DE2537375C3

DE2537375C3 - 93",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 M, und Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen

Info

Publication number: DE2537375C3
Application number: DE2537375A
Authority: DE
Inventors: Shigeharu Yokohama Kanagawa Inouye; Katsuyoshi Kanagawa Iwamatsu; Toyoaki Tokio Kawasaki; Taro Yokohama Niida; Shoji Tokio Omoto; Takashi Kawasaki Tsuruoka
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1974-08-27
Filing date: 1975-08-22
Publication date: 1979-10-25
Also published as: AT345981B; SE7509524L; AR205581A1; JPS5512040B2; GB1520145A; DK327375A; IL47753A; DK141170B; CA1050535A; DK141170C; ES440525A1; IL47753A0; FR2282903B1; ATA662375A; HU175793B; ZA754685B; FR2282903A1; US4017607A; CH629820A5; BE832813A

Description

4 Kohlenstoffatomen oder in wäßrigem Aceton bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt der Lösung liegt, gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base hydrolysiert.

3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft 9,3",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 Mi der im Anspruch 1 angegebenen alJgemeinen Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß Anspruch 2 und ferner Arzneimittel, die die Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthalten.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die erfindungsgeinäßen 9,3",4"-Triacylderivate des Antibioticums SF-i!37 Mi gegenüber bekannten antibiotisch wirksamen Derivaten des Antibioticums SF-837, so gegenüber dem aus der US-PS 37 61588 bekannten 9,2'-Diacetyl-SF-837 und dem in der US-PS 37 92 035 beschriebenen 9-Mono-acetyl-SF-837, sowie gegenüber dem Stammiiritibioticum SF-837 selbst dadurch aus, daß sie frei sind von derr. lange nachwirkenden, unangenehm bitteren Geschmack, den diese bekannten Substanzen aufweisen. Die bekannten Substanzen eignen sich daher nicht für eint: orale Verabreichung. Insbesondere verbietet such ihre Anwendung in flüssigen Präparaten, die Kindern oral verabreicht werden sollen, weil diese oftmals noch nicht in der Lage sind, feste Tabletten oder Kapseln zu schlucken.

E.S sind zwar aus der DE-OS 21 21 648 sowie aus der DE-OS 23 16 705 Derivate des Antibioticums SF-837 bekannt, bei denen der bittere Geschmack nicht sehr stark ausgeprägt ist; die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Ί riacylderivale des SF-837 Mi sind aber nicht nur frei von unangenehm bitterem Geschmack, sondern sie zeichnen sich darüber hinaus neben guter antibakterieller Wirkung vor allem dadurch aus, daß sie sehr viel beständigere wäßrige Suspensionen ergeben als die bekannten Antibiotica, beispielsweise als die 9-Acyl-3"-thiomethoxy-methyl-SF-837-Antibiotica der DE-OS 23 16 705. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben weder einen zu beanstandenden Geruch nach Mercaptan noch einen bitteren Geschmack, und zwar auch dann nicht, wenn sie längere Zeit in wäßriger Suspension gelagert werden.

In der folgenden Tabelle I ist das antibakterielle Wirkungsspektrum des bekannten Stammantibioticums SF-837 sowie des bekannten 9,2'-Diacetyl-SF-837 und des bekannten 9-Mono-acetyl-SF-837 und der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt:

40 Verbindung Nr. 1
(vgl. Beispiel 3b)

Verbindung Nr. 2
(vgl. Beispiel 2b)

Verbindung Nr. 3
(vgl. Beispie! 5)

Verbindung Nr. 4
(vgl. Beispiel 6)

Verbindung Nr. 5
(vgl. Beispiel 4b)

Verbindung Nr. 6
(vgl. Beispiele
9b und 9c)

Verbindung Nr. 7
(vgl. Beispiel 10b)

60 9,4"-Di-acetyl-3"-propionyl-SF-837 M,

9,3"-Di-acetyl-4"-propionyl-SF-837 Mi

9-A.cetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837 Mi

9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi

9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl-SF-837 Mi

9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837 Mi

9,3",4"-Tripropionyl-SF-837 Mi

Die minimale Hemmkonzentration (mcg/ml) der zu prüfenden Verbindungen gegenüber verschiedenen Test-Mikroorganismen wurde nach der seriellen Standard-Verdünnungsmethode unter Verwendung einer Hirn-Herz-Infusionsbrühe als Inkubationsmedium durchgeführt; die Feststellung des Wachstums der Testorganismen erfolgte jeweils nach 24stündiger Bebrütung bei 37⁰C.

ί ϊ I I ϊ I S	25 37	I Minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)	Verbindung	375	die	die mindestens	mit	Nr. 3	a	Verbindung Verbindung	Nr. 6	siner 5%igen wäßrigen	10 Tieren eingeteilt.	Unmittelbar nach	zwar suspendiert in 2 ml	7 Tage	in üblicher Weise
I Tabelle I		ί· Mikroorganismus	Nr. 1		erfindungsgemäßen 9,3",4"-Tri-acyl-SF-837 Mi eine	\| e.benso groß ist wie die des Stammantibioticums SF-837	in	1,56	VJ	Nr. 5	1,56	intraperitoneal Mäusen	der Impfung wurde den infizierten	Mäusen oral die	einer wäßrigen Lösung von 2% Gummiarabicum. Die so
I	1,56		hohe antibakterielle Wirkung gegen gram-negative und 60	I selbst und der zum Vergleich herangezogenen Derivate.		3,12		1,56	3,12	jede Impfdosis das lOOfache der	Testverbindung	in einer Menge von 100 mg/kg oder	behandelten Mäuse wurden
I Staphyiococcus aureus 209 P	3,12	Verbindung Verbindung	gram-positive Bakterien aufweisen,	I Ferner wurden einige erfindungsgemäße 9,3",4"-Tri-	0,39	Verbindung	3,12	0,39	LDso-Menge betrug. Die Mäuse wurden in mehrere	200 mg/kg verabreicht, und
f. Staphylococcus aureus Terajima	0,39	Nr. 2	I acylester des Antibioticums SF-837 Mi gegenüber b5	1,56	Nr. 4	0,78	1,56	Gruppen mit je
I Staphylococcus aureus Smith	1,56	1,56	1 bekannten Antibiotica bei der Behandlung von	0,78	1,56	1,56	0,78
I Staphylococcus albus 1200A	0,78	3,12	I Staphylococcus aureus 209 P infizierten Mäusen	0,19	1,56	0,78	0,19
I Streptococcus faecalis ATCC 8043	0,19	0,39	I folgender Weise geprüft:	0,78	1,56	0,39	0,78
I Streptococcus hemolyticus Cook	0,78	1,56		0,19	1,56	0,78	0,19
£ Streptococcus hemolyticus D-90	0,19	0,78	0,09	0,78	0,19	0,09
I Streptococcus pyogenes D-58	0,09	0,19	0,09	0,39	0,09	0,09
I Diplococcus pneumoniae Typ I	0,09	0,78	0,78	0,19	0,09	0,78
I Diplococcus pneumoniae Typ ΠΙ	0,78	0,19	1,56	0,19	1,56	1,56
Ρ Bacillus subtilis PCI 219	1,56	0,09	1,56	0,39	1,56	0,78
I Bacillus subtilis ATCC 6633	0,78	0,09	0,19	0,19	0,78	0,19
j Bacillus anthracis Nr. 119	0,19	0,78		0,78	0,19
I Corynebacterium diphtheriae		1,56	0,19	1,56		0,19
[ Typ gravis	0,19	0,78		1,56	0,19
{ Corynebacterium diphtheriae		0,19	0,09	0,19		0,09
I Typ intermedius	0,09				0,09
I. Sarcina lutea		0,19	Antibiotikum	0,19		9-Mono-acetyl-
ι Fortsetzung Tabelle I			SF-837		9,2'-Di-acetyl-	SF-837
j Mikroorganismus		0,09	(Vergleich)	0,09	SF-837	(Vergleich)
		0,78			1,56
• i Z	Verbindung	1,56		(Vergleich)	1,56
I Staphylococcus aureus 209 P	Nr. 7	0,19		1,56	0,78
I Staphylococcus aureus Terajima		0,78		1,56	0,78
j Staphylococcus aureus Smith	0,78	1,56		0,39	1,56
j" Staphylococcus albus 1200A	1,56	0,09		1,56	0,39
i Streptococcus faecalis ATCC 8043	0,78	1,56		3,12	1,56
j Streptococcus hemolyticus Cook	1,56	0,09	0,19	0,39
; Streptococcus hemolyticus D-90	0,78	0,04	1,56	0,04
j Streptococcus pyogenes D-58	0,19	0,04	0,19	0,04
'■' Diplococcus pneumoniae Typ I	1,56	0,78	0,09	0,78
ν Diplococcus pneumoniae Typ III	0,09	1,56	0,09	1,56
Bacillus subtüis PCI 219	0,19	0,78	0,78	1,56
; Bacillus subtilis ATCC 6633	0,09	0,19	3,12	0,19
: Bacillus anthracis Nr. 119	0,78		1,56
i Corynebacterium diphtheriae	1,56	0,19	0,39	0,19
Typ gravis	0,78
Corynebacterium diphtheriae	0,19	0,09	0,19	0,09
Typ intermedius		Eine wäßrige		Suspension von pathogenem Staphylo-
'■ Sarcina lutea	0,19	coccus aureus	0,19	209 P in
I Man erkennt aus der vorstehenden			Magenschleimlösung wurde
0,09		injiziert, wobei
Tabelle I₁ daß

weiter gefüttert; am siebenten Tag nach der Verabreichung der Testverbindung wurde die Anzahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe festgestellt. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Testverbindung*)

Zahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe

Dosis Dosis

100 mg/kg 200 mg/kg

Verbindung Nr. 1
Verbindung Nr. 2
Verbindung Nr. 3
Verbindung Nr. 4
Verbindung Nr. 5
Verbindung Nr. 6
Verbindung Nr. 7

Antibioticum SF-837
(Vergleich)

9,2'-Di-acetyl-SF-837
(Vergleich)

9-Mono-acetyl-SF-837
(Vergleich)

*) In der vorstehenden Tabelle II sind die Verbindungen Nr. 1 bis Nr. 7 dieselben wie in Tabelle I.

Tabelle III

6/10	10/10
8/10	10/10
4/10	10/10
0/10	3/10
4/10	8/10
6/10	10/10
5/10	10/10
0/10	6/10

0/10

5/10

6/10

8/10

25 Aus der Tabelle geht deutlich hervor, daß das 9,3"-Di-acetyl-4"-propionyl-SF-837 Mi (= Verbindung Nr. 2) die beste Wirkung besitzt und die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen überlegen sind.

Bei der Bestimmung der akuten Toxizität durch orale Verabreichung an verschiedene Gruppen von Mäusen, die jeweils aus 5 Tieren bestanden, zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen 9,3",4"-TriacyI-SF-837 M_rAntibiotica (Verbindungen Nr. 1 bis 7 der Tabelle I) einen LDo-Wert von mehr als 3200 mg/kg aufwiesen; das Stamm-Antibioticum SF-837 (freie Base) besaß dagegen einen LDso-Wert von 3200 mg/kg.

Die geschmacklichen Eigenschaften etwaiger erfindungsgemäßer Verbindungen auch bei längerer Lagerung in wäßriger Suspension wurden in Vergleichsversuchen gegenüber bekannten Verbindungen geprüft und die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

Bei der Durchführung der Versuche wurden die zu prüfenden Verbindungen in Form eines festen Pulvers auf ihren bitteren Geschmack und einen zu beanstandenden mercaptanähnlichen Geruch geprüft und dann in Wasser suspendiert, so daß eine wäßrige Suspension der jeweiligen zu prüfenden Verbindung vorlag. Die wäßrigen Suspensionen wurden dann bei 45° C 20 Tage stehengelassen und danach wieder auf Geruch und Geschmack geprüft.

Testverbindung

Bitterer Geschmack

Festes Pulver Wäßrige
Suspension
nach 20 Tagen
Lagerung

45 C

Geruch
Festes Pulver

Wäßrige
Suspension
nach 20 Tagen Lagerung

45 C

Vergleich: bekannte Verbindung gemäß DE-OS 23 16 705

9-Acetyl-3"-thiomethoxymethyl SF-837 9-Propionyl-3"-thio-methoxymethyl SF-837

Erfindungsgemäße Verbindungen 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl SF-837 M₁ 9,3"-Diacetyl-4"-propionyl SF-837 M₁ 9-AcetyM"-isobutyl-3"-propionyl SF-837 M₁ 9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl SF-837 M₁ 9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl SF-837 M₁ 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl SF-837 M₁ 9,3",4"-Tripropionyl SF-837 M₁

Die einzelnen Symbole bedeuten:

- Keinen bitteren Geschmack oder Geruch. ± Im wesentlichen keinen bitteren Geschmack oder Geruch. + Deutlich erkennbaren bitteren Geschmack oder Geruch. ++ Unannehmbar starken bitteren Geschmack oder Geruch.

Aus der vorstehenden Tabelle III erkennt man deutlich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die geschmackliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch subjektiv in entsprechenden Versuchen geprüft. Bei diesen Versuchen wurde ein trockener Sirup, der 10 Gew.-% jeder zu

prüfenden Verbindung in Sucrose enthielt, hergestellt und von einer aus 10 Personen bestehenden Gruppe auf ihren bitteren Geschmack geprüft Die Menge des pro Versuchsperson benutzten trockenen Sirups betrug 100 bis 200 mg. Der bittere Geschmack wurde von den Versuchspersonen nach dem am Ende der Tabelle IV angegebenen Maßstab bewertet

Tabelle IV

Testverbindungen	Mittelwerte
	des bitteren
	Geschmacks
9,3"-Diacetyl-4"-propionyl SF-837 M₁	0
(Verbindung Beispiel 2 b)
9~Acetyl-3"-thiomethoxymethyl SF-837	0,2
gemäß DE-OS 23 16 705
9-Propionyl-3"-thiomethoxymethyl	0,2
SF-837 gemäß DE-OS 23 16 705
9-Mono-acetyl SF-837 gemäß	2,8
DE-OS 21 21 648
SF-837 (zum Vergleich)	3,6
Erythromycin (zum Vergleich)	1,8
Leucomycin (zum Vergleich)	1,9

Bewertungsmaßstab:

Nicht feststellbar 0.

Kaum feststellbar 1.

Angenehm bitter 2.

Unangenehm bitter 3.

Unannehmbar bitter 4.

Auch aus dieser Tabelle geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung hervor.

Die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Tri-acylester des Antibioticums SF-837 Mi können in der in der Pharmazie üblichen Weise zu wäßrigen Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden, die sowohl oral verabreicht als auch injiziert werden können. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher und bekannter Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Körnchen zu verarbeiten, wobei ebenfalls übliche pharmazeutisch akzeptable Trägermaterialien oder Vehikel wie Stärke, Laktose, Calciumcarbonat und andere mitverwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem im Anspruch 2 angegebenen zweistufigen Verfahren hergestellt

Es ist zwar bekannt, daß sich eine Acylgruppe in der 2'-Stellung mittels eines wäßrigen Alkohols selektiv hydrolysieren läßt (vgl. die DE-OS 21 21 648), jedoch verläuft die Acylierung in der ersten Verfahrensstufe in eigenartiger Weise unter einer Umlagerung des 4"-ständigen Restes in die 3"-Stellung.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß eines Alkancarbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 50 und 120⁰C in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Chinolin, a-Picolin, Diäthylanilin, N-Äthylmorpholin oder Triäthylamin acyliert; dabei tritt die Acylierung an den 9- und 2'-Hydroxylgruppen leicht ein und die 4"-Acylgruppe wird an die 3"-Hydroxylgruppe angelagert, so daß diese in eine 3"-Acylgruppe umgewandelt wird.

Als Ausgangsmaterial für die Acylierung in der ersten Stufe eignen sich insbesondere das Antibioticum SF-837 selbst, das 9,2',4"-Triacetylderivat des Antibioticums SF-837 Mi oder das 9,2'-Diacetyl-, 9-Propionyl- oder 9,2'-Dipropionylderivat des Antibioticums SF-837. Wird ein Antibioticum SF-837 Mi oder SF-837 der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher Ri' und R₂' beide ein Wasserstoffatom bedeuten, so sollte das bei der Acylierung benutzte Alkancarbonsäureanhydrid der Formel III aus Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid bestehen. Wird das 9,2'-Diacetyl- oder 9,2'-Dipropionylderivat des Antibioticums SF-837 oder das 9,2',4"-Triacetylderivat des Antibioticums SF-837 Mi mit einem Alkancarbonsäureanhydrid acyliert, so erfolgt die Umlagerung der 4"-Propionylgruppe oder der 4"-Acetylgruppe an die 3"-Hydroxylgruppe gleichzeitig mit der Acylierung der 4"-Stellung durch das benutzte Alkane? rbonsäureanhydrid.

Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Acylierung das Antibioticum SF-837 Mi, in welchem R₁' = R₂' = R₃' = ein Wasserstoffatom ist, so erhält man ein 9,2',3",4"-Tetraacyl-SF-837 rm der Formel IV, in welcher die vier Acylgruppen in der 9-, 2'-, 3"- bzw. •+"-Stellung identisch sind und dem Acylrest des benutzten Acylierungsmittels entsprechen. Wird das Antibioticum SF-837 als Ausgangsmaterial bei der Acylierung verwendet, so sollte das Acylierungsmittel aus Essigsäureanhydrid bestehen; man erhält dann ein 9,2',3",4"-Tetraacyl-SF-837 Mi, in welchem die 3"-Acylgruppe aus der Propionylgruppe besteht, die von der 4"-Stellung verlagert worden ist, während die 9-, 2'- und 3"-Acylgruppen untereinander identisch sind und dem Acetyl- oder Propionylrest des benutzten Acylierungsmittels entsprechen.

Die Acylierung wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches gegenüber der Acylierungsreaktion inert ist. Vorzugsweise wird ein verhältnismäßig hoch siedendes organisches Lösungsmittel wie Diglym (Bis-(2-methoxy-äthyl)-äther), Äthylenglykoldimethyläther oder Toluol verwendet. Man kann auch ein niedriger siedendes organisches Lösungsmittel wie Benzol einsetzen, wenn der Reaktionsdruck entsprechend höher eingestellt wird. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuß des als organische Base verwendbaren Pyridins als Lösungsmittel dienen. Weiterhin kann auch ein Überschuß an dem als Acylierungsmittel zu verwendenden Alkancarbonsäureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, als Reaktionslösungsmitiel dienen, vorausgesetzt, daß dann auch eine ausreichende Menge der organischen Base in dem Reaktionsgemisch vorhanden ist.

Übersteigt die Reaktionstemperatur 100^cC, so werden zunehmend unerwünschte Nebenprodukte gebildet. Bei einer Temperatur zwischen 80° C und 100⁰C benötigt man für die Acylierung etwa 10 bis 20 Stunden. Wird die Reaktion bei einer Temperatur von 65° C bis 85° C in einer Zeitspanne von 10bisl5Stunden durchgeführt und das Acylierungsmittel dabei in einem

so Verhältnis von 1,5 bis 2,0 Äquivalent, bezogen auf das Ausgangsmaterial, verwendet so wird ausschließlich das entsprechende 9,2',3",4"-Tetra-aIkanoyi-SF-S37 Mi der Formel IV gebildet und 9,18,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Mi der Formel V entsteht nicht Wird die Acylierung bei einer Temperatur von 85° C bis 95° C durchgeführt, so entstehen das 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837 M] der Formel IV als Hauptprodukt und das 9,18,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Mi der Formel V als Nebenprodukt Wird die Acylierung bei den höheren Temperaturen, z.B. 110°C bis 120⁰C über einen längeren Zeitraum hinweg durchgeführt so wird auch die 18-Aldehydgruppe in dem Lactonring des Ausgangsmaterials acyliert so daß man einen größeren Anteil an 9,18,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Mi der Formel V erhält

Die Verlagerung der 4"-Acyl- bzw. Alkanoylgruppe an die 3"-Hydroxylgruppe bei gleichzeitiger Acylierung der 4"-Hydroxylgruppe durch das verwendete Acylie-

ruingsmittel ist überraschend und war aus den DE-OS 211 21 648 und DE-OS 23 02 935 nicht zu entnehmen.

Das 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837M, (IV) und/ oder 9,18,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837Mi (V), welches nach der ersten Verfahrensstufe vorliegt, kann gegebenenfalls aus dem Acylierungsgemisch abgetrennt werden, indem man überschüssiges, nicht umgesetztes Alkancarbonsäureanhydrid, das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial und das benutzte Lösungsmittel abtrennt und den Rückstand in an sich bekannter Weise aufarbeitet und reinigt. Vorzugsweise verwendet man jedoch für die zweite Stufe die Mischung aus dem betreffenden Tetra- und Pentaderivat als solche, da diese beiden Derivate bei selektiver Entfernung der 2'- und 18-Alkanoylgruppen in gleicher Weise den betreffenden 9,3",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 M, (I) ergeben.

Die partielle und selektive Hydrolyse der Verbindungen IV und V in der zweiten Verfahrensstufe wird in wäßrigem Aceton oder in einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, die jeweils eine entsprechende Menge Wasser enthalten, durchgeführt. Dabei werden bevorzugt die 2'- und 18-Alkanoylgruppen entfernt. Die Hydrolyse wird bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels liegt, durchgeführt; vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Temperaturen, die zwischen 60⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen. Bei den höheren Temperaturen wird für die Hydrolyse eine Zeitspanne von etwa 6 bis 10 Stunden benötigt.

In den folgenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet. Für

Schmelzpunkt = F.

Molekulargewicht (bestimmt

durch Massenspektrometrie) = MG

Kernmagnetisches Resonanzspektrum

(in Deuterochloroform) = NMR

Dünnschichtchromatographie

an einer Silikagelplatte = DSC

Beispiel 1

(;i) 10 g des Makrolid-Antibioticums SF-837 wurden in einer Mischung aus 60 ml Pyridin und 30 ml Es;sigsäureanhydrid gelöst, worauf die entstandene Lösung 10,5 Stunden auf 100° C erhitzt und dann einen Tag bei Umgebungstemperatur stehengelassen wurde, um die Acylierung zu Ende ablaufen zu lassen. Eine aus dem Reaktionsgemisch abgenommene Probe wurde der DSC unterworfen, wobei eine Mischung aus Benzol und Aceton (4 : i) als Entwickiungsiösungsmitiei verwendet wurde (Anfärbung mit Schwefelsäure); auf diese Weise wurde festgestellt, daß der Hauptteil der Acylierungsprodukte aus dem 9,2',4"-Tri-acetyl-3"-propionyl-SF-837Mi (Triacetylderivat) und zum geringeren Teil aus 9,2'-Di-acetyl-SF-837 (Diacetylderivat) und 9,18,2',4"-Tetni-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi (Tetra-acetylderivat) besteht.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der verbleibende Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und der gewonnene Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und wieder zur Trockne eingeengt; der Rückstand wurde erneut mit einer kleinen Menge Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wurde über eine SiHi'icagelkolonne geleitet, welche anschließend mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (14:1) entwickelt

wurde. Das Eluat wurde in 10-ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 55 bis 80 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Dabei erhielt man 2,5 g des obengenannten Tetraacetylderivates als pulverförmiges Produkt vom

F.: 105-110⁰C,
MG: 981,

NMR: es wurde kein Signal der Gruppe -CHO beobachtet.

(b) 0,6 g des oben unter (a) erhaltenen Tetraacetylderivates wurden in 100 ml 90%igem wäßrigen Methanol gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Auf diese Weise wurde die partielle Hydrolyse des 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi erreicht und die entstandene Reaktionsmischung wurde mit großen Mengen Wasser und Benzol versetzt. Die wäßrige Phase der erhaltenen Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumbikarbonatlösung auf pH = 8 eingestellt. Die Mischung wurde nach der Zugabe kräftig geschüttelt und dann eine Weile stehengelassen. Die Benzolphase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt, so daß man 9,18,4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837Mi erhielt. Die Verbindung schmolz bei 113° C bis 116° C (Molekulargewicht = 939). Dieses Produkt besaß keine antibakterielle Wirkung.
0,5 g des erhaltenen 9,18,4"-Triacetylderivates wur-

den in 20 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst, welches 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde 6 Stunden auf einem Wasserbad zum Rückfluß erhitzt, wobei die 18-Acetylgruppe durch Hydrolyse abgespalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 0,45 g farbloses kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, und die Verbindung schmolz dann bei 228 bis 230⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 2

(a) 2 g 9,2',4"-Triacetyl-SF-837 Mi (bekannt als 2',4",9-Tri-0-acetyl-4"-depropionyl-SF-837 aus »Journal of Antibiotics«, Bd.24, Seiten 534-535 [1971]) wurden mit einer Mischung aus 8 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid vermischt, worauf die Mischung 50 Stunden auf 100⁰C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Eis-Wasser gegossen

so und das Ganze dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die gewonnenen Benzolextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengi.

Die eingeengte Lösung wurde über eine Silikagelkolonne (3 χ 20 cm) chromatographiert, wobei eine Mischung aus Benzol und Aceton (15 :1) als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Das Eluat wurde in 10-g-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 25 — 33 wurden vereinigt und eingeengt; man erhielt 800 mg eines pulverförmigen Produktes, welches aus 9,2',3"-Triacetyl-4"-propionyl-SF-837 Mi (d.h. 9,2',3"-Triacetyl-SF-837) bestand.

F. = 90-95°C(feuchtigkeitshaltig),
MG = 939.

(b) 800 mg des obigen 9,2',3"-Triacetyl-4"-propionyl-SF-837 Mi wurden in 30 ml wäßrigem 90%igem Methanol gelöst und die Lösung wurde bei 40⁰C über Nacht abgestellt Danach wurde das Reaktionsgemisch

unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende sirupartige Rückstand wurde mit Isopropanol vermischt, wobei sich 600 mg eines kristallinen Produktes absetzten, welches aus 9,3"-Diacetyl-4"-propionyl-SF-837 Mi (d. h. 9,3"-Diacetyl-SF-837) bestand. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol schmolz die Verbindung (MG = 897) bei 198-203° C (unter Zersetzung).

(c) Die Fraktionen Nr. 6 bis 22, die bei der Säulenchromatographie nach (a) gewonnen worden waren, wurden vereinigt und eingeengt, wobei man 850 mg eines Pulvers erhielt, das aus 9,18,2',3"-Tetraacetyl-SF-837 und 9,2',3"-Triacetyl-SF-837 bestand. Dieses Pulver wurde in 40 ml 8O°/oigem Äthanol gelöst, welches 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde zur partiellen Hydrolyse 8 Stunden auf 65° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der verbleibende sirupartige Rückstand mit 5 ml Isopropanol vermischt, wobei 400 mg eines aus 9,3"-Diacetyl-4"-propionyl-SF-837 M, bestehenden Pulvers vom F. 198 —203⁰C (unter Zersetzung) ausfielen.

Beispiel 3

(a) 1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 5 ml Pyridin und 4 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 60 Stunden auf 105-110°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine große Menge Eis-Wasser gegossen und dann das Ganze zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden zuerst mit einer wäßrigen 5%igen Kaliumbisulfatlösung, dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung (die gewaschenen Extrakte) wurde zur Trockne eingeengt, wobei man 0,9 g eines farblosen Pulvers erhielt, welches aus 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi bestand.

(b) 0,98 g des obigen Tetraacetylderivates wurden in 80 ml wäßrigem 8O°/oigem Äthanol gelöst, welches 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingeengt Man erhielt 0,8 g kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 M, vom F. 228 bis 230° C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

(a) 20 g 9-Propionyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 80 ml Pyridin und 40 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 20 Stunden auf 100⁰C erhitzt Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen, welches 50 g Eis enthielt Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatiösung neutralisiert und dreimal mit je iöömi Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Man erhielt 21 g eines sirupartigen Rückstandes, der aus 9-Propionyl-2',4"-diacetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi und einem geringeren Anteil an g-Propionyl-lS^^-tri-acetyW-propionyl-SF-837 Mi bestand.

(b) Der oben erhaltene sirupartige Rückstand wurde in 280 ml wäßriges 90%iges Methanol gegossen. Die entstandene Lösung wurde 5 Stunden auf 65° C erhitzt mit 6 ml Triäthylamin vermischt und weitere 9 Stunden auf 65° C erhitzt Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in 30 ml Isopropanol gelöst Die Lösung wurde abgekühlt wobei sich ein kristallines Produkt abschied. Dieses Produkt (12 g) wurde abfiltriert und als 9-Propionyl-4"-

acetyl-3"-propiony!-SF-837 Mi identifiziert. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man das 9-Propionyl-4"-acetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi vom F. 205 bis 208⁰C (unter Zersetzung) (MG 911) in einer Ausbeute von 10,4 g.

Beispiel 5

1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 10 ml Isobuttersäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 48 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch enthielt danach 9,2'-Diacetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837 Mi und eine geringe Menge 9,2'-Diacetyl-l8,4"-di-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837 Mi. Das Gemisch wurde gemäß Beispiel 4 (a) aufgearbeitet und wie in Beispiel 4 (b) beschrieben weiter umgesetzt. Man erhielt 0,25 g 9-Acetyl-4"-isobdtyryl-3"-propionyl-SF-837 Mi als pulverförmige Substanz vom F. 140 bis 145° C (feucht); MG = 925.

Beispiel 6

1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in 50 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml Isovaleriansäureanhydrid versetzt und die Mischung wurde 48 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch enthielt dann 9,2'-Diacetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi und eine kleinere Menge an 9,2'-Diacetyl-18,4"-di-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 4 (a) und (b) beschrieben weiter behandelt und aufgearbeitet. Man erhielt 0,2 g 9-AcetyI-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi als pulverförmige Substanz.

F. = 135-140° C (feucht),

MG = 939,

NMR= Signal der Gruppe-CHO bei 9,67.

Beispiel 7

(a) 100 g SF-837 wurden in einer Mischung aus 600 ml Pyridin und 300 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 23 Stunden auf 100⁰C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde in 2,5 1 Eis-Wasser gegossen, das Ganze durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und anschließend mit 1 1 Benzol extrahiert Der Benzoiextrakt wurde zuerst mit einer wäßrigen Lösung von 10%igem Kaliumbisulfat danach mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Danach wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Der sirupartige Rückstand (120 g) bestand aus 9,2',4"-Tri-acetyl-3"-propionyi-SF-837 Mi und einer kleineren Menge 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyl-SF-837Mi.

(b) Der nach (a) gewonnene Rückstand wurde in 500 ml wäßrigem 80%igem Methanol gelöst Die Lösung wurde 7 Stunden bei 60° C gehalten und dann stehengelassen, wodurch sich 41 g eines kristallinen Produktes abschieden, welches aus 9,4"-Diacetyl-3"-propionyI-SF-837 M₁ vom F. 228 -230° C (unter Zersetzung) bestand.

Die nach dem Abtrennen des kristallinen Produktes anfallende Mutterlauge wurde eingeengt und mit 300 ml wäßrigem 80%igem Äthanol und 20 ml Triäthylamin versetzt Die Mischung wurde 8 Stunden auf 65⁰C erhitzt und dann wurde das Reaktionsgemisch kaltgestellt wobei sich weitere 39 g kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi vom F. 228-230⁰C (unter Zersetzung) abschieden.

Beispiel 8

3,5 g gemäß Beispiel 6 hergestelltes 9,2'-Diacetyl-4"-isovaleryl-3"-propiony]-SF-S37 Mi wurden in 100 ml wäßrigem Aceton (einer Mischung aus Aceton und Wasser im Volumenverhältnis 7 :3) gelöst und die Lösung wurde über Nacht unter Rühren auf 50⁰C erhitzt Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 3,0 g pulverförmiges 9-Acetyl-3"-propionyl-4"-isovaleryl-SF-837 M, vom F. 135 bis 140⁰C erhielt.

Beispiel 9

(a) Eine Mischung aus 5 g 9,2'-Diacetyl-SF-837,100 ml Pyridin und 40 ml Propionsäureanhydrid wurde 16 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann wurde die schwarz gefärbie Reaktionslösung in eine große Menge Eis-Wasser gegossen und die wäßrige Phase der Mischung durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Dann wurde das Ganze dreimal mit je 150 ml Benzol extrahiert und der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol aufgenommen und die Benzollösung über eine Kolonne mit Silikagel (4 χ 20 cm) chromatographiert; zum Entwickeln wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Aceton im Verhältnis 10:1 verwendet. Das Eluat wurde in 8-g-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 35 — 44 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei man 1,1 g 9,2'-Diacety]-18.3"-di-propionyl-SF-837 erhielt, das folgende Eigenschaften aufwies:

F.	= 95 bis lore (feucht),
MG	= 1009,
NMR	= kein Signal der CHO-Gruppe zu
	beobachten,
Antibakterielle
Wirkung	= praktisch nicht feststellbar.

Aus den weiteren Fraktionen 47 bis 58 des Eluates konnten 1,0 g 9,2'-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 mit folgenden Eigenschaften gewonnen werden:

F.	= 106 bis 108⁰C,
MG	= 953,
NMR	= Signal der CHO-Gruppe bei 9,67,
Antibakterielle
Wirkung	= geringer als die von 9-Acetyl-3"-
	propionyl-SF-837.

die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, wodurch man 0,85 g pulverförmiges 9-Acetyl- 18,3"-di-propionyl-SF-837 mit folgenden Eigenschaften erhielt:

F.	= 103-106⁰C,
MG	= 967,
Antibakterielle
Aktivität	= nicht feststellbar

35

40

45

(b) 0,5 g des obigen 9,2'-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 wurden in 100 ml wäßrigem 90%igem Methanol gelöst und die Lösung wurde 8 Stunden auf 6O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer großen Menge Wasser vermischt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Der gewonnene Äthylaostatextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Als Rückstand erhielt man 0,35 g 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837Mi (= 9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837) mit folgenden Eigenschaften:

F. = 222-224° C,

MG = 911,

NMR = Signal der CHO-Gruppe bei 9,68.

1,0 g des oben unter (a) erhaltenen 9,2'-Diacetyl-18,3"-di-propionyl-SF-837 wurden in 40 ml wäßrigem 90%igem Methanol gelöst; die Lösung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur abgestellt. Danach wurde Dieses 9-Acetyl-18,3"-di-propionyl-SF-837 wurde in 60 ml wäßrigem 80°/oigem Äthanol, welches 5% Triethylamin enthielt, gelöst und die Lösung wurde 10 Stunden auf 8O⁰C erhitzt Danach wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde zunächst mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt Man erhielt weitere 0,5 g kristallines 9-Acetyl-3",4"-di-propionyl-SF-837 Mi (= 9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837) vom F.222-224°C

Beispiel 10

(a) 3,0 g des Makrolid-Anübioticums SF-837 wurden in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 15 ml Propionsäureanhydrid gelöst und die Mischung wurde 16 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in .ine große Menge Eiswasser gegossen, wobei die Acylierungsprodukte des SF-837 (eine Mischung aus 9,18,2',3"Tetra-propionyl-SF-837 und 9,2',3"-Tri-propionyl-SF-B37) unmittelbar ausfielen; der Niederschlag wurde ohne weitere Maßnahmen abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

(b) Der oben nach (a) erhaltene Niederschlag wurde sofort in 100 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 5,0 g gepulvertem Natriumbicarbonat versetzt. Danach wurde die Mischung 16 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über eine Kolonne mit Aktivkohle (50 ml) geleitet und zweimal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhielt man 0,9 g amorphes 9,3",4"-TripropionyI-SF-837 Mi (= 9,3"-Di-propionyl-SF-837) mit folgenden Eigenschaften:

F. = 150-160° C (feucht),

MG = 925,

NMR = Signal der Gruppe-CHO bei 9,68.

Beispiel 11

(a) 4 g 9,2'-Dipropionyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 50 ml Propionsäureanhydrid gelöst; die Mischung wurde 16 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine große Menge Eiswasser gegossen, welches anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert wurde.

Das Acylierungsprodukt (eine Mischung aus 9,18,2',3"-Tetrapropionyl- und 9,2',3"-Tripropionyl-SF-837) wurde zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert und die vereinigten Benzollösungen wurden unter vermindertem Druck eingeengt.

(b) Der oben nach (a) gewonnene Rückstand wurde in 100 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst, welches 5 g Natriumbicarbonat enthielt. Die Mischung wurde 16 Stunden auf 80° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch eine Kolonne mit Aktivkohle (50 ml) geleitet und mit 50 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Die verbleibende feste Substanz wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 2,3 g 9,3",4"-

909 641/246

Tripropionyl-SF-837 Mi (9,3"-Dipropionyl-SF-837) in kristalliner Form vom F. 192 bis 195° C (schwache Verfärbung) (MG = 925) erhielt

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 9,2'-Dipropionyl-SF-837 ist wie folgt hergestellt worden:

Eine Mischung aus 18C mg SF-837 und 0,5 ml Propionsäureanhydrid in 5 ml Pyridin wurde in einem verschlossenen Rohr bei 28⁰C 5 Tage geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Chloroform verdampft, wobei man als Rückstand ein weißes Pulver erhielt (210 mg). Dieses zeigte bei der DSC einen Hauptfleck bei RF 0,6 und einen kleineren Fleck bei RF 0,5; zum Entwickeln wurde ein Gemisch aus Benzol und Aceton (5:1)

verwendet Die dem erstgenannten und dem letztgenannten Fleck entsprechenden Substanzen wurden mit Hilfe der präparativen Chromatographie in Silikagelplatten voneinander getrennt, wobei dasselbe Lösungsmittelsystem wie vorstehend erwähnt verwendet wurde. Die Hauptbande, die das 9,2'-Dipropionyl-SF-837 enthielt, wurde mit Methanol extrahiert Die Extrakte wurden eingedampft, wobei man ein weißes Pulver erhielt (95 mg). Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man farblose Nadeln des 9,2'-Dipropionyl-SF-837 in einer Menge von 60 mg.

Gewichtsanalyse in °/o für C₁₇H₇₅NOi₇(MG 951):

Berechnet: C 60,95; H 8,16; N 1,51,
gefunden: C 60,82; H 8,02; N 1,46.

Claims

Patentansprüche:

L 9,3",4"-Triac}<lester des Antibioticums SF-837 M₁ der allgemeinen Formel I OR₁

CH₃ OR₄

(D

CH₃ O

in welcher Ri und R₄ die Acetyl- oder Propionylgruppe und R3 die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R3 die Propionylgruppe bedeutet, wenn sowohl Rj als auch R4 eine Acetylgruppe darstellen, oder daß R3 die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe darstellt, wenn Ri die Acetyl- und R4 die Propionylgruppe bedeuten, oder daß R3 die Acetyl- oder Propionylgruppe und R₄ die Proplonylgruppe darstellen, wenn Ri die Propionylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 9,3",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 Mi gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Antibioticum der allgemeinen Formel II

(Π)

in welcher Ri' und R2' ein Wasserstoffatom und R3' die Propionylgruppe bedeuten (SF-837) oder Ri', R2' und R₃' Acetylgruppen darstellen oder Ri' und R2' Acetylgruppen und R3' eine Propionylgruppe bedeuten oder Ri' und R₃' Propionylgruppen und R2' ein Wasserstoffatom darstellen oder in der Ri', R2' und R₃' Propionylgruppen bedeuten,
mit einem überschüssigen Alkancarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III
R₃-O-R₃

(IH)

50 in welcher R₃ eine Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe bedeutet,
bei einer Temperatur von 50 bis 120⁰C in Gegenwart einer organischen Base zum 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837 Mi derallgemeinen Formel IV

CHj OR₄

(IV)

und/oder 9,18,2',3",4"-Penia-alkanoyl-SF-837₍der allgemeinen Formel V OR₁

/\ CHOR₃ 1 / CH₃ / —ο—

OCOC, H₅

acyliert, wobei in den Formeln IV und V Ri, R2 und 'R₄ die Acetyl- oder Propionylgruppe darstellen und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei jedoch R4 den in der Ausgangsverbindung der !Formel II in der 4"-Stellung stehenden R₃-ReSt darstellt,

und anschließend das erhaltene 9,2',3",4"-Tetra-alllcanoyl-SF-837 Mi und/oder 9,18,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Mi in einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis (V)