DE2809598A1

DE2809598A1 - Neue makrolactonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2809598A1
Application number: DE19782809598
Authority: DE
Inventors: Kuniaki Prof Dr Tatsuta; Hamao Prof Dr Umezawa; Sumio Prof Dr Umezawa
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1977-03-09
Filing date: 1978-03-06
Publication date: 1978-09-21
Also published as: GB1587685A; CA1119588A; US4196280A; DE2809598C2

Description

Neue Makrolactonderivate und Verfahren su ihrer Herstellung

Zaidan Ho j in Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Fo. 14-23, Kamiosaki 3-chome, shinagawa-ku, Tokyo (Japan)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Makrolactojiderivate, die als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Makrolidserienantibiotika verwendbar sind,und auf ein neues Verfahren zur Herstellung der Makrolactonderivate durch Abspalten von Zuckerresten aus Makrolidantibiotika. Makrolidantibiotika, die weit verbreitet für die Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch Infektion mit verschiedenen Mikroorganismen verursacht werden, sind aus einem Aglykonrest und Zuckerresten zusammengesetzt. Es ist schon versucht worden, das antimikro-"bielle Spektrum, die antimikrobielle Aktivität und den medizinischen Effekt der Makrolidantibiotika durch Überführen ihres Zuckerrestes in einen anderen Zuckerrest von anderen Makrolidantibiotika oder ihren Derivaten oder in andere Zuckerreste, die bisher nicht in Makrolidantibiotika oder ihren Derivaten bekannt gewesen sind, oder durch Einführen anderer Substituenten als Zuckern zu verbessern. Jedoch, wenn die Aldehydgruppe und die Hydroxylgruppe in einer sterisch geschlossenen Seite miteinander an dem Aglykon eines Makrolidantibiotikums angeordnet sind, wird ein Acetal in dem Molekül des Aglykons gebildet, um das Aglycon nach der Entfernung des Zuckerrestes zu stabilisieren. Hierdurch ergeben sich Schwierigkeiten, in das Aglykon nach Entfernung des Zuckerrestes einen gewünschten neuen Zuckerrest oder andere Sj.bstituenten einzuführen. Daher besteht der Wunsch nach der Entwicklung eines Verfahrens, durch welches es ermöglicht wird, einen Teil oder ganze Zuckerreste aus Makrolidantibiotika abzu- ' spalten, um Zwischenprodukte zu erhalten, die für die Herstellung von neuen Makrolidantibiotika durch die Einführung neuer Zuckerreste oder Substituenten geeignet sind.

Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen, um das vorstehend genannte Problem zu lösen, haben die Erfinder Derivate der

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Aglykone von Makrolidantibiotika gefunden, an die neue Zucker oder Substituenten sehr leicht - ohne Bildung intramolekularen Acetals - eingeführt werden können.

Beispielsweise wird gemäß dieser Erfindung das Aglykon einer Makrolidverbindung mit der allgemeinen Formel (1) zur Verfügung gestellt

(1)

worin A eine Carbonyl gruppe oder RO-<C gruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Forosamylgruppe darstellt; R bedeutet eine Aldehydgruppe, geschützt durch ein

cyclisches Acetal oder ein Thioacetal; R steht für ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe; R bedeutet eine niedere Alkylgruppe; R stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Mycinosyloxymethylgruppe dar; B? bedeutet eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe; R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar; das Symbol r^-^^^\ bedeutet eine einfache oder doppelte Bindung; das Symbol stellt eine einfache oder doppelte Bindung oder eine Oxiran-2,3-diylgruppe dar; und das Symbol -·-·- bedeutet, daß der Makrolactonring einen 16-gliedrigen Ring oder einen 17-gliedrigen Ring bildet.

Weiterhin wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Derivate von Makrolidverbindungen mit der allgemeinen Formel (1) zur Verfügung gestellt, indem die Makrolidverbindung mit der allgemeinen Formel (2)

B03838/067S

~ 8 —

CHL CIk

28U9S98

(2)

worin B ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Aeyl-

OH
\^_i^. 7

mycanosylgruppe \ \ CH₃ darstellt; R bedeutet

eine Acylgruppe; und A; R²; R⁵;
und -·-·- haben die gleiche, schon genannte Bedeutung (wie in der Formel (1)), mit einem Mol, einem Dithiol oder einem Mercaptoalkohol in Gegenwart einer organischen Säure umgesetzt wird und dann aufeinanderfolgend das Reaktionsprodukt mit einem oxydierenden Mittel und dann mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird.

Als Verbindungen, die für die Torliegende Erfindung geeignet sind, können solche Makrolidserienantibiotika benutzt werden wie Leucomycine, Tetrahydroleucomycine, Josamycin, YL-704-G-ruppe, SF-837-Gruppe-Espinomycine, Spiramycine, Malidomycine, Carbomycine, Tylosin, Angolamycin, Cirramycine, Rosamicin, M-4365 Go ^e"t^c«i von denen ein Teil oder die ganzen Zuckerreste abgespalten worden sind und von denen die Aldehydgruppen durch ein cyclisches Acetal oder ein Thioacetal geschützt worden sind.

Bisher ist als ein Aglykonrest, welcher sich von Makrolidserienantibiotika ableitet, die Verbindung bekannt, die folgende Formel besitzt (J. Antibiot., 27, 147 - 149 (1974))·

OCOCEL

= 0

Wie jedoch "bereits vorstehend gezeigt worden ist, treten wegen der Stabilisierung durch die Bildung eines intramolekularen Acetals zwischen der Hydroxylgruppe in der 5-Position und der Aldehydgruppe in der 18-Position Schwierigkeiten auf bei der Herstellung von verschiedenen Derivaten durch Einführen von verschiedenen Substituenten in die Hydroxylgruppe in der 5-Position, die die bedeutendste Position für eine Substitution durch Zuckerreste in allen Makrolidserienantibiotika mit pharmazeutischen Aktivitäten darstellt.

Wenn die Verbindung dieser Erfindung ein Aglykon ist und die Aldehydgruppe in der 18-Position (im Falle eines 16-gliedrigen Ringes) oder in der 17-Position (im Falle eines 17-gliedrigen Ringes) durch ein cyclisches Acetal oder ein Thioacetal geschützt worden ist, kann die benachbarte Hydroxylgruppe in der 5-Position im freien Zustand existieren und sogar andere Zucker oder Substituenten können leicht in die Hydroxylgruppe eingeführt werden. Ein derartiges Verfahren ist bisher nicht bekannt gewesen und ist zuerst durch die Erfinder aufgefunden worden«, Dies bedeutet, daß es die Erfindung ermöglicht, semisynthetische Makrolidserienantibiotika herzustellen und dadurch den Weg eröffnet, viele weitere semisynthetische verwendbare Makrolide anzufertigen.

Als verwendbare Reaktionsreagenzien zur Bildung cyclischer Acetale oder Thioacetale in dieser Erfindung werden beispielhaft als Diole Äthylenglycol, Propylenglycol, 1,3-Propandiol,

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2,3-Butandiol etc. genannt» Als Beispiele für Dithiole seien 1,2-Ätlian-dithiol, 2-Methyl-1,3-propandithiol etc. genannt. Als Mercäptoalkohole mit Hydroxylgruppe und Mercaptogruppe werden beispielhaft Mercaptoäthanol, Mercaptopropanol etc. genannt. Weiterhin werden als die geschützte Aldehydgruppe, die durch Reaktion mit der Aldehydgruppe, z.B. dem cyclischen Acetal, Thioacetal etc. ,gebildet wird, die 1 ,^-Dioxolan-^-ylgruppe, 1,3-Dithiolan-2-ylgruppe, 1,3-Dithian-2-ylgruppe, 1,5-Oxathiolan-2-ylgruppe etc. genannt.

Beispiele für die niedere Alkylgruppe und die Acylgruppe in den Ausgangsmaterialien und den gewünschten Produkten in dieser Erfindung sind eine Methylgruppe, eine Ithylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Isovalerylgruppe etc.

Die Umsetzungen gemäß der Erfindung werden durch das nachfolgende Reaktionsschema dargestellt

CH„

erste Stufe

Diol
Dithiol oder Mercaptoalkohol organische Säure

(2)

>=0

zweite Stufe

2bU9b98

(3)

oxydierendes Mittel

entsprechendes. N-Oxyd-Zwischenprodukt

Acylierungsmittel

(D

In der vorstehenden Formel "bedeutet D ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe; und A, B, R¹, R², R⁵, R⁴", R⁵ und R⁶ "besitzen die gleiche, schon vorstehend genannte Bedeutung.

Die erste Stufe des Verfahrens dieser Erfindung} das heißt der Schutz der Aldehydgruppe, wird durch Umsetzen des Ausgangsma-

- 12 - 2 S ü 9 b 9 θ

terials mit der Formel (2) und einem Liol, einem Dithiol oder einom Mercaptoalkohol in Gegenwart einer organischen Säure in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Chloroform etc., durchgeführt. Die Umsetzung verläuft glatt "bei Zimmertemperatur, ohne zu erhitzen. Beispiele für die in dieser Reaktion benutzte organische Säure sind p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure etc.

In der Reaktionsstufe 1, wenn die Gruppe B eine Acylmyearosyloxygruppe ist, wird die Gruppe abgespalten und gleichzeitig in die Gruppe D (=0H) umgewandelt.

Die Reaktionsstufe 2 wird durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel (3) "und einem herkömmlichen Oxydationsmittel wie z.B. Perbenzoesäure, Peressigsäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure, um die entsprechende N-Oxydverbindung zu bilden, und dann wird die N-Oxydverbindung mit einem Acylierungsmittel behandelt z.B. Acetanhydrid, Propionanhydrid, Benzoeanhydrid. Die Reaktion wird gewöhnlich in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril etc., durchgeführt. Es wird bevorzugt, die Umsetzung bei Zimmertemperatur in der ersten Stufe und unter Erhitzen in der darauffolgenden Stufe auszuführen.

Das N-Oxydzwischenprodukt, welches in der ersten Stufe der Umsetzung gebildet wird, kann isoliert werden, jedoch kann es ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch für die darauffolgende Umsetzung Verwendung finden.

Das gebildete Reaktionsprodukt der Formel (1) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nach üblichen Methoden gereinigt wie z.B. Extraktion, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie etc.

Die Verbindungen der Formel (3) und Formel (1) sind beide neue Verbindungen und werden wirtschaftlich als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener Makrolidserienantibiotika verwendet. Da insbesondere die Verbindung der Formel (3) (D = OH) einen

von zwei Zuekerresten enthält, die üblicherweise in Makrolids eri enantibi ο tilca enthalten sind, ist die Verbindung zum Studium des Zusammenhangs zwischen chemischer Struktur und medizinischer Aktivität verwendbar. Hierdurch trägt die Erfindung zur Herstellung neuer Antibiotika bei, und sie besitzt den großen.Vorteil, daß andere Zuckerreste etc. vergleichsweise leicht in die Verbindung im industriellen Maßstab eingeführt werden können.

Beispielsweise wird die Verbindung mit der Formel (3) (D = OH) mit der Verbindung mit der Formel (4) umgesetzt

In Gegenwart eines Bromierungsmittels, und dann kann das Produkt in neue Antibiotika durch Abspalten der Schutzgruppe an der Aldehydgruppe überführt werden. Die Umsetzung wird durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben:

O , R^ = COCH₃₁

R⁴ = H, R⁵ = CH₃O,

809838/067$

-U-

2BQ9598

^ν ₀_1/ OCOCH CIir

Bromierungsmi.ttel Entfernen der Aldehyd-Schutzgruppe

CH₃ CH₂CHO

CH₃ CH₃
N

PfT

OCOCH CHr* 3 ^XCH

Die Verbindung mit der Formel (5) hat eine strukturelle Ausbildung, so daß ein Bromatom in der 2-Position der des Mycaroserestes von Carbomycin B angeordnet ist und es besitzt ausgezeichnete antimicrobielle Aktivität gegen- verschiedene gramnegative Bakterien. Beispielsweise wurden als Resultate des Vergleichs der antimicrobiellen Aktivität der Verbindung mit der Formel (5) mit jener von Carbomycin B gefunden, daß die Verbindung der Formel (5) die etwa zweifache antimicrobielle Aktivität von Carbomycin B gegen Streptococcus aureus NBJ, Corynebacterium bovis 1810, Escherichia coli NIHJ, Klebsiella Pneumoniae PCI 602 etc. aufweist.

Als das Bromierungsmittel wurde bei dieser Umsetzung 1,3-Dibrom-5,5-dimethy!hydantoin, N-Bromsuceinimid, N-Bromphthalimid, N-Bromacetamid etc. verwendet. Das Bromierungsmittel wird gewöhnlich in stöchiometrischer Menge für äquimolare Mengen der Verbindung der Formel (3) (D = OH) und der Verbindung der Formel (4) eingesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für die

"bevorzugten Losungsmittel sind Acetonitril, Benzol, Äthyläther, DimethyIsulfoxyd etc. oder ihre Gemische. Die Reaktionstemperatur liegt unterhalb der Raumtemperatur und insbesondere sind die Temperaturen von O C bis -20 C geeignet. Die Reaktionszeit wird gemäß den Eigenschaften des Lösungsmittels und des verwendeten Bromierungsmittels ausgewählt. Geeignete Reaktionszeiten liegen zwischen 10 Minuten bis 48 Stunden. Das Reaktionsprodukt der Formel (5) wird isoliert und gereinigt nach üblichen Aufarbeitungsmethoden.

Beispiel 1

In 25 ml wasserfreiem Acetonitril wurde 5,14 g (6,23 Millimole) Carbomyein B aufgelöst. Zu der Lösung wurden 25 ml wasserfreies Äthylenglycol, 1,60 (9,30 Millimole) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure unter Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur zugefügt und anschließend für eine Stunde stehen gelassen. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 800 mg (9,52 Millimole) Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 150 ml wässerige gesättigte Natriumhydrogenearbonatlösung gegossen, und das Produkt wurde zweimal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen Äthylacetatschichten wurden vereinigt, dann zweimal mit je 100 ml und dann einmal mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung einer Säule, gefüllt mit 300 g Wako Gel C 200 (Handelsname) und einem 2:1:1 Gemisch aus Äthylacetat, Aceton und Äthanol als Entwicklungslösungsmittel.

Die ersten austretenden Fraktionen enthalten 2'-Hydroxyäthyl-4-0-isovalerylmycarosid (Rohproduktgewicht 1,65g)und dann werden 2,87 g des gewünschten Produktes Demycarosil-Oarbomycin B aus der Säule abgegeben. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Aceton und η-Hexan umgefällt. Es wurden 2,56 g (Ausbeute 64,1/0 des farblosen festen, gewünschten Produktes Demycarosyl-carbomycin-B-äthylenacetal erhalten.
Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes werden nach-

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folgend angegeben:

(i). Schmelzpunkt 1Ό2-1Ο6°Ο

(ii). [cQjy + 13° (C 1,3, Chloroform)

(iii). RF Wert 0,35 (Silikageldüimschichtchromatographie)

Entwicklungclösungsmittel: 2:1 : 1 Mischung aus Äthylacetat, Aceton und Äthanol)

(iv). Element ar analyse für C^pHt-.· ML· _?

C H Ii

Berechnet: 59,89% 8,01% 2,18%

Gefunden: 59,84% 7,91% 2,06%

(v). U.V. max. 279 η m. (6 23000, Methanol) (vi). N.M.R. (CDCl-, TMS), £(ppm.)

2.02 (s, 3H, 3-0Ac), 2.51 (s, 6H₁-N(CHj₀),

^J * _yH 3,59 (s, 3H, 4-0Me), 3,82 (m, 4H,-i

H 6j3 (d, IH, J=8_;0, 10-H).

(vii). I.R. (CHCl₃), cm"¹

3600, 3450(-OH), 2970(-CH₃), 2930(-CH₂-), 2890(-C-H).

Zusätzlich wurde das im ersten Ahlauf erhaltene 2·-Hydroxyäthyl-4-0-isovalerylmycarosid einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 165 g Wako Gel C-300 (Handelsname) und eines 3:1 Gemisches aus Chloroform und Aceton als EntwicklungDlösungsmittel unterworfen. Es wurden 1,54 g (85,7%) sirupöser Ilycaroserest mit der folgenden Strukturformel erhalten:

CH,

- CHCH_nCO-O.

Die phyeil-cnlicmiiu.-licn Wgciifichaf-tnn dos Produktes sind folgende: Hi)¹ "^ί:°^α ^^(:* ¹»°» Chloroform)

-Π-' 28ÜB59B

(ii). RF Wert 0,26 (Silikageldünnschichtchromatographie, Entwicklungslösungsmittel: 3:1 Benzol-Aceton Mischung)

0,32 (Sililaxgeldünnschichtchromatographie, Entwicklungslösungsmittel : 3:1 Chloroform-Aceton Mischung) (iii). Elementaranalyse für ^g-\a^26^G6

C H

Berechnet: 57,91% 9,03% Gefunden: 58,06% 8,83%

Beispiel 2

In 25 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 5,5 g (6,23 Millimole) 10-Propionyljosamycin (Molekulargewicht 883) aufgelöst. Zu der Lösung wurden 25 ml wasserfreies Äthylenglycol, 1,60 g (9,30 Millimole) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure zu dem Gemisch unter Rühren hei Zimmertemperatur hinzugefügt. Den Reaktionsansatz ließ man noch eine Stunde stehen. Fach beendeter Reaktion wurde das' Reaktionsgemisch durch Zugabe von 800 mg (9,52 Millimole) Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in 150 ml gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Der Ansatz wurde zweimal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die gesammelten Äthylacetatschichten wurden vereinigt und zweimal mit je 100 ml und einmal mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchlorid lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde zur Trockne eingeengt. Es wurden 5,9 g Rohprodukt erhalten.

Dann wurden 3,0 g des so erhaltenen Rohproduktes einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer mit 150 g Wako Gel C-200 (Handelsname) gefüllten Säule und eines 2:1:1 Gemisches aus Äthylacetat, Aceton und Äthanol als Eluiermittel unterworfen. Zuerst wurde 2'-Hydro:cyäthyl-4-0-isovalerylmycarosid abgegeben und dann wurden die Fraktionen, die Demycarosyl-10-propionyljosamycin-äthylenacetal enthielten, aus der Säule geliefert. Das letzte Produkt wurde dtirch eine Silikagelsäulenchromatographie (mit einer Füllung axia Wako Gel C-200 (Handelsname) unter Ver-

3 0 9 ft "' H / Π G 7 rj

-ie- 280y59b

Wendung eines 6:1 Gemisches aus Äthylacetat und Methanol als Eluiermittel) unterworfen» Es vrarde zur Trockne eingeengt und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umgefällt. Bs wurden 590 mg weißes Pulver aus Demycarosyl-iO-propionyijosamycin-äthylenacetal erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes werden nachstehend angegeben:

(i). RF Wert 0,22 (Silikageldünnschichtchromatographie, Entwicklungslösungsmittel: 2:1:1 Äthylacetat-Aceton-Äthanol Gemisch)

(ii). N.M.R. (CDCl,, TMS),!(ppm)

2,09 (3H, s, -OCOCH₃ ), 2,52 (6H, s, -NC₀J₁

3,56 (3H, s, -OCH₃), 0,99 (3H, d, J = 6,0, >CHCH^) (3H, v, J = 8j0 -CH₂CH₃ )

CH-CH₃

1,28 (3H, d, J = 6₇Ο -CH-CH₃ )

I,30 (3H_f d, J = 6jQ -CH-CH₃ )

3,81 (2H, m, -OCH₂CH₂O- )
3_;96 (2H, m, -OCH₂CH₂O- )

(iii).Massenspektrum: m/e 699 (M⁺)

Beispiel 3

In 2,5 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 525 mg (o,62 Hillimole) Spiramycin I aufgelöst. Es wurden zu der Lösung 2,5 mL v/asserfreies Äthylenglykol, 160 mg (0,93 Millimole) wasserfreie ρ-Τοτ-luolsulfonsäure zu dem Gemisch unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde eine Stunde stehen gelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgeminch durch Zugabe von 00 mg (0,95 Millimole) Hatriumhydrogencarbonat neutralisiert und in 15 ml gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Lösung wurde zweimal, mit je 25 ml Äfchylacetat extrahiert. Die gesammelten Äthylacetatschichten wurden

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vereinigt und zweimal mit je 10 ml und einmal mit 5 ml wässeriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und ü"ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die lösung wurde zur Trockne eingeengt. (Roliproduktgcwicht 570 mg)

Dann wurden 570 mg des Rohproduktes einer Silikagelsäulenchx'omatographie unter Verwendung eines 2:1:1 Gemisches aus Äthylaeetat, Aceton und Äthanol als Eluiermittel unterworfen.

Die ersten abgegebenen Traktionen enthielten 2'-Hydroxyäthylmyearosid. Dann folgten aus der Säule die Fraktionen, die Demycarosylspiromycin-I-äthylenacetal enthielten. Die letzten Fraktionen wrurden vereinigt und eingeengt und durch eine SiIikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines 6:1 Gemisches aus Äthylacetat und Methanol gereinigt. Es wurde umgefällt aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan. Es wurde weißes Pulver aus Demycarosylspiramycin-I-äthylenacetal erhalten. Das Produkt besitzt den Rf-Wert 0,18 bei einer Silikageldünnschichtchromatographie (vorbeschichtete Platte (Kieselgel 60 F-254)» Entwicklungslösungsmittel: ein 2:1:1 Äthylacetat-Aceton-Äthanol Gemisch).

Das kernmagnetische Resonanzspektrum (CDCl,.)," (ppm) des Produktes zeigt folgende Werte:

^H, CH

2,20 (6H, s, -_N<_cH3 _{)f 2;45 (6Hf 8f} __n<ch3

3,52 (3H, s, -OCH₃ ), 0,98 (3H, d, J=6.0, -CHCH₃ ) 1,18 (3H, d, -CHCH₃ ), 1,20 ( 3H, d, -CHCIK )

1,24 (3H_t d, -CHCH₃ ), 3,73 (4H, m. -OCH₂CH₂O )

In dijiu Hydrolyoal , erhallen durch Behandlung mit I^iger Chlorv«ri3cri3tofi'i3äure während 10 Siunden, konnte keine 'iycarose irii- i 11 fi Dunns chi chi chroma! ogrnphj e nachgewiesen wcrdf?;. 3 m kern-Mifiiüiißclirn Iu i-onannnpnldruin verschwand dan i-i/;nal 3,Ρ-(> ppm

■< Π « P '■> Π / 1 f, 7 β

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(1H, s-, -CHO), und das Signal 3,73 ppm (4H, m, -00H₂CH₂O) erschien neu.

Beispiel 4

(a) In 30 ml wasserfreiem Chloroform wurden 2,79 g (4,34 Millimole 3-Acetoxy-5- [3,6-dideoxy-3-dimethylamino-ß-D-gluco-

pyranosyloxy]-6-(1 , 3~dioxalan-2-yl)methyl-4Hllethoxy-8-IIlethyl-9-oxo-10,12-hexadeeadien-15-olid aufgelöst. Dann wurden 790 mg (1,05 Moläquivalente) m-Chlorperbenzoesäure zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt.

Nach 10 Minuten wurde die Vollständigkeit der Umsetzung durch eine Untersuchung mittels Dünnschichtchromatographie "bestätigt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Silikagelsäule und eines 4ί1 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, um das Reaktionsprodukt zu isolieren. Hierdurch wurden 2,85 g der N-Oxydverbindung erhalten.

(b) In 25 ml wasserfreiem Chloroform wurden 2,85 g der N-Oxydver-Mndung aufgelöst und 1,35 g (3 Moläquivalente) Acetanhydrid

hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten.

Nach "beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch stehen gelassen, um auf Zimmertemperatur abzukühlen. Dann wurden 20 ml gesättigte wässerige Natriumhydrοgencarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, um überschüssiges Acetanhydrid zu zersetzen und zu neutralisieren. Dann wurde das Produkt einmal mit 100 ml und zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und einmal mit 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurden die gebildeten Chloroformschichten gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das so gebildete Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Silikagelfüllung und eines 2:1 Gemisches aus η-Hexan und Aceton als

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Entwicklungslösungsmittel unterworfen,, Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierdurch wurden 712 mg gelbes festes 3-Acetoxy-5-liydroxy-6-(1,3-dioxalan~2~yl)methyl~4~methoxy=8-methyl~9-oxo-10,12-hexadecadien-15-olid erhalten«,

Durch weitere Reinigung des so erhaltenen Produktes durch SiIikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines 4:1 Gemisches aus Chloroform und Aceton und eines 1:2 Gemisches aus Benzol und Äthylacetat wurde ein weißes gereinigtes Produkt erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden :

(i). Schmelzpunkt 72-75° C
■ (il). [cAJ ^¹ + 10° (c. 1,0, Chloroform) (iii). Rf-Werte:

0,4 (Silikageldünnschichtchromatographie, Entwicklungslösungsmittels 1;2 Benzol-Äthylacetat Gemisch), 0,35 (Silikageldünnschichtchromatographie, Entwicklungslösungsmittel; 2s1 Hexan-Aceton Gemisch), und 0,4 (Silikageldünnschichtchromatographie, Entwicklungslösungsmittel: 4s1 Chloroform-Aceton Gemisch). (iv). Elementaranalyse für C ο 4.^3 6^9

C H

Berechnet: 61,52% 7₉74% Gefunden: 61,74% 7*84%

(v). N.M.R. (CDCl,, TMS), δ(ppm)

1,20, l_f28 (d, 3H- x 2, -CH-^ in der 8-Position und

-CH-, in der 15-Position) 2,02 (s₉ 3H, -OCOCH₃ in der J-Position)

3,58 (s, 3H, -OCH. in der 4-Eosition)

3,7-4,0 (η, 4H,-C

Λ)

H
6,35 (d, IH, H in der 10-Position).

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(vi). U.V. max.

279 nm (£,22 100) (Methanol)

(vii). I.R. (KBr), cffi"¹

1730 (Ester), 1676, 1630 (Doppelbindung)

Wenn das vorstehend genannte Produkt mit Essigsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt wurde, wurden nadeiförmige Kristalle eines Produktes erhalten, indem die Hydroxylgruppe in der 5-Position des Makrolidringes acetyliert war. Die Eigenschaften des acetylierten Produktes sind die folgenden:

(i). Schmelzpunkt 220,5-221,5°C

(ii).[Ö0]^¹ 0 (c. 10, Chloroform)

(iii). Rf-Wert:

0,4 (Silikageldünnschichtchromatographie, Entwicklungslösungsmittel: 2:1 Hexan-Aceton Gemisch),

(iv). Elementaranalyse für ^26^Ηι;58^Ο1Ο

C H

Berechnet: 61,16% 7,50% Gefunden: 61,18% 7,48% (v). U.V. max.

279 nm (£ 21500) (Methanol)

Referenzbeispiel 1:

In 5 ml wasserfreiem Fitromethan wurden 100 mg 3-Acetoxy-5-hydroxy-6-( 1,3-dioxolan-2-yl)methyl-4-methoxy-8-methyl-9-oxo-10,12-hexadecadien-15-olid aufgelöst, welches nach Beispiel 4(t>) erhalten worden war. Zu der Lösung wurde 303 mg Mercuricyanid und 1 g Drylite (Handelsname) zugegeben. Das Gemisch wurde kräftig durchgerührt. Dann wurde 358 mg (5 Moläquivalente) 2,4-0-Diacetyl-1 -brom-1,3,6-trideoxy-3-( dimethylamine ) -D-glucose · hydro-"bromid zu dem Gemisch zugegeben, unterteilt in fünf Portionen, im Verlauf von vier Stunden bei Zimmertemperatur. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Stunden kräftig durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 10 ml gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser

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_ 23 - 2Ö09598

gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,, Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines 2;1 Gemisches aus Hexan und Aceton als Eluiermittel unterworfen. Es wurden 78 ng Festkörper erhalten, der das Reaktionsprodukt enthielte, Das Produkt wurde einer Silikagelaäulenchromatographie unter Verwendung eines 1:3 Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat als Eluiermittel unterworfen. Das von der Säule abgegebene Produkt wurde einer Silxkagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Aceton als Eluiermittel unterworfen. Dann wurde das erhaltene feste Produkt aus einem Gemisch aus Äther und Hexan ausgefällt. Es wurden 24 mg farbloses festes 3-Acetoxy-5-[2,4-0-diacetyl-1,3,6-trideoxy-3-dimethylamino-ß-D-gluco·- pyranosyloxy]-6- [j,3-dioxolan-2-yl|methyl-4-methoxy-8-methyl-9-OXO-1O,12-hexadecadien-15-olid erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden:

(i). Schmelzpunkt 103-11O⁰C

^⁰ -14° (c. 1,0, Chloroform)

(iii). N.M.R. (CDGl₅, TMS), &(ppm)

1,13, Ijl8, 1_;29(jedes d, 3H * 3, CH₃ in der 5'-Position, CH^ in der 8-Position und CH-, in der 15-Position)

~2_#04(jedes s, 3H x3, CH^COO- in der 3-Position, CH-jCOO in der 2'-Position, CH₃COO-, in der 4~PX)sition),

2,35 (s, 3H χ 2, -NC_Ch )

3,54 (s, 3H, CH₃O- in der4-Position) 6,32 (d, IH, H in der 10-Pos.ition).

(iv). U.V. max.

279 nm (β, 23 000) (Methanol)

(ν). I.R. (GHGl,) cm"¹

—2950 (CH), —1740 (Ester), 1675, 1640 (Doppelbindung) (vi). Elementaranalyse für ■ ^c-lepCj^O-..:

C H

Berechnet: 59;57$ 7,64% Gefunden: 59,34% 7,55%

Beispiel 5

(a) In 8,2 ml wasserfreiem Chloroform wurde 818 mg (1,28 Milli-

mole) 5-(3,6-Dideoxy-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy)-6-(1t3-dioxolan-2-yl)methyl-3-hydroxy-14-hydroxymethyl-4,8\12-trimethyl-g-oxo-IOj^-heptadecadien-IS-olid aufgelöst. Dann wurden 231 mg (1,34 Millimole) m-Chlorperbenzoesäure unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches ansteigend auf Zimmertemperatur gebracht, und danach wurde noch 15 Minuten die Reaktion zu Ende geführt. Nach Bestätigung des Endes der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 80 g Wako Gel C-200 (Handelsname) und eines 5:1 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Es wurden 840 mg (Ausbeute 100%) der entsprechenden F-Oxydverbindung erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden:

(i). [(Aj ρ + 9^υ (c, 1,0, Chloroform)

(ii). Rf-Wert: 0,29 (Silikageldünnschichtchromatographie,Entwicklungslösungsmittel: 7:1 Chloroform-Methanol Gemisch)

B09838/0S7S

25- 2ÖQ9598

(iii). N.M.R. (CDCl₃, TMS), (ppm)

1_;85 (3H, s_s -CHk in der 12-Position)

3₇31 (3H₁ s)
.^: 3,55 (3H, s) ■ '

H_ ■ "'.■·>■."' .-■■■· 4,50 (IH, d, J = 6Hz), H in der l'-Po si tion)

5,91 (IH, d, J = HHz, H in der 13 -Position)

6,17 (IH, d, J = 16Hz, H in der 11-Position)

7,28 (IH, d, J = 16Hz, H in der 10-Position). ' Uv). U.V. max. ' · ■-■■;■'".

282 nra (£ , 23 000) (Methanol) (v). I.R. cm"¹

2960 ( -CH₃ ), 2920 ( -CH₂- ), 1735 (lacton ) 1680 (Keton'), 1600 (Dien )_s 950 ( Ν—>0 ) (ri). Elementaranalyse für C₅₅H₅₅NO^₂

C · H IT

Berechnet: 60,26% 8_Ρ43% 2,13% Gefunden: 60,32% 8_S54% 2,02%

(b) In 7,5 ml wasserfreiem Chloroform wurden 745 mg (1_P13 Milli-

mol) der in der vorstehenden Stufe erhaltenen N-Oxydverbindung aufgelöst. Dann wurde 0,32 ml (3,39 Millimole) Essigsäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde auf einem Ölbad auf 80⁰C erhitzt unter Rückfluß gehaltene Nach 90 Minuten wurde der Verbrauch des Ausgangsmaterials bestätigt₀ Dann"wurden 7 ml gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und anschließend wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch wurden 30 ml Chloroform hinzugefügte Die gebildete wässerige Schicht wurde abgetrennt, und es wurde zweimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und mit 14 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen„ Es wurde

809838/067«

mit 14 ml Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 70 g Wako Gel C-200 (Handelsname) und eines 3:1 Gemisches aus Benaol und Aceton als Entwicklungslösungsmittel unterworfen.Es wurden 222mg (Ausbeute) 42%) 6-(1,3-Dioxolan-2-yl)methyl-3,5-dihydroxy-14-hydroxymethyl-4,8,12-trimethy1-9-oxo-10,12-heptadecadien-15-olid erhalten. Nach TJmkristallisation des Produktes aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan wurden farblose nadeiförmige Kristalle erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden :

(i). Schmelzpunkt 95-96⁰C

(ii). KJb⁵ " ⁵° (^c· ¹⁰» Chloroform) (iii). Rf-Wert: 0,27 (Silikageldünnschichtchromatographie,

Entwicklungslösungsmittel: 3:1 Benzol-

Aceton Gemisch) (iv). Elementaranalyse für ^C25^H40°8

0 H

Berechnet: 64,08% 8,60%

Gefunden: 64,36% 8,35%

(ν). Ν.M.R. (CDCl₅, TMS),

1,02 (3Η, d, J = 6Hz₁-CH₃ in der 4-Position)

1,25 (3H, d, J = 9Hz,-CH₃ in der δ-Position)

1,99 (3H, s, -CH₃ in der" 12-Position)

3,87 (4H, m, ~\₀_Lh ^}

"MI

3-98 (2H, d, J = -5Hz, -CH₂- in der 14-Position) etwa 5,0 f IH₁ H in der 15-Ponition IH,

809838/0678

2809538

5,99 (IH, d, J = 11Hz, H in der 13-Pocition) 6,40 (IH, d, J = 16Hz, H in der H-Position) 7,42 (IH, d, J = 16Hz, H in der 10-Posi tion) (vi). U.V. max

262 η πι ( £ , 13 000) (Methanol)

(vii). I.R. (KBr), cm"¹

2960 (-CH₃), 2930 (-CH₂- ), 1735 C&acton ), 1660 (Keton ), 1600 (Dien J.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

(a) Zu 7,7 g (8,4 Millimole) Tylosin wurde 7,7 ml Wasser zugefügt. Dann wurdenzu dem Gemisch 1,5 Moläquivalente (2,4 g; 12,6 Millimole) p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt«, Das erhaltene Gemisch wurde durch Erhitzen 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten, Nach Bestätigung der Tollständigen Umsetzung durch eine Untersuchung mittels Dünnschichtchromatographie wurde teeriges Material abgetrennt, zweimal mit je 60 ml Chloroform gewaschen und verworfen. Die verbliebene wässerige Schicht wurde sorgfältig mit 2,1 g Natriumhydrogencarbonat vermischt. Dann wurde die Lösung zweimal mit je 60 ml Chloroform extrahiert» Das Chloroformwaschmittel und die Chloroformextrakte wurden vereinigt und einmal mit 40 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt«,

Das erhaltene ölige Material wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 130 g Wako Gel C-200 (Handelsname) und einem 5s1 Gemisch aus Chloroform und Methanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Es wurden 1,85 g (Ausbeute A0%) 5-(3,6-Dideoxy-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy)-6-formylmethyl-3-hydroxy-14-hydroxymethyl-4,8,12-trimethyl-9-oxo-10,12-heptadecadien-15-olid als farbloses festes Produkt erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden:

809838/067$

2BÜ9S88

(i). Rf-Wert: 0,31 (Silikageldünnschichtchromatographie, Ent-

wicklungslösungsmittel: 1:2 Chloroform-Methanol Gemisch.)

(ii). N.M.R. (COGl₃, TMS), £(ppm)

1,83 (3H, s, -CH₃ in der 12-Position)

2,54 (6H, s, -N(CH₃)₂ in der 3'-Position)

3,77 (2H, d, J = 6Hz, -CH₂- in der 14-Position) 4,28 (IH, d, J = 7Hz, H in der 1'-Eosition) 5,00 (IH, m, H in der 15-Position) 5,90.(IH, d_f J ·λ 11Hz₉ H in der 13-Position)

6_;3O (IH, d, J = 16Hz, H in der U-Position) 7,36 (IH, d, J = 16Hz, H in der IQ-Position) 9_;75 (IH, -CHQ )

(iii). I.R. (KBr), cnf*¹

2960 (-CH₃), 2920 (-CH₂-), 2810, 2770, 2730

( -N(CH₃)₂ ), 1735 (iacton )_% 1680 (.Beton- ), 1600 ( Uen ).

Es wurden 1,14 g (1»92 Millimole) der in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Verbindung in 5,7 ml Acetonitril aufgelöst. 5,7 ml Äthylenglycol wurden zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurden 4-94 mg (2,87 Millimole) p-Toluolsulfonsäure zu dem Gemisch unter Rühren "bei Zimmertemperatur hinzugegeben. Die Umsetzung wurde in 3 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 483 mg (5,15 Millimole) Natriumhydrogencarbonat zu dem Gemisch hinzugefügt, und es wurde eine Stunde- durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 34 ml gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung entleert. Dann wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit je 57 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden vereinigt mit 14 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung und dann mit 28 ml Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde zur Trockne eingeengt.

$09838/067$

Das Konzentrat wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 40 g Wako Gel C-200 (Handelsname) und eines 5:1 Gemisches aus Chloroform und Methanol unterworfen. Es wurden 1,18 g (Ausbeute 96%) 5-(3,6-Dideoxy-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy)-6-(1,3~dioxolan-2-yl)-methyl-3-hydroxy-14~hydroxymethyl-4,8,12-trimethyl-9-oxo-10,12-heptadecadien-15-olid in farbloser fester Form erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan wurden nadeiförmige farblose Kristalle des Produktes erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden:

(i). Schmelzpunkt 226-230⁰G *
(ii).[oC]^⁵ -7° (c. 1,0, Chloroform) (iii). Rf-Wert: 0,38 (Silikageldünnschichtchromatographie,

Entwicklungslösungsmittel: 5:1 Chloroform-Methanol Gemisch) (iv) Elementaranalyse für C^^HccNO^

	61	C	H	N
Berechnet:	61	,76%	8,64%	2,18%
Gefunden:	,51%	8,47%	2,16%

(v). N.m:r. (CDCl₃, TMS), £(ppm) ■ .

1,83 (3H, s, -CH₃ in der 12-Position)

2,54 (6H, s, -N(CH₃J₂ in der 3^f-2osition)

.0H

3,86 (4H, m

ö-

H )

4.34 (IH, d, J = 6Hz, H in der 1'-Position)

IH, H O₁ >

etwa 5,0 ( ^n-^

IH, ^υ H in der 15-Position

5,87 (IH, d, J = 11Hz₁ Hin der 13-Position) 6,27 (IH, d, J = 16Hz, H in der 11-Position)

7.35 (IH, d, J = 16Hz, H -in der 10-Position)

809838/0676

- 50 -

(vi). U.V. max.

282 nm ( £ , 26 000) (Methanol)

(vii). I.R. (KBr) cm"¹

2960 (CH₃), 2920 (-CH₂-), 2810, 2770, 2730

(-K(CH₅)₂ ),· 1735 (iacton ), 1685 (Keton ), 1600 (Dien ).

Beispiel 6

In 9,2 ml wasserfreiem Chloroform wurden 926 mg (1,40 Millimole) 3-Acetoxy-5-(3,6-dideoxy-3-dimethylamino-D-glucopyranosyloxy)-9-hydroxy-4-methoxy-8-methyl-6-(4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)metliyl-15-hexadecanolid aufgelöst. Dann wurde 265 mg (1,54 Millimole) m-Chlorperbenzoesäure zu der Lösung unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach 5 Stunden ließ man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur ansteigen. Es wurde noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach "beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 50 g Wako Gel C-200 (Handelsname) und eines 7:1 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Es wurden 923 mg (Ausbeute 97%) der entsprechenden E-Oxydverbindung erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden:

(i).fo]j⁵ + 4° (c 1,0, Chloroform)

(ii). Rf-Wert: 0,37 (Silikageldünnschichtchromatographie,

Entwicklungslösungsmittel: 10:1 Chloroform-Methanol Gemisch) (iii). Element ar analyse für Cz^Hj-qiTO.·.*

	O	H	R
Berechnet:	58,48%	8,77%	2,07%
Gefunden:	58,64%	8,53%	2,14%

809838/0S7S

28Ü9598

(iv)„ Ν.Μ.ΙΪ. (GDCl₅, TMS), £ (ppm)

2j20 (3H,'s_f -OCOCH^ in der 3-Position)

3,30 (3H, s )
3,50 (3H, s )

3,61 (3H_P s, ~^0CH3 ^{in der} 4-Position)

4,56 (IH, d, J= 7Hz₅ H in der Ϊ-Position) 5,28 (IHp m, H in der 3-Position)_o

^(v)· I.R. (KBr) cm"¹ ' .

2960 (CH₃), 2925und 2850 (-CH₃-), 1735 (iacton ), 960 ( N"-? 0 h

(b) In 8,4 ml wasserfreiem Chloroform wurden 841 mg (1^24 Millimole) der in der vorstehenden Stufe erhaltenen N~Oxydverbin» dung aufgelöst. Zu der lösung wurden 35ml (3,7 Millimole) Essigsäureanhydrid zugefügteDas Gemisch wurde 60 Minuten auf einem Ölbad hei 80⁰C unter Rückfluß gehalten₀Naeh Peststellung des Endes der Umsetzung wurden 8_f4 ml gesättigte wässerige Natriumhydrogen» carbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügte Es wurde dann noch 60 Minuten durchgerührte

Die gebildete wässerige Schicht \vurde abgetrennt und zuerst mit 25 ml und dann mit 12 ml Chloroform extrahierte Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und mit 17 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen_oEs wurde mit Wasser nachgewasohen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengteDer Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 80 g Wako Gel C-300 (Handelsname) und einem 4-s 1 Gemisch aus Benzol und Aceton als Entwicklungslösungsmittel unterworfen» Es wurden 222 mg (Ausbeute 37%) 3-Acetoxy~5,9~dihydroxy~4~methoxy-8-methyl-6-(4-methyl-1,3-dioxolan-2~yl)methyl°15-hexadecanolid erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden :

BO9838/Q676

t -19 (c. 1,0, Chloroform) (ii). Rf-Wert: 0,20 (DünnschichtChromatographie, Entwick-

lungslösungsmittel: 4:1 Bensol-Aceton

Gemisch).
(iii). Elementaranalyse für C_9C-H_AAO_q:

	C	H
Berechnet:	61,459«	9,08%
Gefunden:	61,2836	8,8450

(iv). N.M.R. (GDGl₅, I¹MS), 5 (ppm)

Oj98 ( 3H₁ d, J = 6Hz,-CH₃ in der 8-Position) 2,20 ( 3H, s, OCOCH₃ in der 3-Position) 3,66 ( 3H, s, ~^0CH3 ^{in der} 4-^osition) ■.'.-■ 5 "^- / IH₁ Hin der 15-Position \

5;36 ( IH, m, H in der 3-Position) (v). I.R. (KBr) cm"¹

2960 (CH₃), 2925 und 2850 ( - CH₂- ), 1735 (Lacton ).

Das im Verfahren des Beispiels 6 eingesetzte Ausgangsmaterial kann in folgender Weise erhalten werden:

Herstellung des Ausgangsmaterials:

Nach dem Auflösen von 1,66 g (2,00 Millimole) 3-Acetoxy-5-|3,6-dideoxy-4-0-(2, e-dideoxy^-O-isovaleryl-^-C-methyl- cC-L-altropyranosyl)-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy1-6-formylmethyl-4-niethoxy-8-methyl-9-hydroxy-hexadecanolid in 8,3 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 4,2 ml wasserfreies Propylenglycol (1,2-Propandiol) zu der Lösung sowie 516 mg (3,00 Millimole) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure zu dem Gemisch unter Rühren bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde die Beendigung der Umsetzung festgestellt und 504 mg (6,00 Millimole) Natriumhydrogencarbonat wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, anschließend wurde noch eine Stunde durchgerührt. Dann wurden

809838/0676

50 ml gesättigte wässerige Natriumhyd.rogencarbonatlösung su dem Reaktiönsgemisch hinzugefügt, und das Produkt wurde zweimal mit je 83 ml Chloroform extrahiert,, Die Chloroformschichten wurden vereinigt und zweimal mit je 42 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung und einmal mit 83 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt,,

80 g des erhaltenen Rückstandes wurden einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus Wako Gel C-200 (Handelsname) und einem 10;1 Gemisch aus Chloroform und Methanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen» Es wurden 1,29 g (Ausbeute 98%) 3-Acetoxy~5»(3,6-dideoxy-3-dimethylaminoß-D-glucopyranosyloxy )-9-hydroxy-"4™methoxy=-8-methyl-6-( 4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-15-hexadecanolid erhalten«

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden :

(i).[oö)|⁵ -10° (c. 0,86, Chloroform)

(ii). Rf-Wert: 0,37 (Silikageldünnschichtchromatographie,,

Entwicklungslösungsmittel; 10 si Chloroform-Methanol Gemisch) (iii). Elementaranalyse für Ο^,Η,-ηΝΟ^ρ¹

	C	H	• N
Berechnet:	59,89%	8₉99%	2,12%
Gefunden:	60,18%	8 „ 70%	2,02%

(tv). N.M.R. (CDCl₅, TMS), 6 (ppm)

2.10 (3H_S s, -OCOCH-j in der 3-Position)

2_;56 (6H, s, -N(CH₃)₂ in der 3'-Position)

3j60 (3H„ s, -OCH-j in der4-Position)

4,53 (IH₈ d, J = 7Hz₉ H in der l'-Position)

5 — (IH, m, H in der 15-Position)

5,30 (IH, m, H in der 3-Position)

(ν). Ι.R. (KBr) cm"*"

2960 (CH₃)_f 2925 und 285Ο ( - CH₂- ), 1735 (Lacton ).

Beispiel 7

In 9,7 ml eines 1:1 Gemisches aus wasserfreiem Benzol und Acetonitril wurden 477 mg (0,74-4 Millimole) 3-Acetoxy-5-,^r3,6-dideoxy-3~dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy]-6--(1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-4-methoxy-8-niethyl-9-oxo-10,12-hexadecadien-15-olid und 169,6 mg (0,744 Millimole) 4-0-Isovalerylmycaral und dann 106,4 ^mS (0,372 Millimole) 1 ^-Dibrom-S^-dimethylhydantoin zu der Lösung unter Rühren bei -20° 0 hinzugegeben. Dann wurde nach 4 Stunden bei der gleichen Teriperatur durchgerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches ließ man auf Zimmertemperatur ansteigen. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 10 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 15g Wako Gel C-300 (Handelsname) und eines 1:1 Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Es wurden 89,7 mg rohes Reaktionsprodukt erhalten. Das Produkt wurde dann einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule,gefüllt mit 2g Wako Gel C-300 (Handelsname) und eines 1:1 Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Es \irurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 6 ml Sephadex LH 20 (Handelsname) und eines 4:1 Gemisches aus Benzol und Äthylacetat weitergereinigt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Äther und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 72 mg (Ausbeute 10,2%) des Reaktionsproduktes 3-Acetoxy-5- j3,6-dideoxy-4-0-(2,6-dideoxy-2-brom-4-0-•isovaleryl-3-C-methyl-oC-L-altropyranosyl)-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxyj-6-(1,3-dioxolan-2-yl)methyl-4-methoxy-8-

809838/067S

28U9b98

- 35 methyl-9-oxo-10,12~hexadecadien-15-olid erhaltene

Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden:

(i). Schmelzpunkt 194-196° C
(ϋ).[<*3 ^⁶ - 18° C (C 1,2, Chloroform) (iii). Rf-Wert: 0,29 (Silikageldünnschichtchromatographie,

Entwicklungslösungsmittel: 1:1 Benzol-Äthylacetat Gemisch) (iv). Elementaranalyse für C,,H^qNO₁gBr

CHN

Berechnet: 55,69% 7,44% 1,48% Gefunden: 56,02% 7,52% 1,58%

(v). U. V. max 279 nm (£ , 23 000)(Lösungsmittel:Methanol) <vi). N.M.R. (CDGl₅, TMS), ä(ppm)

0,99 (d, 6H, J = 6,0 -CHpCH(CHj₉), 2,5l'(s, .6H, -N(CH₃J₂), 3,80 (m, 4K,-<C°^pl ;, 3,9- (m, .1H, 5"-H), 3₇98 (d, IH, J = 0^97 2"-H), 5_;22 (d, IH, J = 0_/9, 1"-H).
(vii). I.R. (CHOI,) cm"¹

3600 und 3450 (-0H), 2970 (-CH₃ ), 2930 (-CH₂-), 2Ö90 ( -CH ).

Wurde weiterhin die vorstehende Säulenchromatographie unter Verwendung eines 6:3 Gemisches aus Dichlormethan, Äthanol und Äthylacetat anstelle des vorstehenden Verfahrens fortgesetzt, so wurde ein festes Produkt aus dem Ablauf erhalten. Es wurde in 7 ml Äthylacetat aufgelöst , und die erhaltene Lösung wurde mit 2 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde zur Trockne eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung eines Säule mit einer Füllung aus 38 g Wako Gel C-300 (Handelsname) und eines

und eines 2:1:1 Gemisches aus Äthylacetat, Äthanol und Aceton unterworfen. Es wurden 314 mg des Ausgangsmaterials wiedergewonnen (Ausbeute 65,8).

Beispiel 8

In einem Eisbad wurden 37,9 mg (0,0339 Millimole) des im Beispiel 7 erhaltenen Produktes 3-Acetoxy-5-{l3>6-dideoxy-4-0-(2,6-dideoxy-2-brom ^-O-isovaleryl^-C-methyl- σ^-L-altropyranosyl)-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxyJ -6-(1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-4-methoxy-8-methyl-9-oxo-10,12-hexadecadien-15-olid zur Kühlung eingetaucht. Es wurden 0,23 ml 9O?6ige wässerige, zuvor mit Eiswasser gekühlte Trifluoressigsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten durchgerührt. Zu dem Gemisch wurden 310 mg (3,69 Millimole) Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten durchgerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 4 ml und 2 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 2 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Der Rückstand wurde zuerst einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung von 2,5 g Wako Gel C-300 (Handelsname) und eines 1:1 Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Es wurde eine weitere Säulenchromatögraphie angeschlossen. Hierbei wurde eine Säule mit einer Füllung aus 6 ml Sephadex LH-20 (Handelsname) und ein 1:1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet. Durch Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus einem Gemisch aus Äther und η-Hexan wurden 32,5 mg (Ausbeute 90%) rosettenförmige Kristalle aus 3-Acetoxy-5-jj5,6-dideoxy-4-0-(2,6-dideoxy-2-bromo-4-0-i s ovaleryl-3-C-methyl- ex. -L-altropyrano syl)-3-dime thylaminoß-D-glucopyranosyloxyj -ö-formylmethyl^-methoxy-S-methyl-g-oxo-10,12-hexadecadien-15-olid erhalten.

Die physikochemischen Eigenschaften des Reaktionsproduktes sind die folgenden:

809838/0676

(i). Schmelzpunkt 172-174° O

(ii). [oC] ^¹ - 20° (c. 1,0, Chloroform)

(iii). Rf-Wert: 0,34 (Silikageldünnschichtchromatographie,

Entwicklungslösungsmittel 1:1 Benzol-

Ä'thylacetat Gemisch) (iv). Elementaranalyse für ^C42^H66^N015^Br

CHN

Berechnet: 55,75% 7,35% 1,54% Gefunden: 55,94% 7,38% 1,49%

(ν). U. V. max 279 nm (6 , 23 OOO), (Methanol) - V (Vi).= N.M.B. (GDOl₅, TMS), $ (ppm) · ' .' · · '

O_;98.(d,'6H, J .= 6_;0, -CH₂CH(CH₃)₂ ) . _;

2,50 (S₁ 6H, -N(CH₃J₂ ) - ...

3^98 (d, IH, J = 0,9, 2"-H)

5,18 (d, IH, J = 0,9, 1"-H) '

6^29 (d, IH,-J = 8,0,. 10-H) . ·■ ■

9,56 (s, IH, -CHO) . ■ ·■

(vil). I.E. (CHCl₃) cm"¹

3600 und 3450 (-0H),. 2960 (-CH₃), 2930 (-CH₂-), 2890 ( -C-H ), 1725 (-0-C-), 1665 ( 0=< ).

Beispiel 9

In 9,7 ml eines 1:1 Gemisches aus Acetonitril und Benzol wurden 750 mg (1,10 Millimole) 3-Acetoxy-5-["3,6-dideoxy-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy]-6-(1,3-dioxolan-2-yl)methyl-4-methoxy-S-methyl-g-oxo-lOj^-hexadecadien-IS-olid und 266 mg (1,10 Millimole) 4-0-Isovalerylcladinal -aufgelöst. Zu der Lösung wurden 157 mg (0,55 Millimole) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin bei -20⁰C zugesetzt. Im Verlaufe von 4 Stunden ließ man die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das

809838/0670

Konzentrat wurde in einen Scheidetrichter mit 20 ml Äthylacetat eingefüllt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung von 10g Wako Gel C-300 (Handelsname) und eines 5:1 Gemisches aus Chloroform und Aceton als Entwicklungslösungdmittel unterworfen. Es wurden 460 mg rotes Reaktionsprodukt erhalten. Das Produkt wurde dann einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 28 ml Amberlite CG 50 (H⁺) (Handelsname) und Methanol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, um das Produkt zu absorbieren. Die Verunreinigungen wurden mit 70 ml Methanol eluiert. Dann wurde das Produkt mit 0,2 η Eisessig-Methanol-Lösung eluiert, und dann wurde das Eluat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 2 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Dann wurde zweimal mit je 1 ml Wasser nachgewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 157,5 mg gereinigtes Reaktionsprodukt erhalten.

Das gereinigte Produkt wurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung einer Silikagelsäule, gefüllt mit 16g Wako Gel C-300 (Handelsname) und eines 5:1 Gemisches aus Chloroform und Aceton als Entwicklungslösungsmittel weiter gereinigt. Es wurden 142 mg (Ausbeute 13,5%) reines 3-Acetoxy-5-|j5,6-dideoxy-4-0-isovaleryl-3-0-methyl-3-C-methyl-oC-L-altropyranosyl)-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy] r6-(1,3-dioxolan-2-yl)methyl-4-methoxy-8-methyl-9-oxo-10,12-hexadecadien-15-olid erhalten. Das erhaltene Produkt wurde einer Umfällung aus einem Gemisch aus Äther und Hexan unterworfen. Das erhaltene Produkt hatte folgende physikochemische Eigenschaften: (i). Schmelzpunkt 108-113° C

_D ⁶ - 24,5° (c 1,0 Chloroform)

809838/0S78

(lii). Rf-Wert: 0,35 (Silikageldünnschichtchromatographie,

Entwicklungslösungsmittel: 5:1 Chloroforni-Aceton Gemisch)

(ir) Element ar analyse für C, ,-E^^O-j gBr

CHN

Berechnet: 56,13% 7,54% 1,4-5% Gefunden: 55,89% 7,55% 1,38% (v). U.V. max. 279 mn (£ , 23 000 ) (Methanol)

(vi). K.M.R. (CDOl₅, TMS), 5(ppm)

. O_;96 (d, 6H, J = 6_;0, -CH₂CH(CH₃)₂) 1,34 (d, 3H, J = 5,0, 6''-CH₃) , 2^ (s, 6H, -N(GH₅),, )

3_f6o (s, 3H, 4-OCH₃), .■■■;■": ._: 3,7b (m, 4H, -<(^Ο~^- ), 5,17 (d, IH, J- 0,8, 1''-H).

(vii). I.R. (OHGl₅) cm"¹ . ·'.·:.

3400 (OH), 2960 (CH₃), 2930 ( -CE₂- ), 2890 ( -C-H )

Beispiel 10

Zu 44,4 mg (0,0462· Millimole) des im Beispiel 9 erhaltenen Re-. aktionsproduktes wurden 0,27 ml einer 90%igen wässerigen Trifluoressigsäurelösung unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten durchgerührt. Durch Zugabe von 358 mg Natriumhydrogencarbonatpulver wurde das Gemisch neutralisiert. Weiterhin wurde das Produkt vollständig durch Zugabe von 2 ml wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Lösung wurde dreimal mit je 2 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, dreimal mit je einem ml V/asser gewaschen und getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wurde unter vermindertem Druck die Lösung eingeengt.

Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung einer Säule mit einer Füllung aus 5 g Wako Gel C-300 und einem

809838/0676

- 40 - 2Ö09598

5:1 Gemisch aus Chloroform und Aceton als Entwicklungslösungsmittel unterworfen· Es wurden 38,6 mg (Ausbeute 91,0%) 3-Acetoxy-5-(j5,6-dideoxy-4-0-(2,ö-dideoxy^-TDrom^-O-isovaleryl-S-O-methyl-3-C-methyl~oc-L-altropyranosyl)-3-dimethylamino-ß-D-glucopyranosyloxy]]-6-f ormylmethyl-4-methoxy-8-methyl-9-oxo-10,12-hexadeca di en-15-οlid erhalten·

Das erhaltene Produkt hat nach Umfällung aus einem Aceton- und Hexan-Gemisch, die folgenden physikochemischen Eigenschaften: (i). Schmelzpunkt 118-122° C
(ii). Kj)⁶ - 40,9° (c, 1,0, Chloroform) (iii). Rf-Wert: 0,37 (Silikageldünnschichtchromatographie,

Entwicklungslösungsmittel: 5:1 Chloroform-Aceton Gemisch)
(iv). Elementaranalyse für C₄₅Hg₈NO^₅Br

	C	H	N
Berechnet:	56,20%	7,46%	1,52%
Gefunden:	55,97%	7,38%	1,49%

(v). U. V. max 279 nm .( 6, 23 000 ) (iiethanol) ^: ..· ·. (vi). N.M.R. (ODGIx, TMS), δ (ppm) ■ . - ' '. λ ·\ , . .

O_;98 (d, 6H₁. J = 6,0, CH₂CH(CHJ₂ ) -·- "-¹^.;'* '

2,58 (s, 6H, N(CH₃)₂ ), 3,60 (s, 3H, 4-OCH₃ ), *%t".· . ^ ' 4,24"^ (d, IH, J = 0^,8, 2"-H),. '·":_'' > ■■' ■ ' ·'; 5,16 (d, IH, J = OjQ, 1"-H), 6,3 (d, IH, J = 8,0,'10-H). (vii). I.R. (CHCl_x) cm"¹ .·. _: -■- . ■- . -¹ "?■;'. -. \"

3450 (-0H), 2960 (-CH₃ ), 2930 ( -CHg- ),' ■ . - = ·./"

289O ( -C-H- ), I73O ( -0-C- ), I68O ( O=C^ ·)..;.·..- :-,

β09838/0676

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des Aglykone einer Makrolidverbindung mit der allgemeinen Formel (1)

(D

worin A eine Carbonylgruppe oder RO-C. gruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Forosaminylgruppe darstellt; R bedeutet eine Aldehydgruppe, geschützt durch ein cyclisches Acetal oder ein Thioacetal; R steht für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe; R bedeutet eine niedere Alkylgruppe; R^ stellt ein Wasserstoff atom, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Mycinosyloxymethylgruppe dar; R bedeutet eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe; R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar; das Symbol^- ■ bedeutet eine einfache oder doppelte Bindung; das Symbol

stellt eine einfache oder doppelte Bindung oder eine Oxiran-2,3-diylgruppe dar; und das Symbol -»-·- bedeutet, daß der Makrolactonring einen 16-gliedrigen Ring oder einen 17-gliedrigen Ring bildet, dadurch gekennzeichnet, daß die Makrolidverbindung mit der allgemeinen Formel

ORiGiNAL INSPECTED

809838/0S76

CIL

(2)

worin B ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyl-

OH

mycanosylgruppe

CH3 darstellt; R "bedeutet

\o

OR'

CH3

O τ A CC g

eine Acylgruppe; und A; R ; R^; R^; R"; R ;

-·-·- haben die gleiche, schon genannte Bedeutung (wie in der Formel (1),mit einem Diol, einem Dithiol oder einem Mercaptoalkohol in Gegenwart einer organischen Säure umgesetzt wird und dann aufeinanderfolgend das Reaktionsprodukt mit einem oxydierenden Mittel und dann mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird.

2.Verfahren zur Herstellung eines Makrolidderivates mit der allgemeinen Formel (3)

809838/0878

worin A eine Carbonylgruppe oder R0~< gruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Porosaminylgruppe darstellt; R bedeutet eine Aldehydgruppe, geschützt durch ein

2 cyclisches Acetal oder ein Thioacetal; R steht für ein Wasser-

■5
stoffatom oder eine Acylgruppe; R bedeutet eine niedere Alkylgruppe; R stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Mycinosyloxymethylgruppe dar; R bedeutet eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe; R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar; das Symbol^Λ- '^-'v-w bedeutet eine

einfache oder doppelte Bindung; das Symbol stellt eine

einfache oder doppelte Bindung oder eine 0xiran-2,3-diylgruppe dar; und das Symbol -.-·- bedeutet, daß der Makrolactonring einen 16-gliedrigen Ring oder einen 17-gliedrigen Ring bildet, dadurch gekennzeichnet, daß die Makrolidverbindung mit der allgemeinen Formel

?^H3

CHO

CIU ClL

OH

worin R eine'Acylgruppe bedeutet; A; R ; R ; R ; R ; R ; ■χ^'ν^Λ/ j ; und -·-·- haben die gleiche, schon genannte Bedeutung (wie in der davor stehenden Formel), mit einem Diol, einem Dithiol oder einem Mercaptοalkohol in Gegenwart einer organischen Säure umgesetzt wird.

3. Aglykon einer Makrolidverbindung mit der allgemeinen Formel

8/0676

2809S38

-O

worin A eine Carbonylgruppe oder R0-<[ gruppe ist,R ein Wasserstoff atom, eine Acylgruppe oder eine lOrosaminylgruppe darstellt; R bedeutet eine Aldehydrgruppe, geschützt durch ein

cyclisches Acetal oder Thioacetal; R steht für ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe; R "bedeutet eine niedere Alkylgruppe; R stellt ein Wasserstoffatom.oder eine Hydroxymethylgruppe oder eine Mycinosyloxymethylgruppe dar; R bedeutet eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe; R stellt ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe dar; das Symbol /--^^^—^- bedeutet eine einfache oder doppelte Bindung; das Symbol

stellt eine einfache oder doppelte Bindung oder eine Oxiran-2,3-diylgruppe dar; und das Symbol -.-·- bedeutet, daß der Makrolactonring einen 16-gliedrigen Ring oder einen 17-gliedrigen Ring bildet.

4· Makrolidverbindungsderivate mit der allgemeinen Formel

CH, CH,

>=0

809838/0676

-5- 28p9b98

1 2 ο 4- 5 6
worin A, R , R , Il , R , R und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 3 besitzen.

5. Verwendung des Aglykons einer Makrolidverbindung mit der allgemeinen Formel (1)

(D

worin die Substituenten und Symbole die schon genannte Bedeutung haben, als Zwischenprodukt zur Herstellung neuer Makrolidantibiotika.

809838/0676