DE3026045A1 - Verfahren zur herstellung von estern der polyen-makroliden und ihrer n-substituierten derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung von estern der polyen-makroliden und ihrer n-substituierten derivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Description
- jtf-
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung der
Polyen-Makrolid-Ester und ihrer N-substituierten Derivate der allgemeinen Pormel I
_~ O
H C^~ (I),
H C^~ (I),
in der E das Antibiotikum "bzw· sein N-substituiert es Derivat
und Εχ| einen Alkylrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Arylrest bedeutet.
Alkylester der Polyenmakrolide Amphoterizin B, Nystatin, Patrizin sind aus der US-PS 2799/72 und einer Veröffentlichung
von T. Bruzzesse et al., J.Pharmaceut Sc, 64, Seite 422 (1965) bekannt.
Ihre antimykotische Aktivität erreicht diejenige der freien
Polyenmakrolide. Von Vorteil ist ihre geringere Toxizitat
und besseres Dispersionsvermögen ihrer sauren Salze in Wasser.
Ausgedehnte biologische Untersuchungen wurden von D.P.
Bonner et al., J. Antibiot., 28, Seite 132 (197 ) und D.P.
Bonner et al. Antimytol.Agents Ohemother., 7» Seite 724
(1975) am Amphotericin B-Methylester durchgeführt. Laut der US-PS 2799/72 werden die Alkylester der Antibiotika aus
der Gruppe der Polyenmakrolide durch Umsetzung des im organischen Lösungsmittel gelösten oder suspendierten Antibiotikums
mit Diazoalkanen hergestellt.
030065/0872
In der polnischen Patentanmeldung Nr. 212007 ist ein Verfahren zur Herstellung der Methylester N-substituierter
Makrolide beschrieben. Hierbei wird ein entsprechendes Makrolidderivat in Gegenwart von neutralisierenden Agenzien mit
Dimethylsulfat in organischer Lösung umgesetzt und aus dem Produkt nach Bedarf die N-Schutzgruppe abgespalten.
Die Verwendung von toxischen und explosiven Diazoalkanen gemäß der amerikanischen Patentschrift ist für den technischen
Maßstab praktisch ungeeignet. Die ÜTebenreaktionen der
Diazoalkane verursachen zusätzlich eine Verunreinigung des Endprodukts. Das polnische Verfahren ist auf die Darstellung
der Methylester begrenzt und erfordert auch als zusätzlichen Schritt die Abspaltung des Substituenten der Aminogruppe
aus den Methylestern der Polyen-Makrolide.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Ester von Antibiotika aus der Gruppe der Polyen-Makrolide und
ihrer N-substituierten Derivate der allgemeinen !formel I
E C^ (I),
in der E ein Polyen-Makrolid-Molekül bzw. sein N-substituiertes
Derivat und E-1 einen 0. bis CV -Alkylrest oder einen Arylrest
bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum bzw. sein N-substituiertes Derivat in Alkohol, gegebenenfalls
auch in anderen neutralen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, gelöst oder suspendiert wird und in Gegenwart
von Dicyclohexylcarbodiimid oder Hydroxybenztriazol, bei Eaumtemperatur oder bei höchstens 4'0°G umgesetzt wird und
das Eeaktionsprodukt in üblicher Weise aus dem Eeaktionsgemißch abgetrennt wird.
0 30 065/0872
Als Antibiotika aus der Gruppe der Polyen-Makrolide wurden Pimarizin, Rhimozidin, Nystatin, Polyfungin, Amphotericin
B, Kandizidin, Levorin ujid Aureofazin eingesetzt.
Als N-substituierte Polyen-Makrolide wurden die Acetyl-N-/N ,
N'-Dimethylamino-methylen- (sog. DMAM), N-Penten-2-on-3-yl-2-(sog.
NPA) und N-Zi-Carbalkoxy-propen-i-ylen^- (sog. NPO)
Derivate eingesetzt.
Zur Bildung der Estergruppe wird nach Wunsch ein aliphatischer oder aromatischer Alkohol verwendet.
Als besonders geeignete neutrale Lösungsmittel wurden N,N-Dimethyloacetamid,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin und Tetrahydrofuran
benutzt*
Die Struktur der erhaltenen Reaktionsprodukte ermittelte man aus dem Vergleich der UVAlS-, JR-, und Massenspektren (I1D)
mit derjenigen der Ausgangssubstanzen. Die UV/VTS-Spektren
der beiden Reihen weisen nur geringe Unterschiede in der Intensität auf. Die Maxima und die Feinstruktur der Verbindungspaare
sind identisch, und die Struktur der Polyenchromophore ist unverändert. Auf die Anwesenheit der Estergruppen
V—1 = 1730 cm und das Verschwinden
1 —1
der Carboxylatbanden der Ausgangsantibiotika bei y = 1590 cm
Der Vorteil der Methode liegt darin, daß nach Wunsch die Antibiotikaester mit aliphatischen und aromatischen Alkoholen
zu erhalten sind.
Die Methode wird durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht.
1 g Nystatin (E^m = 800 bei 304 nm) und 1 g Dicycloh exyl-
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- fir -
carbodiimid (DCCJ) werden in 200 ml abs. Methanol 15
Std. bei 400C gerührt. Der Reaktionsablauf wird DSC-chromatographisch
verfolgt (Äthylacetat:Essigsäure:Wasser 4:1:1). Nach Ablauf der Reaktion wird das Methanol "bis auf einige
ml im Vakuum verdampft und das Produkt mit Äther abgeschieden. Das abzentrifugierte und filtrierte Produkt wird
mit Äther und Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,9 g des rohen Nystatin-methylestersj ^cm = 650
bei 304 mn. Die weitere Reinigung wird auf einer Sephadex
LH 20-Säule mit Chloroform : Methanol 5:1 durchgeführt. Es
196 werden 0,8 g des Nystatin-methylesters (E^m = 720 bei
304 nm) erhalten; Ausbeute: 80 % d.Th. Beispiel 2
1 g Nystatin (E^J1 = 800 bei 304 nm) und 1 g DCCJ werden mit
20 ml frisch destilliertem Benzylalkohol bis zur Auflösung gerührt und über Nacht sehengelassen. Das Reaktionsprodukt
wird mit 300 ml Äther abgeschieden, abzentrifugiert, filtriert
und nach Auswaschen mit Äther und Hexan im Vakuum getrocknet. Das Rohrpodukt (0,75 s) weist E^,^ = 670 bei
304 nm auf. Nach der Reinigung auf Sephadex LH 20-Säule mit Chloroform: Methanol 10:1 erhielt man 0,65 g des Nystatinbenzylesters
(E^jJ1n = 760 bei 304 nm), d.h. 60 % d.Th.
0,4 g Nystatin, 0,3 g DCCJ und 0,5 g p-Nitrophenol wurden
in 3 ml NN-Dimethylacetamid: Pyridin 1:1 gelöst und über
Nacht bei 40° belassen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther abgeschieden und wie früher beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt 0,35 g mit
Ε1οπι = ^^ ^e:*" ^0^ ^11* we^ca8 chromatographisch an wassergesättigten
Kiesel mit Ohioroform:Butanol:Wasser 20:20:1 ge-
196 reinigt - 0,3 g des p-Nitrophenylesters (Ev^ = 68O "bei
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304 nm) ergaben. Ausbeute: 65 % d.Th. Beispiel 4
O»5 g Nystatin und 0,5 g· DCCJ werden in 3 ml mit Phenol
gesättigten Dimethylacetamid gelöst und bei 400C über Nacht stehengelassen. Das Produkt wird mit Äther abgeschieden
und wie im Beispiel 3 auf Kiesel mit ChIοroform:Methanol:
Wasser 20:10:0,5 gereinigt. Man erhielt 0,3 g des Nystatinphenylesters (E^m = 700 bei 304 nm) entsprechend 55 % d.Th.
1 g NPA-Aureofazin (E^m = 700 bei 378 nm) und 0,5 g DCCJ
werden mit 20 ml Methanol tetrahydro furan 1 :1 versetzt und über Nacht bei 40°G belassen. Die Eeaktionslösung wird im
Vakuum bis auf einige ml eingeengt und das Produkt nach Zusatz von Äther abgeschieden. Man erhielt 0,9 g des NPA-Aureo
fazinmethylesters (E^m = 500 bei 378 nm).
0,5 g NPA-Kandizidin (E^m = 500 bei 383 nm) und 0,4 g DCCJ
werden in 10 ml Methanol tetrahydrofuran 1:1 gelöst und über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 5 aufgearbeitet und lieferte 0,45 g (E^jcm = 400 tei 583 nm) Substanz, was
einer Ausbeute von 80 % d.Th. entspricht.
0,3 g N-Acetylpimarizin (E^m = 1100 bei 304 nm) und 0,2 g
DCCJ in. 2 ml frisch destilliertem Benzylalkohol werden bei
Raumtemperatur über Nacht durchreagieren gelassen. Durch Zusatz von Äther:Hexan 2:1 abgeschiedenes Produkt wird auf
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eine Sephadex LH 20-Säule aufgegeben und mit Chloroform:
Methanol 5:1 chromatοgraphiert. Es werden 0,2 g N-Acetylpimarizinbenzylester
(E^m = 1000 bei 304 nm) d.h. 60 % d.Th.
erhalten.
0,5 g N-Azetylamphoterizin B (E^m = 1200 bei 383 nm) und
0,4 g DCCJ wurden mit 5 ml frisch destilliertem Benzylalkohol bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Produkt
wird wie im Beispiel 6 isoliert. N-Acetylamphoterizinbenzyl-
AoL
ester (EJ £ = 1200 bei 383 nm) wurde in 80 %iger Ausbeute
(0,45 g) erhalten.
Beispiel 9
Beispiel 9
0,5 g N-Acetylnystatin (E^°m = 900 bei 304 nm) und 0,4 g
DCCJ werden in 3 ml frisch destilliertem Benzylalkohol bei Raumtemperatur über Nacht belassen und nachfolgend wie im
Beispiel 7 aufgearbeitet. Es werden 0,4 g N-Acetylnystatinbenzylester
(E,, ^f1n = 780 bei 304 nm), d.h. 75 % cL.Th. erhalten.
1 g Polyfungin (E^m = 650 bei 304 nm) werden in 10 ml wasserfreien
Methanol gelöst, mit 1 g DCCJ versetzt und bei Eaumtemperatur 24 Std. gerührt.
Der Reaktionsablauf wurde auf Dünnschichtplatten chromatographisch
verfolgt. Bewegliche Phase:Äthylacetat:Essigsäure
:Wasser 4:1:1. Zum Reaktionsgemisch werden 5 ml n-Butanol
zugegeben, daraus das Methanol im Vakuum abdestilliert und aus dem Rückstand der Polyfunginmethylester mit Äthyläther
abgeschieden. Das Produkt wird filtriert, mit Äther
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nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es werden 0,58 g Polyfunginmethylester (E^m = 760 "bei
304 nm), d.h. etwa 70 % d.Th. erhalten. JC50 = 0,25 mcg/ml
0,5 g NPA-Amphotericin B (E^m = 1550 bei 382 nm), gelöst
in 5 ml absol. Äthanol werden mit 0,5 g DCCJ bei Raumtemperatur
24 Std. lang gerührt. Der Reaktionsablauf wird wie im Beispiel 10 kontrolliert. Nachfolgend wird der
Reaktionsmischung 1 g Pyridin zugefügt und nach 4 Std. der UPA-'im.pbotericinäthylester mit Äther abgeschieden. Er wird
abfiltriert, mit Äther zweimal nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,4 g, d.h. 80 % d.Th. NPA-Amphotericinätylester
(E^J £m = 1260 bei 382 nm). JC^0 =0,5 mg/ml.
Das Produkt wird in einem Gemisch von ChIοroform:Methanol:
Wasser 100:10:1 gelöst und in einer Sephadex LH 20-Säule gereinigt.
Man erhält 0,25 g des Esters (E^m = 1400 bei 382 nm)
0,5 g NPA-Nystatin (E^m = 8^0 )i gelöst in 100 ml Äthanol
werden mit 0,4 g DCCJ versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt fällt nach Zusatz von Äther aus.
Es wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,5 g NPA-Nystatinäthylester
(E1cm = 5°° und J050 = °'5 mcg/m1)·
Beispiel 13
Beispiel 13
100 mg des NPA-Amphotericins B (Ε^£ = 1560 bei 382 nm) werden
in 20 ml Butanol gelöst, mit 100 mg DCCJ versetzt und 24 Std. bei 36°C stehengelassen.
Der Ablauf der Reaktion wird chromatographisch mit Äthylace-
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tat:EssigsEure:Wasser 4:1:1 verfolgt. Das Produkt fällt
nach. Zusatz von Äther aus. Er wurde zweimal mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Der NPA-Amphotericinbutylester B wurde mit 80 %iger Ausbeu
te (85 mg) erhalten und wies E^m = 10000 auf.
0,4 g NPA-Pimarizin (E^ = 990 "bei 304 nm), gelöst in 20 ml
absol. Methanol, wurden mit 100 mg DOCJ versetzt. Fach.
20 Stunden wurde der vollständige Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch
bestätigt. Durch. Zusatz von Äther abgeschiedenes Produkt wurde filtriert, mit Äther zweimal
nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 140 mg
19a
NPA-Pimarizinmethylester (E^l = 600; JGc0 - 5 mcg/ml).
Beispiel 15
30 mg Kandizidin (E,/ = 600, gelöst in 1 ml Pyridin, werden
mit 50 mg DCGJ und 50 mg Hydrcsybenztriazol versetzt und
während 1 Std. bei 400C gerührt. Nach Zusatz von 3 ml Methanol
wird das Reaktionsgeaisch 24 Std. bei Raumtemperatur belassen. Das Produkt wird wie im Beispiel 14 aufgearbeitet und
im Vakuum getrocknet. Man erhielt 35 mg Eandizidinmethylester
(E^m = 550; JC50 = 0,001 mcg/ml).
50 mg Polyfungin (EÜ}^m = 650) werden mit 1 ml Anisalkohol
und 50 mg DCCJ vermischt und 30 Std. bei 400G stehengelassen.
Den Ablauf der Reaktion verfolgte man dünnschichtchromatographisch
mit Chloroform:Methanol:Wasser 100:25:3- Das Produkt
wird mit Äther abgeschieden, filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Anisester betrug 30 mg
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30260A5
(65 % d.Th.). Er weist E^1n = 650; JG50 = 0,4 mcg/ml auf.
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Claims (5)
1. ^ Verfahren zur Herstellung der Ester von Antibiotika aus
Gruppe der Polyen-Makrolide der allgemeinen Formel I
R— C
•OR,
(D
in der R den Makrolidrest, Ri eine aliphatisch« Gruppe mit
bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Antibiotikum
oder sein N-substituiertes Derivat, mit oder ohne Zusatz von neutralen Lösungsmitteln, oder ihren Gemischen,
mit einem Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hydroxybenztriazol,
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TELEFON (OBB)
TELESRAMMK MONAPAT
TKLKKOPIKRKR
"bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 400C umgesetzt
wird.
2. Verfahren nach Anspruch. Λ, dadurch gekennzeichnet,
daß als Antibiotikum aus der Gruppe der Polyen-Makrolide
Pimarizin, Rhimozidin, Nystatin, Polyfungin, Amphoterizin B, Kandizidin, Levorin und Aureofazin eingesetzt werden.
3. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet,
daß als N-substituierte Derivate N-Acetyl-, N ,N 1N-Dimethylamino-methylen-,
N-Penten-2-on-3-yl-2-, N-/1-Carbalkoxy-propen-1-yl-2-Polyen-makrolide
eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet,
daß der mit der Carboxylgruppe des Antibiotikums reagierende aliphatisch^ oder aromatische Alkohol dem erhaltenen
Esterprodukt entspricht*
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn
e t, daß als neutrale organische Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder Tetrahydrofuran,
verwendet werden.
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