um die Kristallisation von 0,2 g 8-Methoxy-daunorubicin als sein Hydrochlorid zu gestatten (XIII: R = CH-.). Fp. 165°C (unter Zersetzung). /ö(/_n = +195⁰C (C 0,1, MeOH). TLC auf Kieselgelplatte F₃₅₄ (Merck) Lösungs-

COf³Y

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mittel Chloroform:Methanol :Wasser :Ess^igs.äure (Volunienvcrhältnis 8:2:0,3:0,7) Rf = 0,4i5.

Beispiel 8

8-Methoxy-doxorubicln (XIV: R. = CH ₃)

Eine Lösung von XIII (R. = CH-) in einem Gemisch aus Methanol und Dioxan wurde mit Brom'behandelt, wodurch das 14-Bromderivat erhalten wurde. Dieses wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumformiat bei Raumtemperatur 48 Std. lang behandelt, wodurch 8-Methoxydoxorubicin' XXTV: R. = CH₃), das als Hydrochlorid isoliert wurde, erhalten wurde. · '

Ende der Beschreibung.

COPY

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Claims

KRAUS & WEiSERT

PATENTANWÄLTE

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DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8000 MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX O5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

2639 WK/li

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., Mailand (Ital.)

Verfahren zur Herstellung von neuen Anthracyclinglyco-

siden

Patentansprüche

^Verfahren zur Herstellung von neuen Anthracyclinglycosiden der allgemeinen Formel I

0 OH

NHR,

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in der X für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe steht und R„ für ein Wasserstoffatom oder eine Trifluoracetylgruppe steht, dadurch g e k e η η ze ichnet, daß man das bekannte Daunomycinon, gelöst in wasserfreiem Chloroform, bei Rückflußtemperatur mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart, von p-ToIuolsiilfonsäure als Katalysator kondensiert, um das neue Spiro-\/7,8-ⁱanhyd-ro-9-deacetyl-9-deoxy-daunomycinon-2 ' , 2 · -dimethyl-5 ' methyl-5'-methoxy-dioxolan/ der Formel III

O OH

OCH,

OCIL

. CH,

III

zu erhalten, welches in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, einer Epoxidierungsreaktion an seiner 7,8-Doppelbindung unterworfen wird, um das Spiro- U ,8-epoxy-9-deacetyl-9-deoxy-daunomycinon-9,4'-2',2 ^r-dimethyl-5 '-methyl-5'-methoxy-dioxolan/ der Formel IV

OH

OCH,

OCH,

IV

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3O283Al

zu erhalten, welches, gelöst in einem Gemisch aus wasserfreiem Aceton und Dimethylformamid, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumjodid mit Benzylbromid umgesetzt wird,um das Spiro-/6,11-dibenzy1-7,8-epoxy-9-deacetyl-9-deoxy-daunomycinon-9,4'-2',2'-dimethyl-5'-methyl-5^!-methoxy-dioxolan7 der Formel V

OCH

OCH.

zu erhalten, den Oxiranring der Verbindung der Formel V durch Behandlung mit Methanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure öffnet, um das Spiro-^/6 ,11-dibenzyl-7-methoxy-8-hydroxy-9-deacetyl-9-deoxy-daunomycinon-9,4'-(2',2'-dimethyl-5 ·-methyl-5·-methoxy-dioxolan/ der Formel VI

OBz

OCH,

CH,

CH,

.-.■·■- vi

zu erhalten, die Verbindung VI gegebenenfalls mit einem Alkyl- oder Arylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt, den Dioxolanring und die Benzyloxygruppe der Verbindung VI oder ihres 8-Alkyl- oder 8-Arylderivats durch Behandlung mit wäßriger Trifluoressigsäure bei 0⁰C über wenige Minuten hydroly-

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siert, um Verbindungen VII bzw. IX O OH

OGH 0

VII

zu erhalten, worin R- die oben angegebene Bedeutung hat, nacheinander die Verbindungen VII oder IX bei umgebungstemperatur mit Trifluoressigsäure hydrolysiert, um die Verbindungen VIII bzw. X

OH

VIII

zu erhalten, die jeweils mit 1-Chlor-N,0-di-trifluoroacetyldaunosamin in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat kondensiert werden,um die entsprechenden Ν,Ο-geschützten Glycoside zu erhalten, die O-Trifluoracetylschutzgruppe durch Behandlung mit Methanol entfernt, um die jeweiligen N-Trifluoracetyl-geschützten Glycoside der Formel XII

130017/0510 "'^c:' QQP*

^:NHR,

XII

zu erhalten, worin X für Wasserstoff steht, R₁ für ein Was serstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe steht und R_ für eine Trifluoracetylgruppe steht, die Trifluoracetyl-N-Schutzgruppe durch milde alkalische Hydrolyse mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung entfernt, um Verbindungen I

., NHR,

zu erhalten, worin X für Wasserstoff steht, R₁ für Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe steht und R- für Wasserstoff steht, welche als ihre jeweiligen Hydrochloride isoliert werden, und daß man sie gegebenenfalls mit Brom in Chloroform umsetzt, um die entsprechenden 14-Bromderivate zu erhalten, die einer hydrolytischen Reaktion mit Natriumformiat unterworfen werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, bei denen X für eine Hydroxygruppe steht, R- für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe steht und R₂ für ein Wasserstoffatom steht, welche als ihre jeweiligen Hydrochloride isoliert werden.

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ORIGINAL INSPECTED

- 6 - 3021341
2. S-Methoxy-daunorubicinhydrochlorid.
3. e-Methoxy-doxorubicinhydrochlorid.

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