SE445556B - Nya 3"-acylerade makrolidantibiotika - Google Patents
Nya 3"-acylerade makrolidantibiotikaInfo
- Publication number
- SE445556B SE445556B SE7903794A SE7903794A SE445556B SE 445556 B SE445556 B SE 445556B SE 7903794 A SE7903794 A SE 7903794A SE 7903794 A SE7903794 A SE 7903794A SE 445556 B SE445556 B SE 445556B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- leucomycin
- acetyl
- evaporated
- methanol
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229950001955 spiramycin i Drugs 0.000 claims description 12
- 229960001170 rokitamycin Drugs 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 63
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 51
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- -1 aliphatic carboxylic acid halide Chemical class 0.000 description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 30
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 18
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 7
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N Leucomycin A1 Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 IEMDOFXTVAPVLX-YWQHLDGFSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 4
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDQNYWYMNFRKNQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methylpyridine Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C JDQNYWYMNFRKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZVYPSLDMXOITF-MJRCUCNNSA-N Leucomycin A5 Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CCC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C JZVYPSLDMXOITF-MJRCUCNNSA-N 0.000 description 2
- 101100172748 Mus musculus Ethe1 gene Proteins 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000009937 cyclo 3 Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJSFLOJWULLJQS-UHFFFAOYSA-N leucomycin A3 Natural products COC1C(OC(C)=O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(O)C(C)CC(CC=O)C1OC1C(O)C(N(C)C)C(OC2OC(C)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)(O)C2)C(C)O1 XJSFLOJWULLJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical class SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPNDCHKFIHPBY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(Cl)CCl OQPNDCHKFIHPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMDOFXTVAPVLX-UHFFFAOYSA-N 15-oxo-cleroda-3,13E-dien-18-oic acid Natural products COC1C(O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(O)C(C)CC(CC=O)C1OC1C(O)C(N(C)C)C(OC2OC(C)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)(O)C2)C(C)O1 IEMDOFXTVAPVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYQGVYTVHINPB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyfuran Chemical compound COC=1C=COC=1OC SEYQGVYTVHINPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-CEUOBAOPSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2r,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-CEUOBAOPSA-N 0.000 description 1
- AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(O)C(=O)OC(=O)C(C)O AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188120 Carbomycin Natural products 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- VVQKSMQQRVLFAL-UHFFFAOYSA-N Espinomycin A2 Natural products CCC(=O)OC1CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(O)C(C)CC(CC=O)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(OC(=O)C(C)C)C(C)(O)C3O)C(C2O)N(C)C)C1OC VVQKSMQQRVLFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000938567 Homo sapiens Persulfide dioxygenase ETHE1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- JZVYPSLDMXOITF-UHFFFAOYSA-N Leucomycin A5 Natural products C1C(O)(C)C(OC(=O)CCC)C(C)OC1OC1C(N(C)C)C(O)C(OC2C(C(O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(O)C(C)CC2CC=O)OC)OC1C JZVYPSLDMXOITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKBDJKFINKSNH-FRFMCBNZSA-N Leucomycin A8 Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 ZGKBDJKFINKSNH-FRFMCBNZSA-N 0.000 description 1
- ZGKBDJKFINKSNH-UHFFFAOYSA-N Leucomycin A8 Natural products COC1C(OC(C)=O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(O)C(C)CC(CC=O)C1OC1C(O)C(N(C)C)C(OC2OC(C)C(OC(C)=O)C(C)(O)C2)C(C)O1 ZGKBDJKFINKSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMDOFXTVAPVLX-ADNGMUMBSA-N Leucomycin-A1 Natural products CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)CC=CC=C[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O2)[C@@H]([C@H]1O)N(C)C IEMDOFXTVAPVLX-ADNGMUMBSA-N 0.000 description 1
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030940 Persulfide dioxygenase ETHE1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 1
- VMPKXDLYZIGGMM-MXYURFFASA-N [(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-7-(2-oxoethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-4-yl] ac Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 VMPKXDLYZIGGMM-MXYURFFASA-N 0.000 description 1
- KOQURIVQVVRBPL-HUFPKKMTSA-N [(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-7-(2-oxoethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien- Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 KOQURIVQVVRBPL-HUFPKKMTSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- ZWCKECHGNUHVBQ-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate;hexane;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O.CCCCCC.CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 ZWCKECHGNUHVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005779 carbomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- WJUDKPIZRQOBLE-QNNDZTFCSA-N espinomycin a2 Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 WJUDKPIZRQOBLE-QNNDZTFCSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
7903794-'1 2 biotika, såsom oleandomycin, erytromycin, karbomycin och spira- mycin. Dessutom sker den desacylering i U"-ställningen, som är skälet till inaktivering av 16-ledade makrolidantibiotika, icke lätt och följaktligen uppråtthàlles koncentrationen i blodet.
Dessutom är den starkt bittra smaken som i allmänhet känneteck- nar makrolidantibiotika mindre och följaktligen framställes av de nya föreningarna med fördel preparat i form av sirap för barn på vilka man icke kan administrera tabletter och kapslar. De antibiotiska föreningarna I enligt förevarande uppfinning för- väntas uppvisa utmärkta kliniska infektionsterapeutiska effekter. föreningarnas I enligt förevarande uppfinning nomenklatur epáverkas av en substituent i 3-ställningen eller substituenter i 3"- och H"-ställningarna i formeln I. Når därför 3"-ställningen är acylerad och om den ursprungliga acylgruppen i U"-ställningen icke omlagrats till 3"-ställningen genom acylomlagring, dvs. för en förening med formeln I! där Ra är alkanoyl med 2-6 kolatomer, Ru är alkanoyl med 2-5 kolatomer och R1 och R2 har ovan angivna betydelser, baseras nomenklaturen på utgângsmaterialet den kända antibiotiska före- ningen med formeln II.
När den ursprungliga acylgruppen i H"-ställningen omlagrats till 3"-ställningen genom acylomlagring, dvs. för en förening med formeln 7903794-1 I" där Rl, R2, R3 och Ru har ovan angivna betydelser, baseras no- menklaturen på leucomycin U,ett antibiotikum med formel II här- nedan, där Rl är acyl och Ru väte, och leukomycin V, ett anti- biotikum med formeln II här nedan, där R1 och Ru är väte. (Den publicerade japanska patentansökningen nr H8-U555 och "Progress in Antimicrobial and Antícancer Chemotherapy, Vol. II, l0H3-l0N9 (1970)).
Den kända antibiotiska föreningen uttryckas med formeln C31* "CEO on *WGHQ 2 ox II' där Rl och RQ har ovan angivna betydelser, och innefattar föl- jande antibiotika; vilka i engelskspråkig litteratur givits namnet leucomycin men även kítasamycin.
Antibiotika Rl Ru leucomycín Al H COCH2CH{CH3)2 " A5 H COCH2CH2CH3 " A7 H COCHZCH3 " A9 H COCH3 7903794-1 u Antibiotika P1 Ru leucomycin A3 COCH3 C0CH2CH(CH3)2 josamycin (=leukomycin A3) " " YL-vou Au " " leucomycin Au " C0CH2CH2CH3 VI I' A5 COCHZCH3 YL-704 B3 COCHZCH3 leucomycin A8 Ü COCH3 YL-704 Al COCZHS COCH2CH(CH3)2 _ n SF 837 A2 COCH2CH2CH3 espínomycin A2 " COCH(CH3)2 sf-837 “ cocflzcna sr-as? Al " " YL-von Bl " " espinomycin Al " " YL-7ou 02 " cøcfla H II espinomycin A3 Antibiotika med formeln II, där Rl är väte, har H hydroxyl- grupper i ställningarna 3, 9, 2' och 3" och där Rl är acetyl el- ler propionyl innehåller nämnda antibiotikum 3 hydroxylgrupper i ställningarna 9, 2' och 3". I dessa grupper acyleras hydroxyl- grupperna i ställningarna 3, 9 och 2' lätt och följaktligen har många acylerade derivat beskrivits. Däremot har hydroxylgruppen i 3"-ställningen angivits vara inaktiv. - Man har nyligen beskrivit de acylerade derivaten av hydroxyl- gruppen i 3"-ställningen (de offentliggjorde japanska patentan-^ sökningarna nr RQ-l2#0B7 och 51-26887). Dessa sålunda publicera- de föreningar har ursprungligen propionylgrupp i 3-ställningen och acylgrupp i 9-ställningen. På grund av förekomsten av den högreaktiva hydroxylgruppen i ställningar andra än 3" har det varit praktiskt taget omöjligt att medelst kända acyleringsme- toder framställa acylderivat i 3"-ställningen (som i fortsätt- ningen betecknas som 3"-acylderivat etc.) med minst en hydroxyl- grupp i 3- och 9-ställningen, isynnerhet att i de här ovan an- givna kända antibiotika införa acylgruppen i 3"-ställningen en- bart. 7903794-1 Det har vid de arbeten som ligger till grund för före- varande uppfinning visat sig, att hydroxylgruppen i andra än 3"-ställningen, isynnerhet hydroxylgruppen i 3- och/eller 9-ställningen, kan skyddas med skyddsgrupp som lätt kan avlägs- nas utan att det därvid uppträder 3"-desacylering efter tidiga- re acylering av hydroxylgruppen i 3"-ställningen.
Ett ändamål med förevarande uppfinning är att tillhanda- hålla ett nytt antibiotikum som faller under den ovan definie- rade allmänna formeln I.
Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla nya antibiotika som ger högre blodnivärvid administration och som är aktivare gentemot känsliga och resistenta stammar.
Ett tredje ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla nya antibiotika med mindre bitter smak.
Föreningen med den ovan definierade allmänna formeln I kan framställas enligt något av följande förfaranden: förfarande [A]. En förening med formeln OH Nflh%)2 .x\ 0 Rc 0 H3 H3 ORJH; åa är en alkanoylgrupp med 2-3 kolatomer och R3 och Ru har ovan angivna betydelser, dvs. en förening I' där Rl är en alka- noylgrupp med 2-3 kolatomer och R2 är väte, framställes på föl- jande sätt: _ En förening med formeln 7903794-1 III där R är halogenerad acetyl, p-nitrobensoyl eller silyl; R6 är 5 väte eller Rsl, varvid Rsl är en alkanoylgrupp med 2-H kolatomer; och Rl och Ru har ovan angivna betydelser, acyleras med en ali- fatisk karboxylsyrahalogeníd med 2-6 kolatomer under upphettning i närvaro av ett inert, organiskt lösningsmedel och en tertíär organisk amin, så att man erhåller en blandning av föreningar med de här nedan angivna formlerna IV och IV', nämligen där R8 är Rsl eller R3; och Rll, Rà, Ru, R5 och Rsl har ovan an- givna betydelser, och 7905794-1 IV' R R M, RS och RB blandning behandlas (om Rs är halogenerad acetyl eller p-nitro- bensoyl) med ammoniak i metanol eller etanol för avlägsnande av skyddsgruppen i 9-ställningen, varpå man upphettar i metanol för avlägsnande av acylgruppen i 2'-ställningen. När R5 är silyl behandlas blandningen för avlägsnande av silyl- och acylgrupper- där R har ovan angivna betydelser. Denna ll' 3' na i ställningarna 18 och 2' genom: (a) avlägsnande av silyl- och acylgrupperna i ställningarna 18 och 2' genom upphettníng i en vattenhaltig lägre alkanol, som kan innehålla en bas; (b) avlägsnande av silyl- och acylgrupperna i 18-ställningen ge- nom behandling utan upphettning med vattenhaltig lägre alkanol i närvaro av en bas, varpå man avlägsnar acylgruppen i 2'-ställ- ningen genom upphettning i metanol, som kan innehålla vatten; (c) avlägsnande av acylgruppen i 18-ställningen genom behandr ling med metanol innehållande ammoniak och ytterligare avlägs- nande av silylgruppen och acylgruppen i 2'-ställningen genom upphettning i vattenhaltig lägre alkohol; eller (d) avlägsnande av acylgruppen i 18-ställningen genom behandling med metanol innehållande ammoniak och efterföljande avlägsnande av acylgruppen i 2'-ställningen genom üpphettning med metanol och avlägsnande av silylgruppen genom behandling med vatten- haltig syra.
Föreningen med den ovan definierade allmänna formeln III är en förening i vilken man infört den föredragna skyddsgruppen i 9-ställningen i den antibiotiska föreningen med formeln II för att förhindra acylering av hydroxylgruppen i 9-ställningen i det steg, i vilket 3"-acyleringen sker. Nämnda skyddsgrupp är en 7903794-1 8 grupp, som lätt och selektivt kan avlägsnas under sådana be- tingelser, att den kemiska strukturen efter 3"-acyleringen icke förstöras, och som exempel kan nämnas halogenerad acetylgrupp, såsom kloracetyl-, dikloracetyl-, trikloracetyl- eller trifluor- acetylgrupp, p-nitrobensoylgrupp eller silylgrupp. Bland dessa skyddsgrupper har införingen av den klorerade acetylgruppen, exempelvis kloracetyl- eller dikloracetylgruppen beskrivits i den offentliggjorde japanska patentansökningen nr 50-9658M.
Införingen av de andra skyddsgrupperna kan åstadkommas i enlig- het med de i nämnda publikation beskrivna förfarandena, exempel- vis omsättning med karboxylsyrahalogenid, företrädesvis karboxyl- syraklorid, i närvaro av tertiär organisk amin i ett inert orga- niskt lösningsmedel.
Silylgruppen kan införas genom silylering av den antibio- tiska föreningen II eller dess 2'-acylderivat med lämpligt silyle- ringsmedel, exempelvis tri-substituerad halogensilan eller hexa- substituerad silazan. Exempel på tri-substituerade halogensila- ner är tri-(lägre alkyl)-halogensilaner, såsom tri-metylklor- silan. Exempel pâ hexa-substituerade silazaner är hexa-(lägre alkyl)-silazan, såsom hexametylsilazan. Vilket som helst silyle- ringsmedel kan användas, om den införda silylgruppen icke kan avlägsnas med hjälp av vatten.
Den ovannämnda silyleringsreaktionen genomföres i allmänhet i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom diklormetan, kloró- form eller metylisobutylketon vid rumstemperaturen eller vid lägre temperatur. Mängden silyleringsmedel kan ligga mellan - cirka l och ca 1,8 molekvivalenter. Vid silyleringsreaktionen med användning av tri-substituerade halogensilaner användes före- trädesvis tertiära organiska aminer som dehydrohalogeneringsme- del. Som exempel kan nämnas pyridin, kinolin, N-metylmorfolin eller dimetylanilin.
Den ovannämnda silylerade produkten III kan erhållas genom att man häller reaktionsblandningen i vatten och extraherar med ett lämpligt, med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel.
Silylgruppen i föreningen III är stabil gentemot vatten och kan icke avlägsnas i närvaro av vatten. 7903794-1 Såsom ovan förklarats kan eventuellt en hydroxylgrupp vid 2'-ställningen skyddas medelst en skyddsgrupp vid skydd av hydr- oxylgruppen i den antibiotiska föreningens II 9-ställning. Exem- pel pà en sàdan skyddsgrupp är alkanoyl med 2-H kolatomer, exem- pelvis och företrädesvis acetyl. 2'-acetylering kan åstadkommas på sätt som angives i den publicerade japanska patentansökningen nr 53-7H3H.
Den ovannämnda föreningen III 3"-acyleras medelst alifa- tisk karboxylsyrahalogenid. Reaktionen genomföres i närvaro av tertiär organisk amin i inert organiskt lösningsmedel genom upp- hettning. Exempel på inerta organiska lösningsmedel är aceton, metyletylketon, etylacetat, dimetoxietan, tetrahydrofuran, dioxan, bensen eller toluen. Exempel på tertiära organiska aminer är pyridin, pikolin och kollidin. Andra kända organiska aminer, såsom trietylamin, dimetylanilin, tribensylamín, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, kinolín och ísokinolín kan användas. Exempel på alifatiska karboxylsyrahalogenider är karboxylsyrahalogenider med 2-6 kolatomer, såsom acetylklorid, propionylkloríd, butylyl- klorid, isobutylylklorid, isovalerylklorid och kaproylklorid.
Upphettningstemperaturen kan ligga mellan 50 och l20°C. Reaktions- tiden kan variera allt efter reaktionstemperaturen och enär reak- tionens fortskridande kan övervakas med hjälp av tunnskiktskro- matografering på kiseldioxidgel kan reaktionens slutpunkt bestäm- mas inom intervallet l-150 timmar.
Vid den ovan beskrivna acyleringsreaktionen acyleras hydr- oxylgruppen i 3"-ställningen och det bildas som biprodukt en förening med strukturen. (-%å=èå0R3) i ställningarna 17 och 18 i stället för (-èåz-èåü). När det finns en hydroxylgrupp i 3- ställningen och en tidigare icke skyddad hydroxylgrupp i 2'-ställ- ningen acyleras också dessa hydroxylgrupper. Därför bör mängden alifatisk karboxylsyrahalogenid ändras allt efter antalet hydr- oxylgrupper som skall acyleras.
Vid den reaktion, där man använder föreningen III, i vilken Rl är väte och de olika acylgrupperna införes i 3- och 3"-ståll- ningarna, dvs. för framställning av föreningen IV, där Rll och R3 representerar de nämnda olika acylgrupperna, införes först acylgruppen, exempelvis acetylgruppen eller propionylgruppen, i hydroxylgruppen i 3-ställningen i föreningen III, varpå acyle- ring genomföres i 3"-ställningen. 7903794-1 10 Den så erhållna blandningen av föreningarna IV och IV' kan isoleras antingen genom utfällning och avfiltrering efter injustering av reaktionsmediet på pH 8-10, om detta är ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel, eller, om reaktions- mediet är ett med vatten icke blandbart, organiskt lösningsme- del, genom extraktion med ett med vatten icke blandbart orga- niskt lösningsmedel, sedan reaktionsblandningen hällts i vatten och injusterats på pH 8-10. Ytterligare rening kan åstadkommas genom kromatografering på kiseldioxidgel, aktiv aluminíumoxid eller adsorptionsharts och eluering med exempelvis bensen-aceton.
Avlägsnandet av skyddsgruppen i ställningarna 9, 18 och 2" i blandningen av föreningarna IV och IV' beror på skyddsgruppen i 9-ställningen. När Rs är halogenerad acetyl eller p-nitrobensoyl avlägsnas en skyddsgrupp i 9-ställningen genom behandling med ammoniak i metanol eller etanol vid rumstemperaturen. Reaktionens fortskridande kan övervakas med hjälp av tunnskiktskromatografe- ring på kiseldioxidgel och reaktionen kan avslutas, när de av föreningarna IV och IV' orsakade fläckarna icke kan upptäckas.
Genom denna omsättning förändras en grupp (-CH=CHOR3) i före- 17 l8 ningen IV' till den ursprungliga (-CHZCHO). Ammoniak och alkohol avdestilleras från reaktionsblandningen så att man erhåller föreningen, i vilken skyddsgrupperna i 9- och 19-ställningarna avlägsnats. Denna förening upphettas i metanol, som kan inne- hålla vatten, i och.för avlägsnande av aoylgruppen i 2'-stäIl- ningen. Bpphettningen åstadkommesfgenom kokning under återflöde medtmetanolg Reaktionen kan övervakas med hjälp av tunnskikts- kromatografering på kiseldioxidgel.
Om R5 är silyl kan skyddsgrupperna i ställningarna 9, 18 och 2' avlägsnas på något av följande sätt: (A) Silylgrupp och acylgrupp i 18- och 2'-ställning avlägsnas genom upphettning i vattenhaltig, lägre alkanol, som kan inne- hålla en bas; _ (B) silylgrupp och acylgrupp i 18-ställningen avlägsnas genom behandling utan upphettningsbetingelser i vattenhaltig, lägre alkanol i närvaro av bas och acylgrupp i 2-ställningen avlägsnas genom upphettning i metanol, som kan innehålla vatten; (C) acylgrupp i 18-ställningen avlägsnas genom behandling_i meta- nol innehållande ammoniak och silyl- och acylgrupp i 2'-ställ- ningen avlägsnas genom upphettning'i vattenhaltig, lägre alkohol; 7903794-1 ll eller (D) acylgrupp i 18-ställningen avlägsnas genom behandling i me- tanol innehållande ammoniak och avlägsnande av P-acylgrupp genom upphettning i metanol och avlägsnande av silylgrupp genom behandling med vattenhaltig syra.
I de ovan beskrivna förfarandena föredrages som lägre alka~ nol metanol eller etanol. I förfarandena (A) och (B) kan som bas nämnas tertiär organisk amín, alkalimetallkarbonat eller basískt harts. Upphettníngen kan genomföras under àterflödeskokning av det organiska lösningsmedlet. I förfarandet (B) avses med "utan upphettningsbetíngelser" och i de fall där temperaturen icke specificeras att förfarandet genomföres vid rumstemperaturen el- ler vid lägre temperatur. Reaktionens slutpunkt kan fastställas genom tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel.
Den önskade föreningen Ia kan framställas ur den så erhåll- na föreningen på sätt som här nedan förklaras: förfarande [B]. En förening I', där Rl är väte och R2 alkanoyl med 2-H kolatomer, dvs. en förening med formeln N (Gas) z on, , en, 0110 on I, f-aü /\ 2' 0 Ha t” OR* 3:10 ' 0 -\ / H co- o-f 0 '-“\ där Rzl är alkanoyl med 2-U kolatomer och R3 och Ru har ovan angivna betydelser.
Ovannämnda förening Ib kan erhållas genom att en förening med formeln 7903794-1 12 ' ou cß, ß f-fï \\\\ 2' OR _ rO 4 R2° ° ° \ / ø\ / 113m 0--~ °__\ f OBS 95: V :s OH där RE är väte eller Rsl, varvid Rßl är alkanoyl med 2-14 kol- atomer, och Rz och Ru har ovan angivna betydelser, omsättes med alifatisk karboxylsyraanhydrid med 2-1; kolatomer i närvaro av Oorganisk bas till en förening med formeln där R., är Rel eller Rzl och Rzl, Ru och Rel har ovan angivna be- tydelser, varpå föreningen VI omsättes med alifatisk karboxyl- syrahalogenid med 2-6 kolatomer i närvaro av tertiär organisk amin i inert* organiskt lösningsmedel under upphettning, vari- genom det bildas en förening med formeln """'"" 18 C35 1' gmfia 031 ïama) 2 7 OF., / /\ Hscïäf' Rao 9 / 0 -\ (I. 0~< 4.:, 034. i Hsco 0-<0H ø-ïm VII 1 s o s 5 _ I oss 7903794-1 13 där Rzl, R3, Ru och R7 har ovan angivna betydelser, varpå man avlägsnar skyddsgruppen i 18-ställningen genom behandling med en metanollösning av ammoniak eller en etanollösning av ett vattenhaltigt alkalimetallkarbonat och därefter avlägsnar 2'- acylgruppen genom upphettning i metanol.
Ovannämnda förening V är den antibiotiska föreningen II, i vilken Rl är väte, exempelvis leuïomycin-Al, -A5, -A7, -A9 eller acylderivat därav. Acylderivatet är 9-acyl, 2'-acyl eller 9,2'-diacyl.
Införing av skyddsgrupp.i 3- och 18-ställningarna i den ovannämnda föreningen V àstadkommes genom omsättning med mot- svarande karboxylsyraanhydrid i närvaro av oorganísk bas.
Exempel pá oorganiska baser är alkalimetallhydroxid, såsom kaliumhydroxid och natriumhydroxid, alkalimetallkarbonat, såsom kaliumkarbonat och natriumkarbonat, och alkalimetallvätekarbonat, såsom natriumbikarbonat. Föredragna exempel är alkalimetallkar- bonat och alkalimetallvätekarbonat. Motsvarande karboxylsyra- anhydrid är karboxylsyraanhydrid med 2-H kolatomer, exempelvis ättiksyraanhydrid, propionsyraanhydrid eller mjölksyraanhydrid.
Temperaturen vid införingen av skyddsgruppen ligger mellan 30 och l0D°C, företrädesvis mellan HD och SDOC.
När man använder den antibiotiska föreningen V, som tidiga- re acylerats i 9-ställningen, kontrolleras den antibiotiska före- ningens V fläck i tunnskiktskromatogramet och när man använder en antibiotisk förening Vi i vilken en hydroxylgrupp står i 9~ställningen, kontrolleras fläcken för det vid nämnda hydroxyl- grupp acylerade derivatet för bestämning av reaktionens slut.
Genom den ovan beskrivna reaktionen acyleras aldehydgrup- pen i 18-ställningen och hydroxylgruppen i 3-ställningen skyddas genom ringslutning mellan kolatomen i 18-ställningen och syre- atomen i 3-ställningen. Om hydroxylgruppen i 9-ställningen icke tidigare acylerats och/eller hydroxylgruppen i 2-ställningen icke tidigare acylerats med acylgrupp, företrädesvis acetylgrupp, kan dessa hydroxylgrupper acyleras. Enär detta skydd av 3- och 18-ställningarna helst är skyddsgrupper för selektiv reaktion och helt stabilt, är det utmärkt och bekväm skyddsgrupp för hydroxylgruppen i 3-ställningen. 7903794-1 IH Separation av produkten VI från reaktionsblandningen kan åstadkommas på samma sätt som separation och rening av före- ningen IV i det ovan beskrivna förfarandet [Å].
Acyleringen i 3"-ställningen i föreningen VI kan åstadkom- mas på samma sätt som 3"-acyleringen i föreningen III i det ovan beskrivna förfarandet [Ä]. Den så erhållna föreningen VII kan isoleras och renas pà samma sätt som föreningen IV i det ovan beskrivna förfarandet [Ä7.
Avlägsnandet av skyddsgrupperna i ställningarna 3 och 18 i föreningen VII kan göras kvantitativt genom att föreningen får stå vid rumstemperaturen i metanollösning innehållande ammoniak eller etanollösning innehållande vattenhaltigt alkalimetallkar- bonat. Reaktionen kan övervakas med hjälp av tunnskiktskromato- grafering på kiseldioxidgel, varvid reaktionens avslutning fram- går av att fläcken för föreningen VII försvinner. 2'-acylgruppen i 9, 2', 3"-triacylderivatet, som kan utvin- nas genom vakuumkoncentration av reaktionsblandningen, avlägsnas genom upphettning i metanol, som kan innehålla vatten. Upphett- ningen kan åstadkommas genom âterflödeskokning av metanolen.
Reaktionen kan övervakas med hjälp av tunnskiktskromatografering på kiseldíoxidgel, varvid reaktionens slut.framgàr av att.fläcken för det ovannämnda 9,2',3"-triacylderivatet icke längre kan fast- ställas.
Den genom avdestíllation av metanolen erhållna produkten separeras och renas på här nedan angivet sätt, varigenom man erhåller föreningen Ib..
Förfarande IEI. En förening I', där Rl och R2 är väte, dvs. en förening med formeln 7905794-1 15 där R3 och Ru har ovan angivna betydelser.
Ovannämnda förening Ic framställes genom att en förening med formeln N (Gay 2 on C35 OH0 OR, 2/ H50 S” Ru04š::š\\//Ji:>_ 0 0 w OR; VIII H oo- 0 där Rsl är klorerad acetylgrupp, RB väte eller Rßl, varvid Rsl är alkanoyl med 2-N kolatomer, och Ru har ovan angiven betydel- se, omsättes med alifatisk karboxylsyraanhydríd med 2-H kol- atomer i närvaro av organisk syraanhydrid med 2-H kolatomer och i närvaro av oorganisk bas, varigenom det bildas en förening med den allmänna formeln 17 in 030321 on., Nazfläß UH IX där R7 är Rel eller Rzl, varvid Rzl är alkanoyl med 2-U kol- atomer och Rsl, Rsl och Ru har ovan angivna betydelser, varpå man acylerar föreningen IX i 3"-ställningen med alifatisk karb- oxylsyrahalogenid med 2-6 kolatomer i närvaro av tertiär orga- nisk amin i inert organiskt lösningsmedel. Även föreningen Ic framställes på följande sätt.
Den antíbiotíska 2'-acylföreningen med formeln 7903794-1 16 CH: 030 QÉ1 Næäßz OH 2 H0 9 Û UR* H CO Q--\ 3 Gus OES X < 5 ' //Ä CES \\\\t: I O 1 där Ru och Rsl har ovan angivna betydelser, skyddas i ställ- ningarna 3 och 9 medelst klorerad acetylhalogenid i närvaro av tertiär organisk amin i inert organiskt lösningsmedel, varige- nom man erhàller en förening med den allmänna formeln N«1%)2 on CHO mæl fëa° O o.__-Z/ Hsoo / O-NCHS ' 0113 XI \:š:>-Ûfløi 0//~_o och Rsl har ovan angivna betydelser. Denna förening ons 9 där Ru, Rsl XI 3"-acyleras med hjälp av alifatisk karboxylsyrahalogeníd med 2-6 kolatomer i närvaro av tertiär organisk amin i ínert organiskt lösningsmedel, varigenom man erhåller en förening med den allmänna formeln 17 18 :mosa 03,, Ncßfla) 2 _ 01% C115 _ f' / U H33 OR Rnoë/ T o '\ _ I/ -\ t; i XII- Hsco- °- \ °'““* ,“ \\\$ oss 033 f 3 ..° 7903794-1 17 där Rzl, R3, Ru, Rs och R7 har ovan angivna betydelser, eller en förening med den allmänna formeln där R3, Ru, R51 och Röl har ovan angivna betydelser.
Nämnda förening XII eller XIII behandlas med ammoniak i metanol eller etanol för erhållande av en förening med formeln oas g-cfio Uffe; lucia* (m: \ u' n) H0@//>o-<2l “o 5 än / -~ “co on-fl 0% xIv //J c3_ ' OH: < V s v ,,-> en / , 3 /\ 0 o där R3, Rk och R6 har ovan angivna betydelser, och denna före- ning XIV upphettas i och för avlägsnande av acylgruppen i 2'- ställningen i metanol som kan innehålla vatten.
Den ovan angivna föreningen VIII är den antibiotiska före- ningen II, i vilken man först infört skyddsgruppen på hydroxyl- gruppen i 9-ställningen för förhíndrande av acylering av hydroxyl- grupperna i ställningarna 3 och 9 under den efterföljande 3"- acyleringsreaktionen. Nämnda skyddsgrupp är den grupp som lätt kan avlägsnas utan förstöring av den kemiska strukturen efter 3"-acyleringen och är företrädesvis klorerad acetylgrupp, exem- pelvis kloracetyl-, dikloracetyl- eller trikloracetylgrupp.
I dessa 9-skyddade föreningar kan, om sä erfordras, tidigare 79os794-1 18 eller efteråt hydroxylgruppen i 2'-ställningen skyddas. Före- draget exempel är alkanoylgrupp med 2-H kolatomer, exemnelvis acetylgrupp.
Därefter skyddas hydroxylgruppen i 3-ställningen i före- ningen VIII genom omsättning med den motsvarande karboxylsyra- anhydriden, företrädesvis ättiksyraanhydrid i närvaro av oorga- nísk bas, så att ställningarna 3 och 18 skyddas. Införing kan Ske på samma sätt som i förfarandet [B] här ovan. Reaktionens avslutning framgår av att fläcken för föreningen VIII försvin- ner i tunnskiktskromatogrammet (dess kiseldioxidgel). Föreningen IX kan erhållas genom det i förfarandet [Ä] beskrivna isolerings- steget.
Härvid kan föreningen XI användas istället för föreningen IV för erhållande av föreningen Ic. föreningen XI är en förening, i vilken man infört skydds- grupper på hydroxylgrupperna i ställningarna 3 och 9 för för- hindrande av acylering under den efterföljande 3"-acyleringen.
Hydroxylgruppen i 2'-ställningen bör lämpligen skyddas medelst den andra skyddsgruppen företrädesvis med acetyl. Hydroxylgrup- perna i ställningarna 3 och 9 på den 2'-acylerade antibiotiska föreningen X skyddas med lämplig skyddsgrnpp, företrädesvis med klorerad acetyl, såsom kloracetyl, dikloracetyl eller triklor- acetyl. Införing av skyddsgruppen åstadkommas med ett 2- till 3-faldigt överskott på klorerad acetylhalogenid.
I förfarandet [A] kan man isolera föreningen IV i och för framställning av föreningen XII eller XIII genom 3"-acyleríng av föreningen IX eller Xi.
Skyddsgrupperna i ställningarna 9, 3 och 18 i föreningen XII eller i ställningen 3 eller 9 i föreningen XIII kan åstad- kommas genom behandling med metanol- eller etanollösning inne- hållande ammoniak. Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatu- ren och reaktionens slut framgår av att fläckarna för före- ningen XII eller XIII försvinner i tunnskiktskromatogrammet (kiseldioxidgel).
Föreningen XIV, som erhålles genom avdestillation av ammo- niak och metanol från reaktionsblandningen, upphettas i och för avlägsnande av 2'-acetylgruppen i metanol, som kan innehålla vatten. Upphettningen genomföras nä det sättet att metanolen kokas under âterflöde. Den genom avdestillation av metanolen. erhållna produkten kan renas i och för framställning av före- 7903794-1 19 ningen Ic.
Dessutom kan föreningen Ic framställas pà följande sätt: En förening med den allmänna formeln ons CHO 030 N (353) g OH 2 ///IQ\\_ , H G av 'RßSO 9 0 - O s 4,” ORC _ H_,_co_/ o CH3 X / o 1:- ,;"~ GH ff >flm ° XI an: l/\ /\o / o där R53 är en silylgrupp och Ru och Rs har ovan angivna bety- delser, acyleras med hjälp av alifatisk karboxylsyrahalogeníd med 2-6 kolatomer under upphettning i inert, organiskt lösnings- medel för framställning av en förening med den allmänna formeln cnä I-cuo m8 namn: °R3 n,,o<fix\xggt>_ 0 _ñ max OR \_/'°'\ / 4 xxII \cn \ en; Q O /1 3 035: /Qoo 3 där R8 är RB eller R3 och R3, Ru, R53 och Rel har ovan angivna betydelser, och en förening med den allmänna formeln ' 1-1 m en, won: 038 N (GHz) z ons o / \_ HSC .Ru o -\ / omm, o --( o__/ ' GH - *CBS xxn' Casa 5 x Hßco _ CH; > /\o 0 _ 7903794-1 70 där R3, Ru, R53 och RB har ovan angivna betydelser.
Blandningen behandlas på följande sätt: (A) Silyl- och acylgrupperna i ställningarna 18 och 2' avlägs- nas genom upphettníng i en vattenhaltig, lägre alkanoyl, som kan innehålla en bas; (B) silyl- och acylgrupp i ställningen IB kan avlägsnas utan upp- hettningsbetingelser i vattenhaltig, lägre alkanol i närvaro av en bas, och 2'-acylgruppen kan avlägsnas genom upphettning i metanol, som kan innehålla vatten; (C) acylgruppen i 18-ställningen kan avlägsnas genom behandling med metanol innehållande ammoniak och därefter kan silylgruppen och 2'-acylgruppen avlägsnas genom upphettning med vattenhaltig, lägre alkohol; eller (D) acylgruppen i 18-ställningen kan avlägsnas genom behandling med metanol innehållande ammoniak, varpå 2'-acylgruppen kan av- lägsnas genom upphettning med metanol och sílylgruppen kan av- lägsnas genom behandling med en vattenhaltig syra.
Föreningen XXI kan framställas på samma sätt som föreningen III, i vilken Rs är silyl, framställes enligt förfarandet [Ä] här ovan, och mängden silyleringsmedel användes företrädesvis i 2- till 5-molart överskott i förhållande till den antibiotíska föreningen II eller dess 2'-acylderivat.
Föreningarna XXII och XXII' framställda genom 3"-acylering av föreningen XXI kan framställas pä.samma sätt som blandningen av föreningarna IV och IV' genom acylering av föreningen III i 3"-ställningen på sätt som beskrives i förfarandetf[Å7 här ovan.
Vidare kan silylgruppen på 18- och 2'-acylgrupperna i blandningen av föreningarna XXII och XXII' avlägsnas på sätt som angives i förfarandet [A] här ovan, varigenom man avlägsnar sílyl- gruppen och l8- och 2'-acylgrupperna i blandningen av föreningar- na IV och IV', i vilka Rs är sílyl. _ förfarande IDY. En förening I", där Rl är alkanoyl med 2-3 kol- atomer och R2 en väteatom, dvs. en förening med formeln »7903794-1 21 0113 f-Cao ”(0143) on ou 2 Ho-(l\/ 0 _/*' \/\_0 / Hsc H 6 i f» 012,, 4 \\ H w \ _\ // z “ °_\ < s QRll C113 CH: Id * os, l <'”\ ° O där Rll är alkanoyl med 2-3 kolatomer och R3 och Ru har ovan angivna betydelse.
Föreningen Id kan framställas på följande sätt: En antíbiotisk 2'-acylförening med formeln CH3__- CKO qg¿ N«x§)z OH ”s” z' H50 H0 9 0 0 ¿ OR¿ 1, 11330 o 0 __"\ CH CH3 s on, 3 XV CB; \ ' ///__° O där Rsl är alkanoyl med 2-N kolatomer och Rl och Ru har ovan an- givna betydelser, omsättes med p-nitrobensoylhalogenid i närva- ro av tertiär organisk amin i inert organiskt lösningsmedel för framställning av en förening med formeln- cH, cno ORÜ "(0592 °H 3' I O Ru ° o 2 / ° Haèwfie / r O___ 0:-- ,- ”Sw 1,55 en, xvI s onl (/°Q\=O i _ 0/ där R52 är p-nitrobensoylgrupp och R1, Ru och Rsl har ovan an- givna betydelser, och föreningen XVI acyleras genom upphettning med alifatisk karboxylsyraanhydrid med 2-6 kolatomer i närvaro av alkalimetallkarbonat eller tertiår organisk bas för framställ- ning av en blandning av en förening med formeln XVII 7903794-1 1 8 17 oss Fasen: 088 Moas), on, N A /\ / H °/\3_ RWO 9 I! _'0 0 3 4” OR: 2/ v \\ / \ -_\ HSCO - 0 O ' en qíïy 3 O-Rll 3 CH5 XVLI ,> CH; \::>= /' 0 f/ 0 där Rll, R3, Ru, R52 en förening med formeln och R8 har ovan angivna betydelser, och CH cno oss Fícflä a OR* s I H C a” ~\ o 0 cH s ca, s Hsco - XVIII 0 “Ru 5 c H 3 å 0 .Q där Rll, R3, Ru, R52 och RB har ovan angivna betydelser. Nämnda blandning behandlas med ammoniak i etanol för avlägsnande av skyddsgruppen i 9-ställningen och acylgruppen i 18-ställningen, varpå man för avlägsnande av 2'-acylgruppen upphettar i meta- nol, som kan innehålla vatten.
Den ovan angivna antibiotiska 2'-acylföreníngen XV kan framställas på det kända sätt som beskrives i den publicerade japanska patentansökningen nr 53-7N3H och i J.Med.Chem. gg (5), 732-736 (1977).
Skydd av nydroxylgruppen i 9-ställningen i den antibiotis- ka 2'-acylföreningen XV kan åstadkommas genom omsättning med p-nitrobensoylhalogenid, företrädesvis p-nítrobensoylklorid,_i närvaro av tertiär organisk amin i inert organiskt lösningsme- del. Exempel pâ inerta organiska lösningsmedel är aceton, metyl- etylketon, diklormetan, etylacetat, dimetoxietan, tetrahydro- furan och dioxan. Exempel på tertiära organiska aminer är pyrí- din, pikolin eller kollidin, men man kan också använda andra- kända tertiära organiska aminer. Den ovan beskrivna reaktionen M 7903794-1 sker under iskylning eller vid rumstemperaturen.
Om klorerad acetylgrupp, exempelvis monokloracetyl- eller dikloracetylgrupp användes i stället för p-nitrobensoylgrupp som skyddsgrupp för 9-ställningen avlägsnas acylgruppen i 3- ställningen samtidigt som nämnda skyddsgrupp avlägsnas under den efterföljande processen, varför p-nitrobensoylgruppen före- drages som skyddsgrupp i 9-ställningen.
Den så framställda föreningen XVI kan isoleras, antingen genom utfällning och avfiltrering efter injustering av reak- tionsmediet pâ pH 8-l0, om detta är ett med vatten blandbart, organiskt lösningsmedel, eller, om reaktionsmediet är ett med vatten icke blandbart, organiskt lösningsmedel, genom extrak- tion med ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, sedan reaktionsblandningen hällts i vatten och injusterats på pH 8-10. Ytterligare rening kan, om så erfordras, åstadkommas genom kromatografering med användning av kiseldioxidgel, alumi- niumoxid eller absorptionsharts.
Införing av olika acylgrupper i ställningarna 3 och 3" i föreningen XV, där Rl är väte, nämligen för erhållande av före- ningarna XVII och XVIII, där Rí och R3 är inbördes olika acyl- grupper, införes den önskade acylgruppen, exempelvis acetyl eller propionyl, i förväg på hydroxylgruppen i 3-ställningen i föreningen XVI.
Vidare åstadkommes acylering av föreningen XVI med motsva- rande alifatiskekarboxylsyraanhydrid genom upphettning i närva- ro av en bas. Bxempel på lämpliga baser är alkalimetallkarbonat, såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, och tertiära orga- niska aminer, såsom pyridin, pikolín eller kollidin. Kända ter- 'tiära organiska aminer andra än pyridingruppens kan också an- vändas. Reaktionstemperaturen ligger vanligtvis mellan 50 och 12o°c, företrädesvis mellan en een 1oo°c. Reekrienstiaen ken variera beroende på reaktionstemperaturen, enär reaktionens fortskridande kan övervakas med hjälp av tunnskiktskromatogra- fering på kiseldioxidgel, varvid reaktionens slut överensstäm- mer med att fläcken för föreningen XVI försvinner. Reaktions- tiden är vanligtvis l-100 timmar. 7903794-1 Som ett resultat av den ovan beskrivna reaktionen omlagras den ursprungliga H"-acylgruppen till 3"-ställningen och alkanoyl- gruppen med 2-6 kolatomer, nämligen acetyl- eller propionylgrup- pen införes i H"-ställningen. För 2'-acylantibiotikum XV, där Rl är väte, acyleras vidare hydroxylgruppen i 3-ställningen.
Vidare acyleras aldehydgruppen i 18-ställningen i stor utsträck- ning, varigenom föreningarna XVII och XVIII bildas.
Den så framställda blandningen av föreningarna XVII och XVIII kan renas separat, om så erfordras, men blandningen själv kan användas för den efterföljande reaktionen. i Därefter kan skyddsgruppen i 9-ställningen på föreningarna XVII och XVIII avlägsnas genom behandling med ammoniak i metanol eller etanol vid rumstemperaturen. Genom denna reaktion avlägs- nas acylgruppen i 18-ställningen i föreningen XVII. Reaktionens avslutning kan fastställas med hjälp av tunnskiktskromatografe- ring på kiseldioxidgel, dvs. när de mot föreningarna XVII och XVIII svarande fläckarna försvinner från tunnskíktskromatogram- met.
Den förening, i vilken skyddsgruppen i 9-ställningen avlägs- nats, erhålles genom destillation av ammoniak och alkohol från reaktionsblandningen, och 2'-acylgruppen avlägsnas från denna förening genom upphettning under àterflöde med metanol, som kan innehålla vatten.
Produkten Id kan erhållas genom avdestillation av metanol och rening.
Farfar-ande [zh En förening I", där Rl är vara och 1:2 aikanoyl med 2-M kolatomer, dvs. en förening med formeln oss cHo OH Malaga 0% Ie där Rzl är alkanoyl med 2-4 kolatomer och R3 och Ru har ovan_ angivna betydelser. 25 7903794-1 Denna förening Ie framställes genom att föreningen V om- sättes med alifatisk karboxylsyraanhydrid med 2-U kolatomer i närvaro av oorganisk bas till föreningen VI, acylering av den- na sistnämnda med alifatísk karboxylsyraanhydrid med 2-6 kol- atomer genom upphettning i närvaro av alkalímetallkarbonat el- ler tertiär organisk amin, varigenom man erhåller en förening med den allmänna formeln 17 18 oss famn XIX _) os; /I I \\ O 0 där R R 21, 3, Ru och R7 har ovan angivna betydelser, varpå man avlägsnar skyddsgruppen i l8-ställningen i nämnda förening XIX genom behandling med ammoniak i metanol eller med vattenhaltigt alkalimetallkarbonat i etanol och efterföljande eliminering av 2'-acylgruppen genom upphettning med metanol.
Framställningen av de här ovan angivna föreningarna V och VI belyses i ovanstående förfarande 131.
Acylering av föreningen V med motsvarande karboxylsyraan- hydrid för framställning av föreningen XIX kan åstadkommas pà det sätt som ovan belyses i förfarandet [D] för framställning av föreningarna XVII och XVIII.
Skyddsgruppen i 3- och 18-ställningarna i föreningen XIX kan åstadkommas genom behandling av föreningen XIX med metanol innehà lande ammoniak eller etanol innehållande vattenhaltigt alkalimetallkarbonat vid rumstemperaturen eller, om så erford- ras, under upphettning. Genom denna reaktion avlägsnas acyl-' gruppen i 18-ställningen, så att den ursprungliga aldehydgrup- pen åter bildas. Reaktionen kan övervakas med hjälp av tunn- skiktskromatografering på kiseldíoxidgel och reaktionen är av- slutad, när den fläck som svarar mot föreningen XIX försvinner på kromatogrammet. 7903794-1 _” 9,2'-3"-triacylderivatet därav, som kan erhållas genom av- destillatíon av ammoniak och metanol eller etanol från reaktions- blandningen, behandlas på sätt som angives i förfarandet [Q] här- ovan, varvid deacylering i 2'-ställningen åstadkommas genom upp- hettning med metanol (som kan innehålla vatten) i och för av- lägsnande av 2'-acylgruppen. Sedan metanolen avdestillerats och rening genomförts kan föreningen Ie framställas. förfarande [É]: En förening I" där Rl och R2 är väte, dvs. en förening med formeln oH Lucas) 2 01% 2' .H o s” 0 Û 3 0' OR; 0--\ 0 ___ 011,, en; <Ä> har ovan angivna betydelser. där Ra och Ru Denna förening If framställes genom omsättning av före- ningen VIII med alifatisk karboxylsyraanhydrid med 2-4 kolato- mer i närvaro av oorganisk bas till föreningen IX, acylering av denna sistnämnda förening genom upphettning med alifatisk karboxylsyraanhydrid med 2-6 kolatomer i närvaro av alkalimé- tallkarbonat eller tertiär organisk amin, varigenom man er- håller en förening med den allmänna formeln en, emma 037 INGHS), on, 7903794-1 27 där Rsl är en klorerad acetylnrupp, R7 är Rßl eller R2l och Rzl, RC1, R3 och Ru har ovan angivna betydelser, varpå man av- lägsnar skyddsgrupperna i ställningarna 9, 3 och 18 genom be- handling med ammoniak i metanol och därefter avlägsnar 2'-acyl- gruppen genom upphettníng med metanol. _ Sättet att framställa föreningarna VIII och IX belyses i det ovan beskrivna förfarandet [C].
Acyleringen av föreningen IX med karboxylsyraanhydrid för framställning av föreningen XX kan genomföras på samma sätt som föreningarna XVII och XVIII framställesßur föreningen XVI i förfarandet [D].
Skyddsgrupperpa i ställningen 9 och i ställningarna 3 och 18 kan avlägsnas genom behandling av föreningen XX med ammoniak i metanol vid rumstemperaturen. Vid denna reaktion avlägsnas acylgruppen i 18-ställningen och omvandlas till den ursprungli- ga aldehydgruppen. Reaktionen övervakas med hjälp av tunnskikts- kromatografering på kiseldioxidgel och är avslutad, när den fläck som svarar mot föreningen XX försvinner.
I och för avlägsnande av 2'-acylgruppen från 2',3"-diacyl- derivatet (vilket erhålles genom avdestillation av ammoniak och metanol från reaktionsblandningen) upphettas detta i metanol (som kan innehålla vatten) på samma sätt som vid 2'~desacyle; ringen i förfarandet [D] här ovan. Den genom avdestillation av metanolen erhållna produkten avskiljes och renas, varigenom man erhåller produkten If.
Föreningen I isoleras ur reaktionsblandninßen på sätt som är känt för avskiljning och rening av makrolidantibiotika (exempelvis koncentration, extraktion, tvättning, överförings- extraktion och omkristallisation, och kromatografering med an~ vändning av kiseldioxidgel, aktiv aluminiumoxid, adsorptions- harts eller jonbvtesharts.
Antimíkrobiella spektra för föreningen I enligt förevaran- de uppfinning framgår av nedanstående tabell. De i tabellen an- givna data visar att föreningen I enligt förevarande uppfinning (i jämförelse med kända antibiotika) har förbättrad antimikro- biell aktivitet icke endast gentemot känsliga stammar utan även gentemot resistenta stammar. 28 7903794-1 .cfioæëoncmmfio .c...o>Eo..ñ.>...w uoEwucww mucwvmflmm... .Hm ...om ...mEEmvm ufimfiwfiow... uxmficwfiv. :woæeoonmfi n 21. xx ..Swoubemwfinnmawwnmco3.3 ...É...:.. xmåaopmfiåsxo... ÖhGEÉMPmnHnHflfiwl/w .NPCWPMHWUHÜMHOQXMEw .HÜUMHOFXNÉ NÜÜÜUHIGH ...ZA 03A m... m... v... o.. m... ...o ...m ämmuwmoxmfimmpum ...IA .....A ...ïA .....A E.. ...ïA o... .....A E.. ä... wumäfawflpm ...ZA .ETA om må. nå. om om nå... m... ...få mnmunuxünum Qmwm ...íA .....A m.. o... ...ZA ...IA .....A ...ïA .....A w., mumäfflmßw _ . .nm. - . _.. .v . a... i. e.. o.. Q... ...Q m... .nüflsflfivnfiä ... u _: Q.. mi.. f. m... a... ...U m... v... mmmm. mâ.......¿n3w .J e.. _... o.. q.. f. f. o.. 0.. wmmmzfluäënmäm ...N o.. Q.. e.. m... Q... m... m... a... mmmmo v,...m..flfl.....w.4.>n .mz....... . .clnwßnnšßåuuh ...#3 ...få .>....b?.-.... PT... få.. P75 PTS. få.. mal-z.. -.Ü.fi:.-_.., ...anala .Ü3~...-.A... .š~ufl..r..... 113.7... .šoflrämän 65231.. Éim.. Ao H I. cofiwmnwcmocov. mxmflnovfinwßcw mumcfl: ,, 7905794-1 I följande exempel belyses uppfinningen. De i exemplen an- givna Rf-värdena har, därest annat icke angives, bestämts enligt följande tunnskiktskromatograferingsförfarande - bärare: kiseldioxidgel 50 (Art. 5721, Merck Co.) framkallare: A: n-hexan - bensen - aceton - etylacetat - metanol (90 : 80 : 25 : 60 : 30) B: bensen - aceton (3 : 1) C: bensen - aceton (5 : 1) Exempel l: 3,3"-diaoetylleucomycin A5. Till 9-dikloroacetyl~ leucomycin'A5 (RfA = 0,55, RfB = 0,11) (10 g) löst i torr aceton (250 ml) sattes torr pyridin (ll,5 ml), varpå acetylklorid (9,5 m1) tillsattes och det hela fiek reagera vid so°c i 18 tim- mar. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten (250 ml), injuste- rades på pH 9,5 genom tillsats av vattenhaltig ammoniak och ex- traherades tvâ gånger med kloroform (250 ml). Kloroformfasen dehydratiserades med hjälp av vattenfritt natriumsulfat och tor- kades i vakuum, varigenom man erhöll ett brunaktigt pulver (9,82 g) av 3,2',3"-triacetyl-9-dikloracetyl-leucomycín A5 (RfB = 0,62, Rfc = 0,35) som huvudkomponent.
Detta pulver löstes i en metanollösning (300 ml) mättad med ammoniak och lösningen fick stâ vid rumstemperaturen i en timme, varpå den torkades i vakuum till ett pulver av 3,2',3“- triacetyl-leucomycin A5 (RfA = 0,67, RfB = 0,27, Rfc = 0,09) som huvudkomponent. ' Pulvret löstes i metanol (300 ml), lösningen kokades under âterflöde i 20 timmar och koncentrerades i vakuum. Återstoden kromatograferades på kíseldioxidgelkolonn och eluering genom- fördes med bensen-aceton (7:l). fraktioner uppvisande RfA = 0,58 uppsamlades och koncentrerades i vakuum till produkten (875 mg).
RfA = 0,58, RfB = 0,15 masspektrum (m/e): 855 (M+), 796 (M+-59), 758 (Mi-87).
NMR-spektrum (CDCl3, 100 MHz): l,U3 (3"-ställning: CH3)q 2,02 (3"-ställning: 0Ac), 2,29 (3-ställning: OAc), 9,79 (cflo) ppm.
Den ovan angivna föreningen 9-dikloracetyl-leucomycin A5 framställdes på sätt som angives i den offentliggjorde japans- ka patentansökningen nr 50-9B58H. 7903794-1 3, Exempel 2: 3"-acetyl-leucnmycin A3. Till 2'-acetyl-leucnmycin A3 (2 g) löst í torr díklormetan (10 ml) sattes torr pyridin, (0,7 ml) och dikloracetylklorid (0,7 ml) under omrörning och iskylning i 1 timme vid rumstemperaturen. Till reaktionsbland- ningen sattes vatten (l0 ml), det hela injusterades på pH 2 genom tillsats av l N-HCl. Efter avskiljning av den vattenhal- tiga fasen tvättades diklormetanfasen med vatten och därefter med en mättad natriumbikarbonatlösníng. Sedan lösningen torkats med vattenfritt natríumsulfat indunstades den i vakuum och man erhöll 2'-acetyl-9-dikloracetyl-leucomycin A3.
Denna förening löstes i torr aceton (10 ml) och lösningen försattes med torr pyridin (2 ml). Efter tillsats av acetylklo- rid (1,0 ml) under kylning och omrörning fortsattes omrörningen i 20 timmar vid 50°C. Reaktionsblandningen sattes till isvatten (100 ml) och injusterades på pH 9,5 genom tillsats av en kon- centrerad vattenlösning av ammoniak, varpå fällningen avfiltre- rades, tvättades med vatten och torkades fullständigt. Det tor- kade materialet kromatograferades på en kiseldioxidgelkolonn och framkallades med bensen-aceton (l8:l). Fraktioner innehål- lande huvudprodukten torkades i vakuum, varigenom man erhöll 2',3"-diacetyl-9-dikloracetyl-leucomycin A3 (Rfg = 0,62, Rfc = 0,36) (N60 mg). _ Sedan produkten upplösts i metanollösning mättad med ammo- niak (10 ml) och fått stå i 2 timmar, avdestillerades lösnings- medlet under reducerat tryck. Återstoden löstes i metanol (20 ml) och kokades under âterflöde i 17 timmar. Reaktionsblandningen - torkades i vakuum och återstoden behandlades genom kromatogra- fering på kiseldioxidgelkolonn. Eluering genomfördes med bensen- aceton (ßzl). Elueringsfraktioner med RfA = 0,62 uppsamlades och torkades i vakuum, varigenom man erhöll produkten.
Utbyte: 310 mg.
RfA = 0,62, RfB = 0,17 + + + masspektrum (m/e): 869 (M ), 810 (N -59), 768 (M -101).
Den ovannämnda 2'-acetyl-leucomycin A3 framställdes på' sätt som angives i den publicerade japanska patentansökningen nr 53-7H3U. 31 7903794-1' Exempel 3: 9,3"-diacetyl-leucomvcín A5. Till leukomycin A5 (RfA = 0,38, Rfß = 0,0U, Rfc = 0,01) (20 g) löst i ättiksyra- anhydrid (H0 ml) sattes natríumvätesulfat (l7,H g), det hela omrördes vid rumstemperaturen i en timme och vid 60°C i 5 tim- mar. Reaktionsblandningen sattes till isvatten (H00 ml) och in- justerades på pH 9,5 genom tillsats av en vattenlösníng av ammoniak. Fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten,och torkades, varigenom man erhöll ett pulver (22,h g). Detta be- handlades genom kromatografering på kiseldioxidgelkolonn och eluering genomfördes med bensen-aceton (9:1). De eluerade frak- tionerna som hade RfA = 0,76 uppsamlades och torkades i vakuum och man erhöll 9,l8,2'-triacetyl-3,l8-0-cykloleucomycin A5 (l5,8 g).
RfA = 0,76, Rfß = 0,50, Rfc = 0,22 masspektrum (m/e): 897 (M+), 810 (M+-87), 750 (M+-87, -60) NHR-spektrum (CDCl3, 100 MHz): 2,06 (2'-OAC), 2,10 (18-0Ac), 2,20 (9-OAC) ppm smältpunkt: 106-lll°C (ingen klar smältpunkt) UV-spektrum: Äššgfl = 2,35,2 mp ( C = 2,6 x lüu) Till den ovannämnda produkten (5 g) löst i torrt etylace- tat (50 ml) sattes torr pyridin (5 ml) och droppvis acetylklo- rid (H,0 ml) under omrörning och iskylning. Efter 10 minuter fortsattes reaktionen vid 60°C i HS timmar. Reaktionsbland- ningen sattes till isvatten (500 ml), pH injusterades på 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak och extraktidn genomfördes två gånger med kloroform (300 ml). Kloroformfasen tvättades med vatten, torkades med vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll ett pulver inne- hållande 9,l8,2',3"-tetraacetyl-3,l8-0-cyklo-leucomycin A5 (RfB = 0,71, Rfc .= o,us) (s,os g).
Detta pulver löstes i etanol (150 ml) och lösningen för- sattes med en 5 % vattenlösning av natriumkarbonat (ll,5 ml), varpå det hela omrördes vid rumstemperaturen i H8 timmar. Eta- nol avdestillerades under reducerat tryck och återstoden löstes i kloroform. Lösningen tvättades med vatten, varpå kloroform avdestillerades. Återstoden löstes i metanol (50 ml), lösningen kokades under återflöde i 18 timmar och reaktionsblandningen 7903794-1 32 torkades i vakuum. Den så erhållna återstoden kromatograferades på en kiseldioxídgelkolonn och eluering genomfördes med bensen- aceton (l0:l). Eluatfraktioner med RfA = 0,67 torkades i vakuum och man erhöll produkten.
Utbyte: 1,26 g RfA = 0,67, RfB = 0,28 masspektrum (m/e): 855 (M+), 796 (Må-59), 758 (N+-87).
NHR-spektrum (CDCl3, 100 MHz): l,U3 (3"-CH3), 2,03 (3"-CAC), 2,03 (9-OAC), 9,91 (CHO) ppm.
Exempel U: 3"-acetyl-leucomycin_§ 5 Det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepades men leucom§cin A5 utbyttes mot 9-diklor- acetylleucomycin As och man erhöll 18,2'-diacetyl-9-dikloracetyl- -3,18-O-cyklo-leucomycin A5 (lH,7 g).
RfA = 0,79, RfB = 0,51, Rfc = 0,22 NHR-spektrum (CDC13, 100 Mz): 2,05 (2'-OAC), 2,11 (18-OAC), 6,38 (9-cocHc12) ppm.
Till denna förening (l g) löst i torrt etylacetat (10 ml) sattes 3/-kollidin (1,5 ml) och därefter droppvis acetylklorid (0,72 ml) under omrörning och kylning med is. Därefter fortsat- tes omrörningen vid 60°C i 20 timmar och vid 70°C i 2u timmar.
Reaktionsprodukten löstes i kloroform (60 ml) och tvättades med 0,1 N-HCl, med vatten, med en mättad vattenlösning av natríumbi- karbonat och med vatten, i nämnd ordningsföljd. Lösningen torka- des genom tillsats av vattenfritt magnesiumsulfat och indunsta- des under reducerat tryck. Återstoden kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel (20 g) och eluering genomfördes med bensen-aceton (l5:l). De eluerade fraktionerna med Rfß = 0,7H indunstades och man erhöll 18,2',3“-triacetyl-3,lB-O-cykle-9-dikloracetyl-leuco- mycín A5 (RfB = Û,7H, Rfc = 0,51) (604 mg).
Föreningen löstes i metanol (10 ml) mättad med ammoniak och lösningen fick stå i 20 timmar, varpå den indunstades i vakuum. Återstoden löstes i metanol (20 ml), lösningen kokades under âterflöde i 15 timmar och indunstades därefter i vakuum. Den så erhållna återstoden kolonnkromatograferades på kíseldioxidgel (10 g) och eluering genomfördes med bensen-aceton (3:1). Frak- tionerna med RfA = 0,45 indunstades i vakuum och man erhöll produkten H' 7903794-1 Rfh = 0,H5, RfE = 0,10 masspekrrum (m/e>= B13 (M*), vsu (M*-59), 726 (M*-sv).
NMR-spektrum (CDCL 100 nHz>: 1,u3 <3"-cna, 2,02 <3"-OAC), s,es (cflo) ppm.
Exempel 5: 3,H"-diacetyl-3"-butyrvl-leucomvcín V.
Till 2'-acetyl-leukomycin A5 (2 g) löst i torr diklormetan (20 ml) sattes torr pyridin (0,#6 ml) och p-nitrobensoylkloríd (960 mg) och fick reagera vid rumstemperaturen i 15 timmar.
Reaktionsblandningen sattes till vatten (10 ml), pH injustera- des på 2 genom tillsats av 1 N-HCl, den vattenhaltiga fasen av- skildes och diklormetanfasen tvättades med vatten och därefter 39 med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat. Sedan lös- ningen torkats med vattenfritt natriumsulfat indunstades den i vakuum och man erhöll nästan kvantitativt 2'-acetyl-9-p-nitro- bensoyl-leucomycín A5. Till denna förening löst i torr pyridin (20 ml) sattes ättiksyraanhydrid (2,5 ml) och reaktionen fort- sattes i tre dagar vid 100°C. Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden löstes i kloroform (20 ml).
Vatten (l0 ml) tillsattes och pH injusterades på 2 genom till- sats av l N-HCl. Kloroformfasen avskildes, tvättades först med vatten och därefter med en mättad vattenlösning av natriumbi- karbonat, varpå den torkades genom tillsats av vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Till återstoden sattes metanol (50 ml) mättad med ammoniak, det hela fick stå över natten och indunstades därefter i vakuum..Återstoden löstes i metanol (50 ml), lösningen kokades-under äterflöde över natten och indunstades därefter i vakuum. Den så bildade återstoden kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel och framkallning genom- fördes med bensen-aceton (6:l). Eluat med RfA = 0,58 indunsta- des i vakuum och man erhöll produkten i ett utbyte om 225 mg.
RfA = 0,58, RfB = 0,17 masspekrrum (m/e)= ass (M*), 796 (M*-ss), 768 Den ovannämnda föreningen 2'-acetyl-leucomycin A5 framställ- des pâ sätt som angives i den publicerade japanska patentansök- ningen nr 53-7434.
Exempel 6: Ä"-acetyl-3"-isovaleryl-leucomycín U.
Till 2'-acetyl-leucomycin A3 (2 g) löst i torr diklormetan (20 ml) sattes torr pyridin (0,43 ml) och p-nitrobensoylklorid (B96 mg) och det hela fick reagera i tre dagar vid rumstempera- 7903794-1 w turen. Till reaktíonsblandningen sattes vatten (10 ml), pH in- justerades på 2 genom tillsats av lN-HCl, den vattenhaltiga fasen avskildes och diklormetanfasen tvättades först med vat- ten, därefter med en vattenlösning av natriumbikarbonat och till sist med vatten. Efter torkning med natriumsulfat induns- tades lösningen och man erhöll 2'-acetyl-9-p-nitrobensoyl-leuC0~ mycin A3. Denna löstes i torr pyridín (20 ml), lösningen för- sattes med ättiksyraanhydrid (2,5 ml) och det hela fick reagera vid l00°C i tre dagar. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum, varpå man tillsatte kloroform (20 ml) och vatten (20 ml), vattenfasens pH injusterades nå 2 och avskildes. Kloroformfasen tvättades med vatten och med en mättad vattenlösning av natrium- bikarbonat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i meta- nol (50 ml) mättad med ammoniak och lösningen fick stå i tre dagar vid rumstemperaturen, varpå den indunstades i vakuum. Den så erhållna återstoden löstes i metanol (50 ml), lösningen koka- des under âterflöde i 20 timmar och indunstades därefter i va- kuum. Återstoden kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel och framkallning genomfördes med bensen-aceton (7:l). Eluerade frak- tioner med RfA = 0,60 uppsamlades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll produkten i ett utbyte om 190 mg.
RfA = 0,60, Rfß = 0,16 + + + masspektrum (m/e): 896 (M ), 810 (M -59), 768 (M -l0l) Exemvel 7: 9,M"-diacetyl-3"-butyryl-leucomvcin V. ' ' till 9,18,2'-friaceryi-3,1e-o-cykla-ieufiomycin A5 framställt på sätt som angives:i exempel 3 och löst i torr pyri- din (30 ml) sattes ättiksyraanhydrid (15 ml) och det hela fick reagera vid 10000 i 39 timmar. Reaktionsblandníngen sattes till vatten (500 ml) innehållande ammoniak (DH 9,5) och extraherades två gånger med kloroform (300 ml). Extraktet tvättades med vat- ten (500 ml), torkades genom tillsats av vattenfritt natrium- sulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll ett pul- ver innehâllande 9,lB,2',U"-tetraacetyl-3"-butyryl-3,l8,0-cyk1o- leucomycin V som huvudkomponent (S,05 g). ' RfB = 0,73, Rfc = 0,50 masspektrum (m/e): 939 (M+), 330 (M+_5g), 352 (M*_37)_ u. en 7903794-1 Till detta pulver löst i etanol (l5C ml) sattes en 5 % vattenlösning av natriumkarbonat (ll,5 ml), lösningen fick stå vid rumstemperaturen i H5 timmar och därefter vid 70°C i 12 tim- mar. Etanolen avdestillerades under reducerat tryck och åter- stoden löstes i kloroform (150 ml). Lösningen tvättades två gånger med vatten (100 ml), dehydratiserades genom tillsats av vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll ett pulver (H,73 g). Detta löstes i metanol (50 ml), lösningen kokades under âterflöde i 17 timmar och indunstades därefter i vakuum. Återstoden kolonnkromatograferades på kísel- dioxidgel och framkallning genomfördes med bensen-aceton (l0:l).
Eluerade fraktioner med RfA = 0,66 uppsamlades, indunstades och man erhöll produkten i ett utbyte om 2,12 g, RfA = 0,66, Rfß = 0,28 masspektrum (m/e>= ass , vas (M*-se), vas (M*_¿7> NMR-spektrum (CDCl3, 100 Mz): l,UU (3"-CH3), 2,02 (9-OAC), 2,15 (H"-0Ac), 9,90 (CHO) ppm.
Exempel B: H"-acetyl-3"-butvryl-leucomycin V.
Det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepades men leuco- mycin A3 utbyttes mot 9-kloracetyl-leucomycin A5 och man erhöll 18,2“-diacetyl-9-kloracetyl-3,l8-O-cyklo-leu°omycin A5. Utbyte 7H %. RfA = 0,78, RfB = 0,50, Rfc = 0,22 NMR-spektrum (CDCl3, l00 Mz): 2,07 (3H, 2'-OAC), 2,12 (HH, 18-OAC), u,31 (zu, s-cocflzci) ppm.
Till den ovannämnda substansen (5 g) löst i ättiksyraanr hydrid (15 ml) sattes kaliumkarbonat (3,5 g) och det hela.fick reagera vid 90°C i 26 timmar och vid l00°C i 6 timmar. Reak- tionsblandningen hälldes i vatten (200 ml), pH injusterades på 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak och extrak- tion genomfördes två gånger med kloroform (200 ml). Extraktet tvättades med vatten, dehydratiserades med vattenfritt natrium- sulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll ett pul- ver (5,07 g). Detta kolonnkromatograferades på kiseldioxídgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (l6:l). Eluaten med RfB = 0,72 uppsamlades och indunstades i vakuum och man erhöll 18,2',U"-triacetyl-3"-butynyl-9-kloracetyl-3,l8-O-cyklo-leuco- mycin V (Rfß = 0,72, Rfc = 0,ä7) (2,U7 g) som löstes i metanol (60 ml) mättad med ammoniak. Lösningen fick stå vid rumstempe- raturen i l7 timmar och indunstades därefter i vakuum. Åter-- stoden löstes i metanol (60 ml) och lösningen kokades under 7903794-1 36 äterflöde i 20 timmar. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum och återstoden kolonnkromatograferades pà kiseldioxid- gel. Framkallning genomfördes med bensen-aceton (ßzl) och eluerade fraktioner med RfA = 0,H5 uppsamlades och indunstades, varigenom man erhöll produkten i ett utbyte av 1,72 g.
RfA = o,1+s, RfB = 0,10 + + +I masspektrum (m/e): 813 (M ), 75H (M -59), 726 (M -87) NMR-spektrum (CDCI3, 100 MHz): 1,04 (3"-CH3), 2,16 (H"-0Ac), 9,93 (cno) ppm.
Exempel 9: 3"-acetyl-SF-837. _ Till SP-837-substans (4,0 g) löst i aceton (#0 ml) sattes ättiksyraanhydrid (2,5 ml) och det hela omrördes i 3 timmar vid rumstemperaturen. Till reaktionsblandningen sattes isvatten (400 ml), pH injusterades på 8,5 genom tillsats av en 7-procen- tig vattenlösníng av ammoniak och extraktion genomfördes två gånger med bensen (200 ml). Bensenfasen dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsulfat och torkades i vakuum, varigenom man erhöll 2'-acetyl-SF-837-substans (RfA = 0,66, RfB = 0,33) (M,l5 g, utbyte 98,6 %).
Till denna substans löst i aceton (40 ml) sattes torn py- ridin (l,3H ml) och droppvis dikloracetylklorid (l,07 ml) under kylning, varpå lösningen omrördes i l timme och 20 minuter un- der kylning. Reaktionsblandningen sattes till isvatten (H00 ml) och pH injusterades på 9,5 med en 7 % vattenlösning av ammoniak.
Pällningen avfiltrerades, tvättades och torkades fullständigt i vakuum och man erhöll 2'-acetyl-9-dikloracetyl-SF-837-sub- stans i form av ett pulver (RfA = 0,83, RfB = 0,71, Rfc = 0,45) (H,l3 g).
Till 2'-acetyl-9-dikloracetyl-SF-837-substans (1 g) löst i torrt etylacetat (10 ml) sattes ïf-kollidin (1,5 ml) och droppvis acetylklorid (0,73 ml) under iskylning. Omröringen fortsattes i 2 timmar vid rumstemperaturen och därefter vid 70°C i H8 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten (50 ml), pH injusterades på 5,7 genom tillsats av en 7 % vattenlösning av ammoniak och extraktion genomfördes två gånger med kloro- form (50 ml). 7903794-1 37 Extraktet dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsul- fat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i aceton (10 ml) isvatten (100 ml) tillsattes och pH injusterades pà 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak. Fällningen avfiltre- rades, tvättades med vatten och torkades, varigenom man erhöll produkten (850 mg). Denna kolonnkromatograferades på kiseldi- oxidgel och framkallning genomfördes med bensen-aceton (2021).
Bluat med RfC=0,7l indunstades i vakuum och man erhöll 2',3"- diacetyl-9-dik1oroacetyl-SF-837-substans (RfB = 0,87, Rfc = 0,71) (550 mg). _ Föreningen löstes i metanol (10 ml) mättad med ammoniak och lösningen fick stå i 2 timmar vid rumstemperaturen, varpå den indunstades i vakuum. Återstoden löstes i metanol (20 ml) och lösningen upphettades vid 70°C över natten. Reaktionsbland- ningen indunstades i vakuum och återstoden kolonnkromatografe- rades på kiseldíoxidgelr Eluering genomfördes med bensen-aceton (511). Eluat med RfA=0,58 indunstades i vakuum och man erhöll produkten (H20 mg).
RfA = 0,58, Rfß = 0,22 masspektrum (m/e): 855 (M+), 796 (M+-59), 782 (M+-73) NMR-spektrum (CDCI 100 MMz): 1,03 (3"-CH3), 2,01 (3"-Ac), 2,57 lä'-N(cH3>2], 3,58 (u-ocflâ), 9,72 ppm.
Exempel 10: 3-acetyl-3"~Dropionyl-levcomycin A5.
Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepades men 2'-acetyl-leucomycin A3 utbyttes mot 2'-acetyl-leucbmycin A5 och man erhöll 2'-acetyl-9-dikloracetyl-leuoomycin A5.
Till 2'-acetyl-9-dikloroacetyl-leucomycin A5 (2 g) löst i torr aceton (10 ml) sattes torr pyridin (1,6 ml) och lösningen försattes med acetylklorid (1,3 ml) under iskylning och fick reagera i 2,5 timmar vid USOC. Reaktionsblandningen sattes till isvatten (100 ml), pH injusterades på 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak och extraherades två gånger med kloroform (50 ml). Kloroformfasen dehydratiserades med 37 > hjälp av vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 3,2"-diacetyl-9-dikloroacetyl-leucomycin A5 (2,02 g).
RfA = o,eu, afß = o,s1, Rfc = o,ae. 79Û3794'1 w Till 3,2"-diacetyl-9-dikloracetyl-leu.omycin A5 (1,5 3) löst i torr dioxan (15 ml) sattes Wfikollidin (2,26 ml), och under kylning tillsattes propionylklorid (l,39 ml), varpå det hela fick reagera vid l00°(2 i UN timmar. Reaktionsblandningen sattes till isvatten (150 ml) och extraktion genomfördes med bensen (150 ml). Bensenfasen tvättades med en utspädd vatten- lösning av ammoniak och indunstades i vakuum. Återstoden lös- tes i en ringa mängd bensen och lösningen kolonnkromatografe- rades på kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med bensen-aceton (25:l). Eluat med Rfc = 0,70 indunstades och man erhöll 3,2"-diacetyl-9-dikloracetyl-3“-propionyl-leucomycin A5 (ss2 mg).
Rfg = 0,93, Rfc = o,7n NMR-spektrum (CDCl 100 MHz): l,h3 (3“-CH3), 2,03 (2'-Ac), 2,29 (3-Ae), 2,us lä'-N(cH3)27, 3,52 (U-OCH3), 6,00 (9~COCHCl2), 9,76 (CHO) ppm.
Den ovannämnda produkten löstes i metanol (10 ml) mättad med ammoniak och lösningen fick stå i l timme. Reaktionsbland- ningen indunstades i vakuum och återstoden löstes i metanol (20 ml). Lösningen kokades under återflöde i 16 timmar och in- dunstades därefter i vakuum. Återstoden löstes i en ringa mängd bensen och lösningen kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel.
Eluering genomfördes med bensen-aceton (l0:l) och fraktioner med RfA=0,57 indunstades i vakuum, varigenom man erhöll produk- ten (H20 mg).
RfA = 0,57, Rfß = 0,19 masspektrum (m/e): 869 (M+), 795 (M+-73), 782 (M+f87) NMR-spektrum (CDCl 100 MHz): 1,00 (3"-CH3), 2,30 (3-AC), 2,50 la'-N(cH3)27, 33 39 3,59 (4-OCH3), 9,75 (CHO) ppm.
Exempel ll: 3~acetyl-3"-propionvl-leucomycin AC. - Det i exempel 10 beskrivna förfarandet upprepades men 2'-acetyl-9-dikloracetyl-leqgomycin A5 utbyttes mot 2'-acetyl- -9-kloracetyl-leueomycin A5 och man erhöll produkten (N00 mg). ,@ 7903794-1 För framställning av den ovannämnda föreningen 2'-acetyl- -9-kloracetyl-leucomycin A5 2'-acetylerades enligt den japans- ka publicerade patentansökningen nr 53-7H3U en förening, näm- ligen 9-kloracetyl-leucomycín, som i sin tur framställts enligt den publicerade japanska patentansökningen nr 50-9658U.
Exempel 12: 9-acetyl-3"-propionvl-leucomycin A5. 9,18,2'-triacetyl-3,l8-O-cyklo-leuflomycin A5 (10 g), fram- ställt pâ sätt som angives i exempel 3, löstes i etylacetat (100 ml), lösningen försattes med Y=kollidin (16 ml) och där- efter med propionylklorid (9,69 ml) under kylning och omrörning vid 7o°c 1 u dagar. Klorafarm (zoo mi) sattes till raakfiana- blandningen och tvättning genomfördes två gånger med vatten (200 ml) och en gång med en utspädd vattenlösning av ammoniak (200 ml). Kloroformfasen dehydratiserades genom tillsats av vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i en ringa mängd bensen och lösningen kolonnkromatogra- ferades på kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med bensen- -aceton (l7:l). fraktioner med RfB=0,75 indunstades i vakuum och man erhöll 9,l8,2'-triacetyl-3,l8-0-cyklo-3"-propionyl-leucomycin A5 (RfB = 0,75, Rfc = 0,56), (H,02 g).
Nämnda förening löstes i metanol (H0 ml) mättad med ammo- niak och lösningen fick stå i l7 timmar, varpå den indunstades i vakuum. Återstoden löstes i metanol (50 ml), lösningen koka- des under àterflöde i 17 timmar och indunstades därefter i va- kuum. Återstoden kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (7:l). Fraktioner med RfA = 0,67 uppsamlades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll produkten (3,1 g).
RfA = 0,87, RfB = 0,33, Rfc = 0,13 masapakrram NMR-spektrum (CDCl3, 100 MHz): l,U2 13"-CH3), 2,00 (9-Ac), 2,su íä'-N(cn3>2], ' 3,53 (l-l-OCHS) , 9,8H (CHO) ppm. 7905794-1 m, Exempel 13: 3"-propionyl-leucomycin A5. 18,2'-diacetyl-9-dikloracetyl-3,l8-O-cyklo-leucomycin A5 (5 g) framställd på sätt som angives i exempel H, löstes i torr dioxan (50 ml) och lösningen försattes med torr ~(-kollí- din (7,5 ml) och droppvis med propionylklorid (H,5 ml) under iskylning och omrörning vid 90°C i 20 timmar. Bensen (500 ml) tillsattes och'tvättning genomfördes tvâ gånger med vatten (50 ml) och en gång med en utspädd vattenlösning av ammoniak (500 ml). Bensenfasen dehydratiserades genom tillsats av vat- tenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll ett pulver (5,1 g). Detta kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (l8:l). Fraktioner med RfB=0,78 indunstades och man erhöll 18,2'-diacetyl-9-dik1oracetyl-3,18-O-oyklo-3"-propionyl-leuco- mycin A3 (2,8 g). Genom omkrístallisation i bensen/n-hexan erhölls färglösa kristaller med smältpunkten l77-l79°C. Dessa kristaller löstes i metanol (SÖ ml) mättad med ammoniak och lösningen fick stå i H timmar vid rumstemperaturen, varpå den indunstades i vakuum. Återstoden löstes i metanol (50 ml) och lösningen kokades under återflöde i 16 timmar, varpå den in- dunstades i vakuum. Återstoden löstes i en ringa mängd bensen och lösningen kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel. Blue- ring genomfördes med bensen-aceton (8:l). fraktioner med RfA=0,47 indunstades och man erhöll produk- ten (2,l g).
RfA = 0,147, RfB = 0,114 masspektrum (m/e): 827 (M+), 75H (M+-73),a7H0 (M+-87) NMR-spektrum (CDCI3, 100 Mz): l,HU (3"-CH3), 2,57 ħ'- N(cH3>27, 3,55 (u-ocna), 9,86 (Cao) ppm.
Exempel lä: 3"-butyryl-leukomycinA5.
Till 18,2'-diacetyl-3,l8-O-cyklo-9-díkloracetyl-leuc0- mycin A5 (5 g) framställt på sätt som angíves i exempel H och löst i torr dioxan (50 ml) sattes torr Y=kollidin (7,5l ml) och därefter butylylklorid (5,37 ml) under iskylning och om- rörning vid 90°C i 16 timmar. Bensen (500 ml) sattes till reaktionsblandningen, tvättning genomfördes tvâ gånger med vatten och en gång med en utspädd vattenlösníng av ammoniak (500 ml). Bensenfasen dehydratiserades genom tillsats av 7903794-1 '-61 vattenfritt vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Åter- stoden kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (20:l). Praktioner med RfC=0,6S índunstades i vakuum och man erhöll 18,2'-diacetyl-3,l8-0-cyklo- -9-dikloracetyl-3"-butyl-leucomycin A5 (2,72 g).
Rfg 0,80, Rfc = o,ss NMR-spektrum (CDCl3, 100 MHz): l,H3 (3"-CH3), 2,06 (2'-AC), 2,11 <1s-Ae>, 2,ua íä'-N27, a,us (u-ocn3>, 6,36 (9-COCHCIZ) smältpunkt 196-l98°C (färglösa kristaller efter omkristal- lisation i bensen/n-hexan).
Ovannämnda produkt löstes i metanol (20 ml) mättad med ammoniak, lösningen fick stå i 16 timmar och indunstades där- efter i vakuum. Aterstoden löstes i metanol (50 ml) och lös- ningen kokades under återflöde i 16 timmar, varpå den indunsta- des. Återstoden kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (6:l). Fraktioner med Rf=0,H8 indunstades, varigenom man erhöll produkten (1,7 g).
RfA = o,us, Rfß = 0,15 + + masspektrum (m/e): 841 (M ), 75H (M -87).
NMR-spektrum (CDC13, 100 MMz): l,k2 (3"-CH3), 2,57 IB'-N(cH3)27, 3,55 (u-ocflg), 9,eu (cflo) ppm.
Exempel 15: H"-acetyl-3,3"-dipropionyl-leucomvcin V. 2'-acetyl-SF-837-substans (l g) framställd på sätt som an- gives i exempel 9 löstes i torr diklormetan (10 ml), lösningen försattes med torr pyrídin (0,23 ml) och p-nitrobensoylklorid (H80 ml), varpå omrörning genomfördes vid rumstemperatur i 17 timmar. Till reaktionsblandningen sattes en lika stor mängd vatten, det hela omrördes väl och diklormetanfasen avskildes och tvättades med vatten (10 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat (10 ml). Efter dehydratise- ring med vattenfritt natriumsulfat indunstades lösningen och man erhöll 2'-acetyl-9-p-nitrobensoyl-SF-837-substans (RfB = 0,72, Rfc = 0,HU). Denna substans löstes i torr pyridin, ättiksyraanhydrid (1,2 ml) tillsattes och det hela fick reage- ra vid BOOC i tre dagar. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum och återstoden löstes i kloroform (10 ml). Lösningen 7903794-1 H2 tvättades först med utspädd saltsyra (10 ml), därefter med vatten (10 ml) och till sist med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat (10 ml). Återstoden löstes i en ringa mängd bensen och lösningen kolonnkromatograferades på kiseldioxid- gel. Eluering genomfördes med bensen-aceton (20:l). Huvud- eluatet indunstades i vakuum och återstoden löstes i metanol (15 ml), mättad med ammoniak. Lösningen fick stå vid rumstem- peraturen i tvâ dagar, indunstades i vakuum, indunstningsàter- stoden försattes med metanol (20 ml) och det hela kokades un- der âterflöde i 18 timmar. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum och kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel. Elue- ring genomfördes med bensen-aceton (7:1). Eluat med RfA = 0,56 indunstades, varigenom man erhöll produkten (280 mg).
RfA = 0,56, Rfß = 0,18 masspekrrum (m/e): sss (M*), 196 (M*-ss), 782 (M*-va).
Exempel 16: 3"-butyryl-H“-propionyl-leucomycín V; 18,2-diacetyl-9-dikloracetyl-3,18-0-cyklo-leuoomycin A5 (5 g) framställt på sätt som angives i exempel H löstes i torr pyridin (30 ml). Propionsyraanhydrid (15 ml) sattes till lös- ningen och det hela fick reagera vid l0D°C i 40 timmar. Reak- tionsblandningen hälldes i isvatten (500 ml), lösningen injus- terades på pH 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av ammo- niak och extraherades två gånger med kloroform (300 ml). Kloro- formfasen tvättades med vatten, dehydratiserades genom tillsats av vattenfritt natríumsulfat och indunstades därefter i vakdum, varigenom man erhöll ettïpulver (5,13 g). Detta kolonnkromato- graferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (18:l). Eluatet med RfC=0,63 indunstades och man erhöll 18,2'-diacetyl-3"-butyryl-3,l8-0-cyklo-9-dikloracetyl- -H"-propíonyl-leucomycin V (1,5 g).
Denna substans löstes i metanol (30 ml) mättad med ammo- niak, lösningen fick stå i 16 timmar och indunstades därefter i vakoum. Indunstningsâterstoden löstes i metanol (50 ml), lös- ningen kokades under âterflöde i 20 timmar och indunstades där- efter i vakuum. Den så bildade återstoden kolonnkromatografera- des på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen-ace- ton (6:l). Eluatet med RfA=0,R6 indunstades i vakuum och man erhöll produkten (1,2 g). _ 7903794-1 L' (ß RfA = o,us, Rfß = 0,11 + + + masspektrum (m/e): 827 (M ), 750 (M -73), 700 (M -87).
NMR-spektrum (CDCl3, 100 HHz): l,U3 (3"-CH3), 2,57 [ä'-N(cH3>27, s,su (u-ocna), 9,87 (can) ppm.
Exempel 17: 3"-isovaleryl-leucomycin A5.
Till 2'-acetyl-leucomycin A5 (5 g) löst i torr diklor- metan (25 ml) sattes torr pyridin (l,6U ml) och droppvis di- kloracetylklorid (l,77 ml) under ískylning och omrörning i l timme. Kallt vatten sattes till reaktionsblandníngen och extraktion genomfördes med diklormetan (25 ml). Efter torkning av diklormetanfasen med vattenfritt magnesiumsulfat genomför- des indunstning i vakuum och man erhöll kvantitativt 2'-ace- tyl-3,9-díkloracetyl-leufibmycín A5.
Denna produkt (5 g) löst i torr dioxan (50 ml) försattes med 'Xïkollidin (7,87 ml), varpå man under kylning droppvis tillsatte isovalerylklorid (6,52 ml), varpå omrörningen fort- sattes vid QOOC i 80 timmar. Reaktíonsblandningen hälldes i kallt vatten (500 ml) och extraherades två gånger med bensen (H00 ml). Bensenfasen dehydratiserades genom tillsats av vat- tenfritt magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i metanol (20 ml), lösningen försattes med metanol (20 ml) mättad med ammoniak och det hela omrördes vid rumstemperaturen i 30 minuter. Reaktionsblandningen hälldes i kallt vatten (500 ml), extraherades tvâ gånger med bensen' (000 ml), dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kolonnkromatograferades på kiseldioxidgel och gradienteluering genomfördes med bensen-ace- ton (l5:1; 7:l och 5:1). Huvudfraktionerna uppsamlades och in- dunstades i vakuum, varigenom man erhöll rå 2'-acetyl-3"-iso- valeryl~leueomycin A5 (l,25 g). Denna löstes i metanol (20 ml), lösningen kokades under återflöde i 20 timmar och indunstades i vakuum. Återstoden kolonnkromatograferades på nytt på kísel- dioxidgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (9:l). fraktioner med RfA=0,fi8 índunstades varigenom man erhöll prö- dukten (830 mg).
RfA : 0,148 masspekfrum (m/2): ass , vse NHR-spektrum (CDCI3, 100 MHz): l,U3 (3"-CH3), 9,89 (CHO) ppm. 7903794-1 W Exempel 18: 3"-acetvl-leuComvcin Al.
Till 2'-acetyl-leucomycín Al (5 g) löst i torr diklor- metan (25 ml) sattes torr pyrídín (l,6u ml) och droppvis di- kloracetylklorid (l,77 ml) under iskylníng och omrörning i l timme. Reaktionsblandningen försattes med kallt vatten (25 ml) och extraherades med diklormetan (25 ml). Diklormetanfasen de- hydratiserades med vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 2'-acetyl-3,9-dikloracetyl- -leucomycin Al i kvantitativt utbyte.
Produkten (5 g) löstes i torrt etylacetat (50 ml) och försattes med Y=kollidin (9,0 ml) under iskylning och acetyl- klorid (H,6 ml) och omrördes i 72 timmar vid 70°C.
Reaktionsblandningen hälldes i kallt vatten (250 ml) och extraherades två gånger med kloroform (150 ml). Kloroformfasen tvättades med utspädd saltsyra (pH 2), med vatten och till sist med en mättad vattenlösning av natriumbíkarbonat, varpå den dehydratiserades med hjälp av vattenfrítt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i metanol (10 ml), lös- ningen försattes med metanol (l0 ml) mättad med ammoniak och omrördes vid rumstemperaturen i 30 minuter. Reaktionsblandníngen hälldes i kallt vatten (250 ml) och extraherades två gånger med kloroform. Kloroformfasen dehydratíserades med vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kolonnkro- matograferades på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (8:l). Eluatet indunstades och man erhöll râpro- dukten i form av ett pulver (l,H g), nämligen 2',3"-diaoetyl- -leucomycin A1. Detta pulver löstes i metanol (20 ml), lös- ningen kokades under áterflöde i 20 timmar och indunstades i vakuum. Återstoden kolonnkromatograferades återigen på kisel- dioxídgel och eluering genomfördes med bensen-aceton (6:l).
Eluat med RfA=0,H6 indunstades i vakuum och man erhöll produk- ten (7l6 mg).
RfA = o,us. _ nasspekfrum (m/6); 821 , vse = NHR-spektrum (CDCl3, 100 MMz): 1,03 (3"-CH3), 2,00 (3"-OAc), 9,89 (CHO) ppm. 7903794-1 Exemnel 19: 3"-acetyl-lencomvcin A5.
Till 2'-acetyl-leucomycin A5 (65 g) löst i torr díklor- metan (300 ml) sattes torr pyridin (hu ml) och trimetylklor- silan (39 ml), varpå det hela omrördes i l timme vid rumstem- peraturen. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (2 liter) och extraherades med kloroform (500 ml). Extraktet tvättades med 0,1 N-HCl och därefter med en 3 %-ig vattenlösning av ammo- niak, varpå det dehydratíserades med vattenfritt magnesiumsul- fat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 2'-acetyl- -3,0-di(trimetylsilyl)-leucomycin A5 (69 g) i rå form.
Denna râprodukt löstes i torrt etylacetat (200 ml), lös- ningen försattes med tribensylamin (227 g) och med acetylklo- rid (51 ml) under iskylning, varpå det hela omrördes vid 70°C i H0 timmar. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (2 liter), pH injusterades på 9,5 genom tillsats av ammoniak och extrak- tion genomfördes med kloroform (1 liter). Extraktet tvättades med vatten, dehydratiserades genom tillsats av vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 2',3"-diacetyl-3,9-di(trimetyl-silyl)-leucomycin A5, vilken innehöll små mängder 18,2',3"-triacetyl-3,9-di(trimetylsilyl)- -17-dehydro-leunomycin A5 och en stor mängd tribensylamin.
Produkten försattes under iskylning med metanol (250 ml) mättad med ammoniak och det hela omrördes i 1,5 timmar vid rumstempe- raturen. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (2 liter) och extraherades med kloroform (1 liter). Extraktet tvättades med vatten, dehydratiserades genom tillsats av vattenfritt magne- siumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i kall metanol (600 ml) och den olösliga tribensylamínen avfiltrera- des. Filtratet kokades under återflöde i 20 timmar och induns- tades därefter i vakuum, varigenom man erhöll rä 3"-acetyl- -3,9-di(trimetylsilyl)-leucomycin A5 (69 g).
Substansen löstes i ättiksyra-tetrahydrofuran-vatten (3:l:l) (250 ml)'och lösningen omrördes i 1 timme vid rumstem- peraturen. Till reaktionsblandningen sattes kloroform (1 liter) och tvättning genomfördes med en 3 % vattenlösning av ammoniak.
Kloroformfasen dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsul- 7903794-1 us 1 fat och indunstadcs i vakuum, varigenom man erhöll rå 3"-ace* tyl-leucomycin A5 (CH g), som löstes í en liten mängd bensen.
Lösningen satsades i en kolonn av kiseldioxidgel. Eluering genomfördes graduellt med bensen-aceton (l0:l - 8:1 - 6:1).
Varje fraktion kontrollerades genom tunnskiktskromatografering pà kiseldioxidgel och de fraktioner som hade RfA=0,H5 uppsam- lades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll den rena- de produkten (U5,5 g, utbyte 70,0%).
RfA = o,us, Rfß = 0,10 + + + masspektrum (m/e): 813 (M ), 75H (M -59), 726 (M -87) Effektivitet: 2850 y1mg (jämfört med standardleu.omycin).
Exempel 20: 3"-propionyl-leucomycin A5.
Till 2'-acetyl-leucomycin A5 (65 g) löst i torr diklor- metan (300 ml) sattes torr pyrídin (HH ml) och trimetylklor- silan (39 ml) och det hela omrördes i l timme vid rumstempera- turen. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (2 liter) och extraherades med kloroform (500 ml). Extraktet tvättades med 0,1 H-HCl, med vatten och med en 3 % vattenlösning av ammoniak, dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsulfat och indunsta- des i vakuum, varigenom man erhöll rå 2'-acetyl-3,9-di(trimetyl- Silyl)-leucomycin A5 (70 g).
Till râsubstansen löst i torr dioxan (200 ml) sattes tri- bensylamin (230 g) och därefter propionylklorid (65 ml) under iskylning och omrörning vid 90°C i 2H timmar. Reaktionsbland- ningen hålldes i vatten (2 liter), pH injusterades pà 9,5 ge- nom tillsats av en vaünlösning av ammoniak och extraktíon genomfördes med kloroform (l liter). Bxtraktet dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 2'-acetyl-3,9-di(trimetylsilyl)-3"-propionyl-leucbmycin A5, som innehöll en liten mängd 2'-acetyl-3,9-di(trimety1sily1)- -18,3'-dipropionyl-17-dehydro-leucomycín A5 och en stor mängd tribensylamin. Den försattes med metanol (250 ml) mättad med ammoniak och det hela omrördes vid rumstemperaturen i 1,5 tim- mar. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (2 liter) och extra- herades med kloroform (l liter). Extraktet tvättades med vatten, dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsulfat och índunsta- des i vakuum. Återstoden löstes i kall metanol och olöslig tribensylamín avfiltrerades. Filtratet kokades under âterflöde i 20 timmar och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll rä 3,9-di(trimetylsilyl)-3"-propionyl-leucomycin A5. Denna sub- 7903794-1) 147 stans löstes i 3ttiksyra-tetrahydrofuran-vatten (3:l:l) (250 ml) och lösningen omrördes i l timme vid rumstemperatu- ren. Till reaktionsblandningen sattes kloroform (l liter) och tvättning genomfördes med en 3 % vattenlösning av ammoniak.
Kloroformfasen dehydratiserades med vattenfritt magnesiumsul- fat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll rå 3"-pro- pionyl-leucomycín A5 (60 g) som löstes í en liten mängd bensen, lösningen satsades i en kiseldioxídgelkolonn. Elueríng genom- fördes med en blandning av bensen och aceton (1511 - 1011 - 8:1). Varje fraktion övervakades med hjälp av tunnskiktskroma- tografering pà kiseldioxidgel och de fraktioner som hade en RfA=0,57 uppsamlades och torkades i vakuum, varigenom man er- höll den renade produkten (52,5 g, utbyte 79,H %).
RfA = 0,57, Rfß = 0,13 + + + masspektrum (m/e): 827 (M ), 75% (M -73), 7k0 (M -87) effektivitet: 2850 Y7mg (jämfört med standard-leucomycin).
Exempel 21: 3"-acetyl-leußomycin Au (3,3"-diacetyl-leuco- mycin A5).
Till 2'-acetyl-leucamycin A5 (30 g) löst i torr diklor- metan (150 ml) sattes torr pyridin (6 ml) under iskylning och trimetylklorsilan (5,69 ml) och det hela omrördes i 1 timme vid rumstemperaturen. Reaktionsblandningen tvättades med 0,l N-HCl, därefter med vatten och tillsist med en 3 % vatten- lösning av ammoniak, dehydratiserades med vattenfritt magnesium- sulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll rå 2'-acetyl-9-trimetylsilylfleucomycin A5 (30,2 g).
Detta råmaterial löstes i torr dioxan (50 ml), försattes med tribensylamin (113 g) och acetylklorid (25 ml) och det hela omrördes i H0 timmar vid 80°C. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (l liter), pH injusterades på 9,5 genom tillsats av en vattenlösning av ammoniak och extraherades med kloroform (500 ml). Extraktet dehydratiserades med vattenfritt magne- siumsulfat och indunstades i vakuum. Till återstoden sattes- metanol (50 ml) mättad med ammoniak och det hela omrördes i 2 timmar vid rumstemperaturen. Reaktionsblandningen hälldes i vatten (1,5 liter) och extraherades med kloroform (500 ml). 7903794-1 wa Kloroformfasen dehydratíserades med vattenfritt magnesíumsul- fat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i kall metanol (200 ml) och olöslíg tribensylamin avfiltrerades. Filtratet kokades under àterflöde i 20 timmar och indunstades, varigenom man erhöll rå 3,3"-diacetyl-9-trímetylsílyl-leußomycin A5.
Detta råmaterial löstes i ättiksyra-tetrahydrofuran-vatten (3:l:l) (125 ml) och lösningen omrördes i 2 timmar vid rumstem- peraturen. Reaktíonsblandningen försattes med kloroform (500 ml) och tvättades med en 3 % vattenlösning av ammoniak. Kloroform- fasen dehydratíserades med vattenfritt magnesiumsulfat och in- dunstades i vakuum, varigenom man erhöll rå 3,3"-díacetyl- leqoomycin A5 (29,8 g). Denna substans löstes i en ringa mängd bensen och lösningen satsades i en kolonn av kíseldioxídgel, varpå gradienteluering genomfördes med bensen-aceton (l0:l - 8:1 - 631). Elueringen övervakades medelst tunnskiktskromato- grafering på kíseldíoxidgel och fraktioner med RfA=0,58 induns- tades i vakuum, varigenom man erhöll den renade produkten (2l,2 g, utbyte 67,2 %).
RfA = 0,58, RfB = 0,15 + + + masspektrum (m/e): 855 (M ), 796 (M -59), 768 (M -87).
Claims (1)
1. där Rl 7903794-1 P A T L N T K R A V Förening med den allmänna formeln CH ,/ 3 \CH3 betecknar väte eller alkanoyl med 2 eller 3 kolatomer, R2 betecknar väte eller alkanoyl med 2-H kolatomer, varvid åtminstone en av R1 och R2 betecknar väte och en av R' och R" betecknar R3 och den andra Ru, varvid R3 betecknar alkanoyl med 2-6 kolatomer och Ru betecknar alkanoyl med 2-5 kolatomer samt farmaceutiskt acceptabla salter därav. av att Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d den utgöres av 3,3"-diacetyl-leucomycín-A5, 3"-acetyl-leucomycin~A3, 3,H"-diacetyl-3"-butyryl-leucomycin-V, 4"-acetyl-3"-isovaleryl-leucomycin-U, 3"-acetyl-SF-837, 3-acetyl-3"-propionyl-leucomycinrA5, H"-acetyl-3,3"-dipropionyl-leucomycín-V, 3,3"-diacetyl-leucomycin-A5, 9,3"-diacetyl-lencomycín-A5, 9,H"-diacetyl-3"-butyryl-leucomycin-V, 9-acetyl-3"-propionyl-leucomycín-A5, 3"-acetyl-leucomycin-A5, H"-acetyl-3"-butyryl-leucomycin-V, 3"-propionyl-leucomycin-A5, §O 7903794-1 3"-butyryl-leucomycin-A5, 3"-butyryl-H"-prøpionyl-leucomycin-V, 3"-ísovaleryl-1eucomycín-A5, 3"-acetyl-leucomycin-A, eller farmaceutiskt acceptabla salter därav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5587678A JPS5946520B2 (ja) | 1978-05-10 | 1978-05-10 | 新規３″−アシル化マクロライド系抗生物質 |
| JP4459079A JPS55136298A (en) | 1979-04-12 | 1979-04-12 | Preparation of 3"-acylated macrolide antibiotic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7903794L SE7903794L (sv) | 1979-11-11 |
| SE445556B true SE445556B (sv) | 1986-06-30 |
Family
ID=26384540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7903794A SE445556B (sv) | 1978-05-10 | 1979-04-30 | Nya 3"-acylerade makrolidantibiotika |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4242504A (sv) |
| AT (1) | AT372092B (sv) |
| CH (1) | CH641474A5 (sv) |
| DE (1) | DE2918954A1 (sv) |
| DK (1) | DK152844C (sv) |
| FR (1) | FR2425450A1 (sv) |
| GB (1) | GB2023596B (sv) |
| HU (1) | HU181973B (sv) |
| IT (1) | IT1165201B (sv) |
| NL (1) | NL188529C (sv) |
| SE (1) | SE445556B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4436733A (en) | 1982-03-03 | 1984-03-13 | Eli Lilly And Company | 4"- And 3-ester derivatives of DMT and DMOT |
| JPS60126296A (ja) * | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ３，３”，４”−トリ−ｏ−アシルスピラマイシン１ |
| US4933439A (en) * | 1988-06-21 | 1990-06-12 | Sanraku Incorporated | Tylosin derivatives and processes for producing the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4822484U (sv) * | 1971-07-20 | 1973-03-14 | ||
| FR2273818A1 (fr) * | 1974-06-10 | 1976-01-02 | Meiji Seika Kaisha | Derives 9,3''-di-acyle de l'antibiotique sf-837 et procedes de leur preparation |
| JPS5126887A (en) * | 1974-08-27 | 1976-03-05 | Meiji Seika Co | Koseibutsushitsu sff837m1 butsushitsuno 9*3**4* toriashirujudotaino seizoho |
| JPS5432493A (en) * | 1977-08-15 | 1979-03-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of macrolide antibiotics derivatives |
-
1979
- 1979-04-30 SE SE7903794A patent/SE445556B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-08 GB GB7915907A patent/GB2023596B/en not_active Expired
- 1979-05-08 FR FR7911577A patent/FR2425450A1/fr active Granted
- 1979-05-09 DK DK190779A patent/DK152844C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-09 HU HU79TO1107A patent/HU181973B/hu unknown
- 1979-05-09 CH CH434479A patent/CH641474A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 AT AT0349279A patent/AT372092B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 DE DE19792918954 patent/DE2918954A1/de active Granted
- 1979-05-10 IT IT67996/79A patent/IT1165201B/it active
- 1979-05-10 NL NLAANVRAGE7903704,A patent/NL188529C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 US US06/037,859 patent/US4242504A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1165201B (it) | 1987-04-22 |
| IT7967996A0 (it) | 1979-05-10 |
| DK152844C (da) | 1988-10-03 |
| FR2425450A1 (fr) | 1979-12-07 |
| GB2023596B (en) | 1982-09-02 |
| FR2425450B1 (sv) | 1982-11-05 |
| SE7903794L (sv) | 1979-11-11 |
| NL188529C (nl) | 1992-07-16 |
| DE2918954C2 (sv) | 1987-10-08 |
| GB2023596A (en) | 1980-01-03 |
| CH641474A5 (de) | 1984-02-29 |
| NL188529B (nl) | 1992-02-17 |
| AT372092B (de) | 1983-08-25 |
| ATA349279A (de) | 1983-01-15 |
| HU181973B (en) | 1983-11-28 |
| DK152844B (da) | 1988-05-24 |
| DK190779A (da) | 1979-11-11 |
| NL7903704A (nl) | 1979-11-13 |
| DE2918954A1 (de) | 1979-11-22 |
| US4242504A (en) | 1980-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5969161A (en) | 5-O-deaominyl 6-O-methyl erythronolide a derivatives, method for preparing same and application thereof for preparing biologically active products | |
| KR950009367B1 (ko) | 에리트로마이신 a 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| HK82492A (en) | Improved process for preparing macrolide derivatives | |
| US4268665A (en) | Derivatives of antibiotic tylosin | |
| CA1050535A (en) | 9,3",4"-triacyl ester of the antibiotic sf-837 m1 substance and the production thereof | |
| SE445556B (sv) | Nya 3"-acylerade makrolidantibiotika | |
| CA1306249C (en) | Tylosin derivatives and processes for producing the same | |
| JPH023797B2 (sv) | ||
| CA1133475A (en) | 3"-acylated macrolide antibiotics | |
| KR830002483B1 (ko) | 3''-아실화 매크롤라이드 항생질의 제조방법 | |
| JPH023798B2 (sv) | ||
| JPS6155518B2 (sv) | ||
| KR100244732B1 (ko) | 에리트로마이신 a의 선택적 메틸화 방법 | |
| JPS634551B2 (sv) | ||
| JPS6154037B2 (sv) | ||
| KR850001961B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 | |
| WO2004007518A1 (en) | Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same | |
| GB2137983A (en) | 3-o-acyl-4}-deoxydesmycosin derivatives useful as antibiotics | |
| EP0315720B1 (en) | 4"-deoxy-3"-demethoxy-3"-methylene-desmycosin derivatives | |
| KR820001642B1 (ko) | 3＂,4＂-디아실타일로신 유도체류의 제조방법 | |
| GB1580682A (en) | Coriolin derivatives | |
| JPS635037B2 (sv) | ||
| JPS6313999B2 (sv) | ||
| JPS6154038B2 (sv) | ||
| JPH0764867B2 (ja) | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7903794-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7903794-1 Format of ref document f/p: F |