DE3444006A1

DE3444006A1 - 14-de(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-derivate

Info

Publication number: DE3444006A1
Application number: DE19843444006
Authority: DE
Inventors: Tatsuro Fujiwara; Takao Shizuoka Hirano; Hideyuki Watanabe
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1985-06-05
Also published as: GB8430357D0; US4579940A; FR2555587B1; CH661513A5; GB2151614B; GB2151614A; CA1238044A; FR2555587A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Ii-Oe (hydroxyniethyl)-mycaminosyltylonolid-Derivate und bezieht sich auf Verbindungen dar Formal (1)

CH3 .—CHO HO N(CH₃)2

(I)

CH3

worin R, ein Wasserstoff atom oder eine der Gruppen -COOR,, und' R₁₂

\_R bedeutet, wobei R.... eine vorzugsweise substituierte niedrige Alkylgruppe , R, _ ein vorzugsweise substituierter Kohlenwasserstof frest, ein heterocyclischer Rest oder ein heterocyclischer-niedrigerAlkylgruppen-Rest, und R. ^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe ist, oder R, ₂ und R., gemeinsam zusammen mit dem anhängenden Stickstoffatom vorzugsweise einan heterocyclischen Ring bilden, und worin R_ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. Die Erfindung umfaßt weiterhin die Salze solcher Verbindungen.

Unter einem Salz einer solchen Verbindung der Formel (1) wird ein pharmakologisch brauchbares Salz verstanden. Beispiele für solche Salze sind Salze anorganischer Säuren, wie Chloride, Sulfate und Phosphate, oder Salze organischer Säuren, wie Acetate, Propionate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Succinate, Malate, Aspartate oder Glutamate. Eingeschlossen sind auch sonstige nicht-toxische Salze von Verbindungen der Formal (1).

Die neuen Verbindungen der Formel (1) zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine höhere antibakterielle Aktivität gegen gram-positive Bakterien haben, verglichen mit dem bekannten Tylosin, und darüber hinaus erstreckt sich ihre antibakterielle Aktivität auch noch auf resistente Arten solcher gram-positiven Bakterien und auf gram-negative Bakterien, und sie sind in vivo stabil. De ma nt sprechend sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1) brauchbar als antibakterielle Mittel, die einen überraschend hervorragenden Effekt bei klinischen Behandlungen aufweisen, wenn sie oral verabreicht oder als Injektionspräparate eingesetzt werden.

Darüber hinaus sind erfindungsgemäße Verbindungen brauchbar als Tierarzneimittel und als Wachstums fördernde Futtermittelzusätze.

Bei der Nominierung erfindungsgemäßer Verbindung wurde ausgegangen von der bekannten Verbindung der nachstehenden Formal (2)

CH3

HO N(CH3)2

C2)

CH₃

worin R_ eine Hydroxylgruppe bedeutet; diese Verbindung 1st das O-My Camino sy ltylono lid (Tetrahedron Letters, 4737 - 4740 (197O)). Und wenn in der Formel (2) R_ Wasserstoff bedeutet, handelt es sich um die Verbindung 4'-Daoxy-O-mycaminosyltylonolid (J. A.ntibiotics, 34 (10), 1374 - 1376 (1981)).

Erfindungsgerriiße Verbindungen der Formel (1) können erfindungsgemiß mittels den nachstehend angegeben Verfahren hergestellt
we rde η.

(A) Eine Verbindung der Formel (1) , in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet, also eine Verbindung der nachstehenden Formel (la):

HO N (C H 3)2

" \
O < 47-R2

CH3 ,-OHO

CH3

CIa)

CH3

worin R_ ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann man herstellen durch Deformylierung einer Verbindung der
nachstehenden Formel (5) :

CH3

R4O N(CH3)2

(5)

OHC

CH3

worin R- Wasserstoff oder die Gruppe -OR. mit R. für eine Schutzgruppe für Hydroxyl bedeutet, und R₁. und R- niedrige Alkylreste

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sind oder gemeinsam für einen niedrigen Alkylenrest stehen, und Entfernung der Schutzgruppe für das Hydroxyl und Deacetalisierung der Verbindung.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren benötigte Ausgangsverbindung der Formel (5) läßt sich gewinnen durch Oxidation einer Gruppe -CH-OH zu -CHO in einer Verbindung der folgenden Formal (4)

CH3

R4O N(CH₃)2

CH3

C4)

CH3

worin R-., R., R_ und R- die zuvor angegebene Bedeutung haben. Es handelt sich dabei um eine Verbindung, die entweder in 2'- und in 4'-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweist, oder bei der die Hydroxylgruppe in der 2'-Stellung der Verbindung der Formel (2) eine Schutzgruppe trägt und bei der eine Aldehydgruppe durch Acetalisierung geschützt ist.

Man kann zweckmäßig so arbeiten, daß zunächst die Aldehydgruppe durch Acetalisierung und danach die Hydroxylgruppe geschützt we rde η. ·

Beispiele für brauchbare Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe sind niedrige Alkanoyl-Reste , wie beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl,und halogenierte Acetylreste, wie beispielsweise» Chloracßtyl, Di chlorace tyl, Trichloracotyl oder Trifluoracetyl; Ac\i ty !gruppe η worden bevorzugt benutzt.

Die Acetylgruppe läßt sich in der Weise einführen, daß man die Verbindung der Formel (2) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Di chlorine than, Chloroform oder Aceton mit Essigsäureanhydrid umsetzt. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur. Man kann den Ablauf der Reaktion mittels DUnnschichtchromotographie (TLC) oder Hochleistungs-Chromatographie (HPLC) verfolgen, und zweckmässig stoppt man die Reaktion ab, wenn man feststellt, daß die Verbindung der Formel (2) nicht mahr erscheint.

Aus dem Reaktionsgemisch kann man durch Zusatz von Wasser und Extraktion mittels mit Wasser nicht mischbarem organischem Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Dichlorethan, Methylisobutylketon, Ethylacetat oder Butylacetat, bei pH 8 - 9,5 eine Verbindung dar nachstehenden Formal (3)

9^H3 'rCHO

R₄O N(CH3)2

CH3

23 \

CH3

worin R- und R. die zuvor angegebene Bedeutung haben, isolieren. Die weitere Reinigung kann man mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Adsorbens, wie beispielsweise Silikagel, aktives Aluminiumoxid oder Adsorptionsharz und Eluierung mittels Benzol-Aceton oder Chloroform-Methanol vornehmen. Die Herstellung einer Verbindung der Formal (3) ist beschrieben in den ungeprüfte Japanischen Patentveröffentlichungen Nrs.57-5000 und 5 8-140096 so wie in den Japanischen Patentanmeldungen Nrs. 5 7-7 8895 und 5 7-788

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Die Ace tali s ie rung der Verbindung der Formel (3) kann man mittels bekannter Acetalisierungsmethoden vornehmen. Beispielsweise kann man die Verbindung mit einem niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol,oder einem niedrigen Glykol, wie beispielsweise Ethylenglykol oder Propylenglykol, in Anwesenheit von Triff luoressigsä ure , Tri chloressigsäure oder ρ-To luo Is ul fonsäure, umsetzen. Das so gewonnene Acetal der Formel (4) läßt sich in der gleichen Weise wie für die Verbindung der Formel (3) zuvor beschrieben isolieren. Beispiele für ein Acetal der Formel (4) werden in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 5 7-2 8100 und in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 57-78897 veranschaulicht.

Die Gruppe -CH_OH in der 14-Stellung in dem Acetal der Formal (4) läßt sich in der Weise zu der Gruppe -CHO oxidieren, daß man das Acetal der Formel (4) mit einem Reaktionsprodukt von (CH₃J₂S und N-Chlorsuccinimid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlorethan, Benzol oder Toluol, zur Reaktion bringt. Dazu kann man das Acetal der Formel (4) mit einem Reaktionsprodukt aus (CH₃J₃SO und p-Toluolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid oder Methansulfonsäureanhydrid umsetzen; oder man läßt das Acetal der Formal (4) und (CH₃J₂SO mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von Trifluoressigsäure reagieren und behandelt das so erhaltene Sulfoxoniumsalz mit einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Ammoniak.

Das so gewonnene Ausgangsmaterial der Formel (5) kann in der gleichen Weise wie zuvor mit Bezug auf die Verbindung der Formal (3) beschrieben isoliert und gereinigt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel (5) läßt sich in der Weise deformylieren, daß man die Verbindung der Formel (5) mit einem Tris-(Trisphenylphosphin) -rhodiumhalogenid, wie beispielsweise /_ (C_fiH_) P_/ RhCl in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen reagieren läßt.

COPY

Vorzugsweise verwendet man als organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel aus der Benzol-Reihe, wie beispielsweise Benzol. Das Erhitzen wird zwackmäßig unter Rückfluß vorgenommen. Die Reaktion läßt sich mittels TLC oder HPLC verfolgen. Zweckmäßig stoppt man die Reaktion ab, wenn man bei der Untersuchung kein Ausgangsmaterial der Formel (5) mehr findet. Man erhält als Reaktionsprodukt eine Verbindung der nachstehenden Formel (6)

CH3

C6J CH3

worin R_, R., R₁. und R, die zuvor angegebene Bedeutung haben, und dieses Reaktionsprodukt läßt sich in der gleichen Weise wie zuvor im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (3) beschrieben isolieren und reinigen.

Eine Schutzgruppe für das Hydroxyl, beispielsweise eine Acetylgruppe , die in einer Verbindung der Formal (6) vorhanden ist, läßt sich durch Erhitzen in einem wässrigen niedrigen Alkohol entfernen. Beispiele für niedrige Alkohole sind Methanol oder Ethanol; vorzugsweise verwendet man Methanol. Die Reaktion läßt sich mittels TLC oder HPLC verfolgen, und man beendet die Reaktion, wenn man feststellt, daß die Verbindung der Formel (6) verschwunden ist.

Die Deace talisierung der Verbindung der Formel (6) erfolgt zweckmäßig durch Hydrolyse mit angesäuertem Wasser. Man kann so arbeiten, daß man die Deace talisierung zunächst vornimmt, und danach die Schutzgruppe für das Hydroxyl entfernt.

Wenn man dann das Reaktionsgemisch mit einem wässrigen alkalischen Mittel, wie beispielsweise wässrigem Ammoniak, auf pH 9 bis 10 einstellt, dann mit einam mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, extrahiert und von dem Extrakt das Lösungsmittel abdestilliert, kann man das Produkt der Formal (la) isolieren. Dieses läßt sich wei ter reinigen mittels für Makrolid-Antibiotica bekannten Isolierungs- und Reinigungs-Methoden, beispielsweise durch Chromatographie unter Verwendung von Silikagel, aktivem Aluminiumoxid und/oder Adsorptionsharz.

(B) Eine Verbindung der Formel (1) , in der R. die Gruppe bedeutet, also eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ib) :

CH3

CH3

CIb)

RnOOC

worin R., für einen vorzugsweise substituierten niedrigen Alkylrest steht und R- Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann man wie folgt herstellen:
Es wird eine Verbindung der nachstehenden Formel (7)

CH₃

N(CH3)2

(7)

HOOC \ "

CH3

worin R- für Wasserstoff oder die Gruppe -OR. steht, in der R. eine Schutzgruppe für Hydroxyl bedeutet, und worin R₅ und R-niedrige Alkylreste sind oder gemeinsam für einen niedrigen Alkylenrest stehen, mit einem Alkohol der Formel (8)

R₁₁-OH

(8)

worin R,, die zuvor angegebene Bedeutung hat, verestert, dann wird die Schutzgruppe für das Hydroxyl entfernt, und es wird deacetalisiert.

Das dazu erforderliche Ausgangsmaterial der Formel (7) läßt sich gewinnen, wenn man die Gruppe -CHO in einer zuvor erwähnten Verbindung der Formel (5) zu der Gruppe -COOH oxidiert. Die Herstellung für die erwähnte Verbindung der Formal (5) ist im Zusammenhang mit der zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens-Variante (A) erläutert worden.

Die vorstehend angegebene Oxidation des Zwischenproduktes der Formel (5) zwecks Gewinnung der Ausgangsverbindung der Formel (7) kann durch Oxidation mit einer Verbindung einer unter chlorige η Säure, wie beispielsweise NaOCl in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, vorgenommen werden. Der Ablauf der Reaktion läßt sich mittels TLC oder HPLC verfolgen, und die Reaktion ist beendet, wenn man feststellt, daß das Zwischenprodukt- der Formel (5) verschwunden ist.

Aus dem zuvor beschriebenen Re akt ions ge mi sch läßt sich die Ausgangsverbindung der Formal (7) in der Weise gewinnen, daß man mit einem Alkali, beispielsweise wässrigem Ammoniak, den pH-ifert auf 5 bis 7 einstellt, dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielweise Chloroform, extrahiert, und aus dem Extrakt das Lösungsmittel entfernt.

Nach bekannten Veresterungsmethoden läßt sich das Ausgangsmaterial der Verbindung der Formel (7) an der Carboxylgruppe verestern. Vorzugsweise erfolgt die Veresterung mittels der Anhydrid-Gemisch-Methode. So kann man beispielsweise die Ausgangs verbindung der Formal (7) mit einem Chlorameisensäureester, wie beispielweise Ethylchlorformiat, in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzen und danach mit dam zuvor angegebenen Alkohol der Formel (8) zur Reaktion bringen.

Baispiele für einen Alkohol der Formel (8) sind niedrige Alkohole, wie beispielweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Isobutanol. Vorteilhaft können diese substituiert sein. Bevorzugte Beispiele für Substituenten sind niedrige Alkoxy-, niedriga Alkoxycarbonyl- und niedrige Alkoxyalkoxy-Gruppeη.

Die Ve re ste rungs reaktion läuft bei Zimmertemperatur ab und läßt sich mittels TLC oder HPLC verfolgen. Man beendet die Reaktion, wenn die maximale Menge an Reaktionsprodukt der nachstehenden Forme 1

-RnOOC

R40 N(CH3)2

C9)

worin R-₁, R_ , R.,

und R. die zuvor angegebene Bedeutung ha-

ben, ermittelt wird. Die Verbindung der Formel (9) läßt sich in der gleichen Weise wie zuvor im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel (3) beschrieben, aus dem Reaktionsgemisch isolieren und reinigen.

Die nächste Verfahrensstufe besteht darin, daß aus der Verbindung der Formel (9) die Schutzgruppe, speziell die Acetylgruppe, für das Hydroxyl entfernt wird. Dazu erhitzt man in einem wässrigen niedrigen Alkohol, vorzugsweise in Methanol. Der Reaktionsablauf kann mittels TLC oder HPLC verfolgt werden. Man beendet dia Reaktion, wenn man feststellt, daß die Verbindung der Formal (9) verschwunden ist.

Die De ace talisie rung der Verbindung der Formel (9) erfolgt durch Hydrolyse mit angesäuertem Wasser. Man kann die De ace talisie rung auch vor dem Entfernen der Schutzgruppe für das Hydroxyl vornehmen

Das Produkt der Formel (Ib) läßt sich mittels der gleichen Verfahrensmaßnahmen gewinnen, wie sie für die Isolierung und Reinigung der Verbindung der Formel (la) in der zuvor beschriebenen Verfahrens-Variante (A) angegeben wurden.

Eine Verbindung der Formel (1) , in der R. die Gruppe-CON

bedeutet, also eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ic)

ΌΗ3

HO N(CH₃)2 CICJ

CH3

worin R₃ Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, R₁₃ für einen vorzugsweise substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest oder einen heterocyclischen-niedrigen Alkylgruppen-Rest steht, R._ Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe ist, oder R,_ und R. _ gemeinsam zusammen mit dem anhängenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, erhält man, wenn man eine Verbindung der Formel (7) mit einem Amin der nachstehenden Formel (10)

N (10)

Rl3

worin R₁₂ und R die zuvor angegebene Bedeutung haben, behandelt und ein Amid bildet, dann die Schutzgruppe von der Hydroxylgruope entfernt und deacetalisiert.

Die Ausgangs Verbindung der Formel (7) läßt sich wie zuvor im Zusammenhang mit der Verfahrens-Variante (B) beschrieben herstellen.

Die Amidierung der Carboxylgruppe in der Aus gangs verbindung der Formel (7) kann mit Hilfe bekannter Amidierungsmethoden vorgenommen werden. Vorzugsweise amidiert man mit Hilfe der Säureanhydfid-Gemisch-Methode. So läßt sich beispielsweise die Ausgangsverbindung der Formel (7) mit einem Chlorameisensäureester, wie beispielsweise Ethylchlorformiat, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins umsetzen, und dann bringt man das Umsetzungsprodukt mit einem zuvor beschriebenen Amin der Formel (10) zur Reaktion.

Beispiele für Amine der Formel (10) sind bekannte primäre Amine, beispielsweise Alkylamin, Alkenylamin, Cycloalkylamin, Arylamin oder Aralkylamin. Der Kohlenwasserstoff rest darin kann vorzugsweise mit einem oder mehreren niedrigen Alkoxy- oder niedrigen Alkoxycarbonyl-Rest (en) substituiert sein. Weiterhin können auch heterocyclische Amine und heterocyclische-niedrigeAlkylgruppen-Amine verwendet werden. Man kann auch sekundäre Amine, beispiels

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weise primUre Amine, bai denen ein Wasserstoff an dem N durch niedrige Alkylgruppen ersetzt ist, benutzen. Weiterhin lassen sich 3-8-gliedrige cyclische Amine, die Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, ebenfalls verwenden.

Die zuvor erwähnte Ami die rungs reaktion verläuft bei Zimmertemperatur und kann mittels TLC oder HPLC verfolgt werden. Man beendet die Reaktion, wenn man feststellt, daß das Maximum der Bildung einer Verbindung der nachstehenden Formel (11)

CH3

R₄O N(CH₃)2

CH3

worin R, ^, R, ~, R.,, R., Rj. und R_fi die zuvor angegebene Bedeutung haben, erreicht ist. Das Produkt der Formel (11) läßt sich in der gleichen Weise wie zuvor im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel (3) beschrieben isolieren und reinigen.

Die nächstfolgende Verfahransstufe besteht darin, daß in der Verbindung der Formel (11) eine Schutzgruppe für Hydroxyl, speziell eine Acetylgruppe, entfernt wird. Dies erfolgt durch Erhitzen in einem wässrigen niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, wobei bevorzugt Methanol verwendet wird. Den Reaktionsverlauf kann man mittels TLC oder HPLC verfolgen, und man be endet die Reaktion, wenn man feststellt, daß die Verbindung der Formal (11) verschwunden ist.

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In angesäuertem Wasser läßt sich die De ace talisie rungsre aktion vornehmen. Man kann auch zunächst deacetalisieren und danach die Schutzgruppe für das Hydroxyl entfernen.

In der gleichen Weise, wie zuvor im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel (la) beschrieben, läßt sich die Verbindung der Formel (Ic) isolieren.

In der nachstehenden Tabelle 1 ist die Minimum-Inhibierungs-Konzentration (MIC) erfindungs ge mäßer Verbindungen der Formel (1) veranschaulicht. Die Abkürzungen in der Tabelle 1 haben die folgenden Bedeutungen:

A: Das Produkt gemäß Beispiel 1 B: Das Produkt gemäß Beispiel 2 C: Das Produkt gemäß Beispiel 3 D: Das Produkt gemäß Beispiel 4 E: Das Produkt gemäß Beispiel 5 F: Das Produkt gemäß Beispiel 6 G: Das Produkt gemäß Beispiel 10 H: Das Produkt gemäß Beispiel 11 I: Das Produkt gemäß Beispiel 12 TS: Tylosin

EM: Erythromycin

* : Gegen Makrolid-Antibiotica resistente Arten der

Α-Gruppe (klinische Isolate von gegen Erythromycin, Oleandomycin und 16-gliedrigen Makrolid-Antibiotica resistente η Arten) .

Tabelle 1 (D M I C (

^""---^^ Probe	■»-^	>	0	A	. 2	6	B	TS
			1		. 2	.3		•
Te s torgani smus^\^				0	. 1	5	0 .2	0.8
Staph.aureus ATCC 6538P	S		0	0	05		0.2	0.8
Staph.aureus MS 3 53				0	0	q.i	0.4
Staph.epidermidi a p - a i - J.				•	. 2	^ 0.05	0. 1
St j· ept. pyogenes N. Y. 5				0	35	2 5	>100
St r ep t . pyo grene s 1022*	e		1	0	5	•0.4	1.6
Strept.faecal Ία 15 01				. (	0. 1	Q.4
Strept.agalactia 1020			2	.6.3	>10 0
E.coliNIHJ-JC2			1	0.8	50
Kleb, pn eumon i a e ATCC10031	e		6	3.1	>10 0
Proteus vulgaris 0X19			2.	3. 1	>10ϋ
S e r rat i a ma rc e s c η s

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4-5
CO

In den nachstehenden Baispielen, in denen die Erfindung veranschaulicht ist, sind die angegebenen Rf-Werte mit der nächste — henden unbeweglichen Phase (Träger) und den angegebenen beweglichen Phasen (Entwickler) ermittelt worden.

Träger: DC-Fe rtigp latte η aus Kieselgel

(Handelsbezeichnung 60 F-,.., ^Art 5 715; Handelsprodukt der Firma Merck) Entwickler: a: Benzol-Aceton (3:1) b: Benzol-Aceton (5:1)

c: Chloroform-Methanol-konz.wässr.Ammoniak

(100:10:1)

d: Chloroform-Methanol (3:1). Referenz-Beispiel 1

2 ' , 4 '-Di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal: Zu 2' ,4'-Di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolid (4,23 g) , gelöst in Methanol (27 ml) , wurde Trif luoressigsäure (3 ml) zugegeben, und es wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 7%igen wässrigen Ammoniak ausgegossen, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mittels eines Whatman IPS Filterpapiers filtriert, und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurde schaumartiges festes 2 ' ,4 '-Di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolid-Dime thy I acetal (3,96 g) gewonnen.

TLC: Rf a = 0.35, Rfb = 0.15

Referenz-Beispiel 2

3',4^l-Di-0-acetyl-23-dedihydro-0-mycaminosyltylonolid-DimethylacetaJ Zu in trockenem Di chlorine than (40 ml) gelöstem N-Chlorsuccinimid (1,37 g) wurde unter Eiskühlung rasch Dimethylsulfid (1,03 ml) zugegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Reaktionsgamisch wurde auf -25 C gekühlt. Dann wurde unter Stickstoffzufluß innerhalb 10 Minuten 2',4'-Di-O-acetyl-O-mycaminosyltylonolid-Dinethylacetal (5,0 g) in trockenem Dichlormethan (10 ml) hinzu gegeben, und es wurde unter trockener Bedingung bei -25°C 2 Stunden

lang gerührt. Eine Methylenchlorid-Lösung (2 ml) von Triethylamin (0,24 ml) wurde hinzu gegeben, und es wurde weitere 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur gebracht, es wurde Wasser zugegeben, und dann ließ man die Schichten sich absetzen. Die Dichlormethan-Schicht wurde mittels Whatman IPS Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silikagel (Handelsprodukt der Firma Merck, Art 7734, 100 g) aufgegeben, und es wurde mit Benzol-Aceton (12:1) eluiert. Die Rfa = 0.53 zeigenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert. So wurde das Produkt (2,6 g) gewonnen.

PMR (CDCl₃, 100 MHz) δ™^ : 1.86 (s. , 3H, 12-CH₃), 2.06 (s., 6H, OCOCH₃ X 2), 2.35 (s., 6H, -N(CH₃J₂), 3.22 (s., 3H, OCH₃), 3.29 (s., 3H, OCH₃), 4.39 (d., IH, H-I¹), 4.50 (d.d., IH, H-20), 4.77 (t., IH, H-4'), 4.91 (d.d., IH, H-2'),5.25 (d.t., IH, H-15), 5.82 (d., IH, H-13), 6.37 (d., IH, H-IO), 7.29 (d., IH, H-Il), 9.69 (d., IH, CHO, J=2.7).

Masse(CI, isobutan ): 726 (MH⁺, wenig), 694 (MH~- 32) , 676, 664, 662, (694 - 32), 258, 216, 156, 129.

Beispiel 1

14-De(hydroxyne thy1)-O-mycaminosyltylonolid: Zu 2',4'-Di-O-acetyl^S-dedihydro-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal (320 mg) , gelöst in trockenem Benzol (7,5 ml) , wurde /_ ( C-H₅ ) P _/₃RhCl (400 mg) hinzu gegeben, und es wurde 1 Stunde lang bei 80 C am Rückfluß behandelt. Nachdem mittels Silikagel-TLC unter Verwendung von Benzol-Aceton (3:1) ermittelt worden war, daß das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine S.'iulo aus ΓΜ 1 ikntf» 1 (IO q, Handolnprodukt dar Firma Merck, Art 9.185) aufgegeben, und es wurde mit Benzol-Acs ton (20:1 bis 15:1)

eluiert. Die mit Benzol-Aceton (18:1) eluiertan Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert. Dam Rückstand wurde Methanol (5 ml) zugegeben, und es wurde 16 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Benzol (10 ml) gelöst und zweimal mit 0,2 ι Salzsäure (25 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Hexai gewaschen, bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann deacetalisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit verd.wässr. Ammoniak auf pH 9 eingestellt, und es wurde zweimal mit Chloroform (25 ml) extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde durch ein Whatman IPS Filterpapier filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silikagel (5 g, Handelsprodukt der Firma Merck, Art 9385) aufgegeben, und es wurde mit Chloroform-Methanol· (30:1) eluiert. So wurde das Produkt (90 mg) erhalten.

PMR (CDCl₃, 100 MHz) 6™^S : 1.79 (s., 3H), 2.50 (s., 6H), 4.25 (d., IH, H-I¹), 5.08 (m., IH, H-15), 5.91 (d.d., IH, H-13, J=5.7 and 10 Hz), 6.23 (d., IH, H-IO), 7.33 (d., IH, H-Il), 9.70 (s., IH, CHO). Masse(CI, Isobutan ): 568 (MH⁺), 174, 132.

Re ferenz-Beispiel 3

2 '-O-Acetyl-4'-deoxy-O-mycaminosyltylonolid:

Unter Eiskühlung wurde zu 4'-Deoxy-O-mycaminosyltylonolid (3,35 g gelöst in Dichlormethan (20 ml) , Essigsäureanhydrid (1,36 ml, 2,5-molarer überschuss ) hinzu gegeben, und es wurde bei Zimmertemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verd.wässr.Ammoniak ausgegossen und mit Chloroform bei pH 8-9 extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mittels eines Whatman IPS Filterpapiers filtriert und im Vakuum konzentriert. Es wurde 2 '-O-Acetyl-4'-deoxy-O-mycaminosyltylonolid gewonnen. Ausbeute: 3,56 g (Ausbeute: 99,1%).

TLC: Rfc =0.35

f MC

NMR (FX-100, CDCl-J 6^^b : 1.82 (s., 3H, C₁₀-CH-),

•j PP^* J. ^- «3

2.08 (s., 3H, OCOCH₃), 2.25 (s., 6H, -N(CH₃J₂), 3.74 (d.,

- 25 2H, H-23), 4.24 (d., IH, H-I'), 4.75 (d.d., IH, H-2'), 4.96 (d.

t., IH H-15), 5.88 (d., IH, H-13), 6.32 (d., IH, H-IO), 7.34 (d., IH, H-Il), 9.69 (s., IH, CHO)

Masse(ci): 624 (MH⁺), 606, 582, 218, 200. Referenz-Beispiel 4

2'-O-Acetyl-4'-deoxy-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal: Zu in Methanol (100 ml) gelöstem 2 '-O-Acetyl-4 '-deoxy-O-mycaminosyltylonolid (5 g) wurde Trifluoressigsäure (2,5 ml) zugegeben, und es wurde 4,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Endpunkt der Reaktion wurde mittels Silikagel-TLC dann festgestellt, wenn ein Flecken des Ausgangsmaterial verschwunden war und festgestellt wurde, daß ein neuer Flecken bei Rf c = 0.43 erschien. Das Re ak ti ons ge mi sch wurde in verd. wiissr. Ammoniak (250 ml) ausgegossen, und es wurde zweimal mit Chloroform (250 ml) extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydratisiert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, und es wurde schaumförmig 2'-O-Acetyl-4 '-deoxy-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal (4,7 g) gewonnen.

Beispiel 2

14-De(hydroxymethyl)-4'-deoxy-O-mycaminosyltylonolid: Unter Eiskühlung wurde zu N-Chlorsuccinimid (600 mg), gelöst in trockenem Dichlormethan (18 ml) , Dimethylsulfid (0,816 ml) hinzu gegeben. Unter Stickstoff-Zufluß bei -25°C wurde tropfenweise eine Lösung (4 ml) von 2'-O-Acetyl-4'-deoxy-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal (1,0 g) in trockenem Dichlormethan hinzu gegeben, und es wurde unter trockenen Bedingungen 2 Stunden lang bei -25°C gerührt. Dann wurde Triethylamin (0,865 ml) hinzu gegeben, und es wurde weitere 5 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gebracht, es wurde mit Wasser gewaschen und dann wurden die Schichten getrennt. Die Dichlorne than-Schicht wurde durch Whatman IPS Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Säule

COPY ]

aus fJilikncjo.1. (2O g, Handolsprodukt der Firma Merck, Art 7734) aufgebracht, und es wurde mit Benzol-Aceton (3:1) eluiert. Die Rf a = 0.2 zeigenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, und es wurde 2 '-0-Acetyl-23-dehydro-4 '-deoxy-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal (163 mg) gewonnen. Dieses wurde sofort in trockenem Benzol (4 ml) gelöst. Es wurde /~"( C_CH ) ..P 7-,RhCl (220 mg) hinzu gegeben, dann wurde 1 Stunde lang bei 80 C erhitzt, und anschliessend wurde■im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silikagal ( 5 g Handelsprodukt der Firma Merck, Art 9385) aufgegeben, es wurde mit Benzol-Aceton (4:1) eluiert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wurde Methanol zugesetzt, und es wurde 16 Stunden lang, bei 55 C erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wurde im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wurde Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure (3:2:0,1 V/V, 5,1 ml) zugesetzt, und es wurde zwecks Deacetalisierung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser ausgegossen, der pH-Wert wurde au pH 9 eingestellt, und es wurde zweimal mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silikagal (4g) aufgegeben, und es wur de mit Chloroform-Methanol (30:1) eluiert. So wurde das Produkt (38 mg) erhalten.

PMR (CDCl₀, 100 MHz) 6™^S : 1.78 (s., 3H), 2.27 (s., 6H), ο ppm

4.20 (d., IH, H-I') r 5.0.7 (m. , IH, H-15), 5.92 (d.d.,

IH, H-13), 6.30 (d., IH, H-IO), 7.34 (d., IH, H-Il), 9.72 (s., IH, CHO)

MS (CI, Isobutan ): 552 (MH⁺), 158, 116.

Referenz-Beispiel 5

2', 4'-Di-0-acetyl-14-carboxy-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal:

0,3 M wässrige SuIf amins'i ure (17,9 ml) und 0,2 M wässriges LIatriumhypochlorit (19,3 ml) wurden zu in Aceton (36 ml) gelöstem 2',4'-Di-O-acetyl-23-dedihydro-O-mycaminosyltylonolid-Dimethylacetal (2,6 g) hinzu gegeben, und es wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Mit verdünntem wässrigem Ammoniak wurde der pII-V7ert des Reaktionsgemisches auf pH 5-6 eingestellt, und es wurde zweimal mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Dar Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. So wurde das Produkt (2,5 g) gewonnen.

TLC: Rfa = 0, Rfd =0.66

PMR (CDCl₃, 100 MHz) 6 : 1.81 (s._f 3H), 2.06, 2.07 (each s., 3H, OCOCH₃), 2.38 (s., 6H, -N(CH₃J₂), 3.22 (s., 3H, OCH₃), 3.29 (s., 3H, OCH₃), 4.40 (d., IH, H-I¹), 4.51 (br., IH, H-20), 4.79 (t., IH, H-4¹), 4.93 (d.d.,

IH, H-2¹), 5.2 (m., IH, H-15), 5.95 (d., IH, H-13),

6.31 (d., IH, H-IO), 7.27 (d., IH, H-Il).

Masse(CI, Isobutan ): 666 (MH⁺-CO₂~32), 634 (666 - 32), 258, 216, 156, 129.

Beispiel 3

14-Butyloxycarbonyl-14-de (hydroxymethyl) -O-mycaminosyltylonolid: Zu 2¹,4'-Di-O-acetyl-14-carboxy-14-de(hydroxymethyl)-0-mycaminosyltylonolid-Dimethylacabal (200 mg)', gelöst in Dichlormathan (2 ml) , wurde Triethylamin (95 .ul) hinzu gegeben, es wurde un-

tar Ό C Ethylchlorformiat (49 ,ul) hinzu gefügt, und dann wur-

o
de 30 Minuten lang bei 0 C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde üutanol (0,5 ml) zugesetzt, dann wurde Dimethylaminopyridin

(annähernd 10 nig) hinzu gefügt, und anschliessend wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Re ak ti ons gemisch wurda in Wasser (20 ml) ausgegossen und zweimal mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mit gesättigter liatriurochloridlösung gewaschan, durch ein Whatman IPS Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Dar Rückstand wurde auf alna Säule aus Silikagal (5 g, Handalsprodukt der Firma Merck, Art 9385) aufgegeben, und es wurde mit Banzol-Acaton (15:1 bis 12:1) eluiert. Dann wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol (5 ml) aufgenommen, und zwecks Daacetylisierung wurde über IJacht bei 55 C gerührt. Methanol wurd'3 im Vakuum abdastilliert, und der Rückstand wurde in Acetonitril- ■ Wasser-Trifluoressigsäure (3:2:0,1 V/V, 5 ml) gelöst und dann zwecks Daacetalisiarung 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser ausgegossen, der pH-Wert wurde durch Zugabe von ve rd. v/äs sr. Ammoniak auf pH 9 eingestellt, und es wurde zweimal mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. So wurde das Produkt erhalten (60 mg)

PMR (CECl₃, 100 MHz) 6™ : 0.94 (t., 3H, -0 (CH₃) 3CH₃) , 1.84 (s., 3H, 12-CH₃), 2.51 (s., 6H, -.N(CH₃J₂), 4.14 (t., 2H, -CH₂OOC-), 4.25 (d. , IH, . H-I ·)., 5.25 (m. , IH, H-15) , 5.91 (d.., IH, H-13), 6.32 (d. , IH, H-IO), 7.30 (d. , IH, H-Il), 9.70 (s., IH, CHO).

Masse(CI, Isobutan ): 668 (MH⁺), 650, 192, 190, 174, 173, 151, 150, 133, 132.

Beispiel 4

14- (2-Methoxyethyl)oxycarbonyl-14-de(hydroxymathyl)-O-mycaminosyltylonolid:

Rs wurde wie in Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde ansteils von Butanol 2-Mathoxyethanol verwendet, und dabei wurde das zuvor genannte Produkt erhalten. Ausbeute: 60,5 mg

0ΦΡΥ j

PMR (CDCl₃, 100 MHz) δ™^ 1.84 (s., 3H, 12-CH₃), 2.51 (s., 6H, N(CH₃J₂), 3.38 (s., 3H, OCH₃), 3.59 (t., 2Η, CH₃OCH₂-CH₂O-), 4.25 (ά., IH, H-I¹), 4.30 (t. , 2Η, -Oi₂OOC-), 5.25 (m., IH, Η-15), 5.93 (d., IH, Η-13), 6.33 (d., IH, H-IO), 7.31 (d., IH, Η-13), 9.70 (S., IH, CHO).

Masse(CI, Isobutan ): 670 (MH⁺), 192, 174, 133.

Beispiel 5

14-Isopropyloxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid: Es wurde wie in Beispial 3 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstella von Butanol Isopropanol verwandet, und dabei wurde das zuvor genannte Produkt erhalten. Ausbeute: 59 mg

PMR (CDCl., 100 MHz) 6„*~ : 1.27 (d.,6H, -CHf ), J ppm \_CH3

1.84 (s., 3H, 12-CH₃), 2.50 (s., 6H, -N(CH₃J₂), 4.25 (d., IH, H-I¹), 5.05 (m., IH, -0-CH(CH₃)₂), 5.24 (m., IH, H-15), 5.91 (d., IH, Η-13), 6.32 (d., IH,

H-10), 7.31 (d., IH, H-Il), 9.70 (s., IH, CHO). Masse(CI, Isobutan ): 654 (MH⁺), 636, 192, 174, 132.

Beispiel 6

14-Ethyloxycarbonyl-14-de(hydroxymathy1)-O-mycaminosyltylonolid: Es wurde wie in Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von ßutanol Ethanol verwendet, und dabei wurde das zuvor genannte Produkt erhalten. Ausbeute: 83,4 mg

PMR (CDCl-,, 100 MHz) δ ^b : 1.28 (t. , 3Η, -CH₉CH-,), .j PP^ ——■ ο

1.84 (s., 3H, 12-CH₃), 2.50 (s., 6H, -N(CH₃J₃), 4.20 (q., 2H, -OCH₂CH₃), 4.25 (d., IH, H-I¹), 5.25 (m., IH, H-15), 5.92 (d., IH, H-13), 6.32 (d., IH, H-IO), 7.30 (d., IH, H-U) , 9.70 (s. , IH, CHO) .
Masse(CI, Isobutan ): 640 (MH⁺), 622, 192, 190, 174, 133,132.

Bg !spiel 7

14- \ 1-/ (Ethyloxycarbonyl)ethyl_/oxydicarbonylj -14-de (hydroxyme· thyl)-Ü-mycaminosyltylonolid:

Ks wurde wie in Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von üutanol Ethyllactat verwandet, und dabei wurde das zuvor genannte Produkt erhalten. Ausbeute: 83,4 mg

PMR (CDCl₃, 100 MHz) 6"™ : 1,27 (t., 3H)-, 1.51, 1.53 (d., 3H, -OCHCH₃), 1.84 (s., 3H, 12-CH₃), 2.51 (s., 6H), 4.20 (q., 2H, -COOCH₂CH₃), 4.25 (d., IH, H-I¹), 5.10 (m., IH, -OCH-), 5.25 (m., IH, H-15), 5.91 (d., IH, H-13), 6.32 (d., IH, H-IO), 7.31 (d., IH, H-Il), 9.70(s., IH, CHO). Masse (CI, Isobutan ): 712(MH⁺), 640, 626, 504, 174, 133.

Beispiel 8

14-/ (2-Ethyloxycarbonyl)isopropyl_7oxycarbonyl-14-de(hydroxynie thyl) -O-mycaminosyltylonolid:

Es wurde wie in Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von Butanol Ethyl-2-hydroxylactat verwendet, und dabei wurde das zuvor genannte Produkt erhalten. Ausbeute: 74,2 mg

PMR (CECl₃, 100 MHz) δ ^ : 1.26 (t., 3H), 1.83 (s., 3H, 12-CH₃), 2.50 (s., 6H), 4.20 (m., 2H, -OCH₂CH₃), 4.25 (d., IH, H-I¹), -5.3 (d., IH, H-13), 6.32 (d., IH, H-10), 7.30 (d., IH, H-Il), 9.70 (s., IH, CHO).

MaSSe(CI, Isobutan ): 726 (MH⁺), 640, 626, 192, 174, 165, 133, 115.

Beispiel 9

14- £2-/~(2-Mathoxyethyloxy)ethyl_7oxycarbonyl^ -14-de(hydroxynij thyl) -O-mycaminosyltylonolid:

Es wurde wie in Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von Butanol 2-(2-Methoxyethoxy) ethanol verwendet, und

BAD ORSGIMAL

dabei wurde das zuvor genannte Produkt erhalten. Ausbeute: 54 mg PMR (CDCl., 100 MHz) 6™^S : 1.83 (s., 3H), 2.51 (s., 6H),

j ppm

3.38 (s., 3H, OCH₃), 4.25 (d., IH, H-I¹), 4.29 (t., 2H, -CH₂CH₂OOC-), 5.25 (m., IH, H-15), 5.90 (d., IH, H-13), 6.32 (d., IH, H-IO), 7.30 (d., IH, H-Il), 9.70 (s., IH, CHO) .

Masse (CI, Isobutan ): 714 (MH⁺), 506, 253, 192, 177, 174,

133.

Beispiel 10

14-Butylcarbamoyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycarainosyltylonolid: Zu in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöstem 2' ,4' -Di-O-acetyl-2 3-dedihydro-O-mycaminosyltylonolid (200 mg) wurde Trie thy lamin (95 ,ul) zugegeben. Unter Kühlen bei O C wurde Ethylchlorformiat (49 ,ul) hinzu gesetzt, und dann wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Anschliessend wurde Butylamin (0,27 ml) züge ge ban, und es wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde Chloroform (20 ml) hinzu gegeben, und es wurde mit verd. Salzsäure, Wasser und verd.w'issr. Ammoniak gewaschen. Die Chloroform-Schicht wurde durch Whatman IPS Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silikagel (5 g, Handelsprodukt der Firma Merck, Art 9385) aufgegeben, es wurde mit Benzol-Aceton (6:1 bis 4:1) eluiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand -tfurde mit Methanol (5 ml) aufgenommen, und es wurde zwecks De ace ty lie rung über Wacht bei 55 C erhitzt. Im Vakuum wurde das Methanol abgedampft, der Rückstand wurde in Ace tonitril-Wasser-Trifluoressigs'iure (3:2:0,1 V/V, 5 ml) gelöst und zwecks De ace tali sie rung 1 Stunde lang bai Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (10 ml) ausgegossen, mit verd.w'issr.Ammoniak wurde der pH-Wert auf pH 9 eingestellt, und es wurde zweimal mit Chloroform (20 ml) extrahiert. Die Chloroform-Schicht wurde mittels wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, und so wurde das Produkt (76 mg) gewonnen.

BAD ORSGiNAL

Masse(CI, Isobutan ): 667 (MH⁺), 649, 192, 174, 133. PMR (CDCl₃, 100 MHz) δ™^ : 0.98 (t., 3Η, -NH (CH₂) 3CH₃) 1.83 (S., 3Η, 12-CH₃), -2.50 (s., 6H, -N(CH₃J₂), 4.25 (d., IK, H-I'), 5.29 (d.t., IH, Η-15), 5.71 (t., IH, NH), 5.95 (d.,lH, Η-13), 6.32 (d., IH, H-IO), 7.30 (d. , IH, H-Il), 9.69 (ξ., IH, CHO).

Il

14-üenzylcarbamoyl-14-d3(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid: Es wurde wie in Beispiel 10 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von ßutylamin (0,27 ml) Benzylarnin (0,3 ml) verwendet, und so wurde das gewünschte Produkt erhalten. Ausbeute: 35,6 mg Masse (CI, Isobutan ): 701 (MH⁺), 683, 493, 475, 192, 174,

133.

PMR (CDCl₃, 100 MHz) δ ^ : 1.80 (s.,3H, 12-CH₃), 2.51 (s., 6H, -N(CH₃J₂), 4.24 (d., IH, H-I¹), 4.44 (d., 2Η, -CH₂NH-), 5.29 (d.t., IH, H-15), 5.95 (d., IH, H-13), 6.00 (br.t., IH, HH), 6.30 (d., IH, H-10), 7.1 - 7.4 (6H, H-Il, Phenyl-Proton), 9.68 (s., IH, CHO).

iiaispisl 12

14- (,i-H^thylbenzylcarbamoyl) -14-de (hydroxymethyl) -O-mycaminosyltylonolid:

Cs wurde wie in Beispiel 10 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von Butylamin (0,27 ml) N-Mathylbenzylamin (0,35 ml) V3rw.3ndet, und es wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Ausbeute: 60,5 mg

_BAD

, isobutan ): 715 (MH⁺), 697, 507, 192, 190, 174.

PMR (CDCl₃, 100 MHz) δ™^ : 1.69, 1.87 je br. s., 3H, 12-CH₃), 2.50 ( s., 6H, -N(CH₃J₂), 2.85, 3.01 je s_T, 3H, -CONCH₃), 4.25 (br., d., IH, H-I¹), 4.47, 4.59

je br.s., 2H, -CH₉NCH-.), 5.5 (m. , IH, Η-Ϊ5) , 5.92 (br., d., IH, H-13), 6.29, 6.35 je br.d., IH, H-IO), 7.0 - 7.4 (6H, H-Il, Phenyl-Proton) , 9.70 (s. , IH, CHO).

Beispiel 13

14-Diathylcarbamoyl-14-da(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid: FjS wurde wia in Beispiel 10 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von Butylamin (0,27 ml) Diethylamin (0,28 ml) verwendet, und so wurde das gewünschte Produkt erhalten. Ausbeute: 5 3 mg.

MASSe(CI, Isobutan ): 667 (MH⁺), 649, 476, 192, 190,

174, 156, 132.

IR (KBr): 1640 cm"¹ (-CON-)

TMS /CH₂CH₃

PMR (CDCl^, 100 MHz) 6~"„ : 1.17(t., 6H, -N ), 3 ppm ^CH₂CH₃

1.87 (s., 3H, 12-CH₃), 2.50 (s., 6H, -N(CH₃J₂), 4.25 (d., IH, H-I'), 5.47 (d.t., IH, H-15), 5.91 (d., IH, H-13), 6.35 (d., IH, H-IO), 7.33 (d., IH, H-Il), 9.70 (s., IH, CHO).

Beispiel 14

14-Dimathylcarbamoyl-14-de(hydroxymathyl)-O-mycaminosyltylonolid: Es wurde wie in Beispiel 10 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von Rutylamin (0,27 ml) Dimathylaminhydrochlorid (223.mg) und Triethylamin (6,38 ml), gelöst in Dichlormethan (4 ml) verwandet, und so wurde das gewünschte Produkt erhalten. Ausbeute: 49 mg

Masse(CI, Isobutan ): 639 (MH⁺), 621, 192, 190, 174,

132.

PMR (CDCl₃, 100 MHz) 6™^ : 1.89 (s., 3H, 12-CH₃), 2.51

CH₃ (s., 6H, -N(CH )), 2.97 (s., 6H, -CON ), 4.25 (d.,

CH₃ IH, H-I¹), 5.46 (d.t., IH, H-15), 5.94 (d., IH, H-13), 6.35 (d., IH, H-IO), 7.32 (d., IH, H-Il), 9.70 (s., IH, CHO).

BAD ORIGINAL

Claims

Anmelder: Toyo Jozo K.K. 632-1, Mifuku, Ohito-cho Tagata-gun, Shizuoka-ken Japan Hamburg, 28. November 1984 288984 Priorität: Japan Pat.Anm. Nr. 58-224487 vom 30.11.1983, Pat.Anm.Nr. 58-224488 vom 30.11.1983, Pat.Anm.Nr. 58-228256 vom 1.12.1983 14-De(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-Derivate Pate ntansp rü ehe

1.1 Eine Verbindung der Formel

CH3

CHO HO N(CH3)2

^Rl ^XCH3

worin R, ein Wasserstoff atom oder eine der Gruppen -COOR.. und -CON^ bedeutet/wobei R.. eine vorzugsweise

substituierte Rl 3 niedrige Alky!gruppe'·., R,- ein Vorzugs-

COPY

weise substituierter Kohlenwasserstoffrest, ein heterocycli— scher Rest oder ein heterocyclischer-niedrigerAlkylgruppe-Rest, und R₁- wasserstoff oder niedrige Alkylgruppe ist,

oder R,„ und R- gemeinsam zusammen mit dem anhängenden Stickstoffatom vorzugsweise einen heterocyclischen Ring bilden, und worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, sowie ein Salz dieser Verbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R' in der Formel Wasserstoff bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um

14-De(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid oder 14-De(hydroxymathyl)-4'-deoxy-O-mycaminosyltylonolid handelt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ in der Formel die Gruppe -COOR,, bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₁ für eine niedrige Alkyl-Gruppe, eine niedrige Alkoxyalkyl-Gruppe , eine niedrige Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe oder eine niedrige Alkoxy-alkoxyalkyl-Gruppe steht.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um

14-Butyloxycarbonyl-14-de(hydroxymathyl)-O-mycaminosyltylonolid, 14- (2-Ifethoxyethyl)oxycarbonyl-14-de(hydroxymethyI)-O-mycaminosyltylonolid,

14-Isopropyloxycarbonyl-14-de(hydroxymethy1)-O-mycaminosyltylonolid 14-Ethyloxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid, 14-/~1-(Ethyloxycarbonylethyl)oxycarbonyl_7-14-de(hydroxymethyl)-

O-mycaminosyltylonolid,
14-(2-Ethyloxycarbonylisopropyl)oxycarbonyl-14-de(hydroxymethyl)-

O-mycaminosyltylonolid, oder
14- £2-/~(2-Methoxyethyloxy)-ethyl7oxycarbonyl^-14-de(hydroxymethyl O-mycaminosyltylonolid handelt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

TJ

R. in der Formel die Gruppe „cot/ ¹² bedeutet.

X₃

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß

/^R12
~*\ für einen vorteilhaft mit einem niedrigen Alkoxy-

13 oder niedrigen Alkoxycarbonyl-Rest substituierten Alkylaminorest, eine Dialkylaminogruppe, eine Alkenylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, eine N-Alkylcycloalkylaminogruppe , eine Arylaminogruppe, eine N-Alkylarylaminogruppe, eine Aralkylaminogruppe, eine N-Alkylaralkylaminogruppe, eine heterocyclische Aminogruppe, eine N-Alkyl-heterocyclische-Aminogruppe, eine heterocyclische-Alkylaminogruppe, eine N-Alkylheterocyclische-Alkylaminogruppe , oder eine mit einem 3-8-gliedrigcsn Ring gebildete cyclische Aminogruppe, die vorteilhaft, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel in dem Ring aufweist, steht.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um

14-Butylcarbamoyl-14-de(hydroxymethyl)-Q-mycaminosyltylonolid, 14-Benzylcarbamoyl-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid, 14-(N-Msthylbenzylcarbamoyl)-14-de(hydroxymethyl)-O-mycaminosyltylonolid, oder

14-Diethylcarbamoyl-14-de (hydroxymethyl) -O-mycaminosyltylonolid handelt.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) eine Verbindung der Formel (5)

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CH₃

R40 N(CH3)2

CH3

OHC

(5)

CH3

worin R, ein Wasserstoff atom oder die Gruppe -OR., in der R. für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht, bedeutet, und R_ und R-. niedrige Alkyl-Reste sind oder gemeinsam für einen niedrigen Alkylenrest stehen, deformyliert,

(B) eine Formylgruppe in der 14-Stellung in der Verbindung der Formel (5) zur Carboxylgruppe oxidiert und die dabei erhaltene Verbindung der Formal (7)

CH₃

R4O N(CH 3)2

CH3

C?)

HOOC

CH₃

worin R,, R., R_ und R_fi die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkohol der Formel

worin
oder

R₁₁-OH ,
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, verestert,

3U40Ö6

(C) die Verbindung der Formel (7) mit einem Amin der Formel

R-,

^X12\

NH

worin R, „ und

- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ami die rt und so die Verbindung der Formal

CH₃

R4O N(CH 3) 2

CH3

' CH3

worin R, , R« , R^, R₄, R- und R_fi die zuvor angegebene Bedeutung haben, gewinnt, die Schutzgruppe für das Hydroxyl entfernt und die Verbindung deacetalisiert.