JPS5946520B2 - 新規３″−アシル化マクロライド系抗生物質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規３″−アシル化マクロラード系抗生物質に
関する。

さらに詳しくは、本発明は式（式中、Ｒ１は水素原子ま
たはアセチル基Ｒ２は水素原子または炭素数２〜４個の
アルカノイル基を示すが、Ｒ，およびＲ２のうち少なく
とも一方は水素原子である。Ｒ／およびビは一方が炭素
数２〜６個のアルカノイル基、他方が炭素数２〜５個の
アルカノイル基を示す）で表わされる化合物またはその
塩である。上記の塩としては、医薬上許容できる塩であ
る。

このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸など
の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸などの有機酸との塩である。その他の非毒性塩も包含
される。上記の新規化合物〔１〕は、既知の１６員環マ
クロラード系抗生物質、例えばロイコマイシン群、ジヨ
サマイシン、ＳＦ−８３７群、ＹＬ−７０４群、エスピ
ノマイシン群などより感受性菌および耐性菌に対する抗
菌力が増強され、特に他のマクロラード系抗生物質、例
えばオレアンドマイシン、エリスロマイシン、カルボマ
イシン、スピラマイシンなどの抗生物質性菌に有効であ
る。

しかも１６員環マクロラード系抗生物質の不活化の一原
因となる４〃位の脱アシル化が受け難くなるため、血中
濃度の持続性が増加する。さらにマクロラード系抗生物
質の一般的性状である強い、持続性のある苦昧が軽減さ
れ、錠剤、カプセル剤を服用できない小児にはシロツプ
剤として有用であり、臨床上極めて優れた感染治療効果
の期待される抗生物質である。本発明の目的化合物〔１
〕を命名するに当つては、式〔１〕の３位の置換基、既
ち、水酸基、アセトキシ基またはプロピオニルオキシ基
により、あるいはＴ位およびｆ位の置換基により左右さ
れるので、３″−０−アシル化の結果、元から存在する
４″位のＯ−アシル基が３〃位の水酸基にアシル転位し
ない場合、即ち式（式中、Ｒ３は炭素数２〜６個のアル
カノイル基、Ｒ４は炭素数２〜５個のアルカノイル基を
示し、Ｒ，およびＲ２は前記と同じ基を意味する）で表
わされる化合物である場合には、出発原料であ（る後記
式〔２〕の既知抗生物質を基礎として命名し、元から存
在する４〃位のＯ−アシル基が３〃位の水酸基にアシル
転位した場合、即ち式（式中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ，および
Ｒ４は前記と同じ基を意味する）で表わされる化合物で
ある場合には、特願昭４４−１５３３０号（特公昭４８
一４５５５号）およびＰｒＯｇｒｅｓｓｉｎＡｎｔｉｍ
ｉｃｒＯトＩａｌａｎｄＡｎｔｉｃａｎｅｒＣｈｅｍＯ
ｔｈｅｒａｐｙ，Ｏｌｌ，ｌＯ４３〜１０４９（１９７
０）に提案されたロトイコマイシンＵ（後記式〔２〕の
Ｒ１がアセチル基、Ｒ４が水素原子である抗生物質）お
よびロイコマイシンＶ（後記式〔２〕のＲ１およびＲ４
が水素原子である抗生物負）を基礎として命名する。

前記の既知抗生物質は、式（式中、Ｒ１およびＲ４は前
記と同じ基を意味する）で表わされる抗生物質であつて
、例えば次の抗生物質が挙げられる。

この抗生物質〔２〕は、Ｒ１が水素原子である場合には
、３，９，２７および３″位の４つの水酸基を有し、Ｒ
１がアセチル基である場合には、９，２′および３〃位
の３つの水酸基を有している。

このうち３位、９位および２′位の水酸基はアシル化さ
れ易く、種々のアシル誘導体が報告されている。しかし
ながら、３″位の水酸基は不活性であるとされており、
上記の既知抗生物質に３２位のみにアシル基を導入する
ことは、３〃位以外の位置に反応性の高い水酸基が存在
しているため、上記抗生物質に従来のアシル基を導入す
る方法では実際的には不可能であつた。しかも、Ｒ１お
よびＲ２のうち少なくとも一方が水素原子である３″−
アシル誘導体を製造するためにほ、罹位以外の水酸基を
予め３〃位（式申、Ｒ５はクロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルま
たはｐ−ニトロベンゾイル基、Ｒ６は水素原子または低
級アルカノイル基を示し、Ｒ１およ：（の水酸基がアシ
ル化された後で３２一説アシル化されることなく容易に
脱離される保護基を見出し、本発明の目的化合物〔１〕
を完成するに到つたものである。本発明の目的化合物〔
１〕は、次の方法により製造される。

〔Ａ）Ｒ１がアセチル基、Ｒ２が水素原子である化合物
〔１′〕、即ち式（式中、Ｒｌｌは炭素数２〜３個のア
ルカノイル基、Ｒ３は炭素数２〜６個のアルカノイル基
、Ｒ４は炭素数２〜５個のアルカノイル基を示す）で表
わされる化合物。

上記の目的化合物〔ａ〕は、式 （式甲、Ｒ８は低級アルカノイル基またはＲ３基を示し
、Ｒｌ，，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前記と同じ基を意味
する）で表わされる化合物を得、該化合物（４）をメタ
ノールまたはエタノール中アンモニアで処理して９位の
保護基を脱離し、次いでメタノール中で加熱処理して２
′位のアシル基を脱離することにより得られる。

上記の化合物（３）は、次の３″−アシルカ反応におい
て、９位の水酸基のアシル化を防止する目的のために、
抗生物質（２）の９位に適当な保護基を導入したもので
ある。

この保護基としては、τ−アシル化の後で化学構造を破
壊することなく容易に脱離される条件で選択的に脱離さ
れる基であつて、例えばクロロアセチル、ジクロロ ニ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
またはｐ−ニトロベンゾイル基である。これらの保護基
のうち、クロロアセチル、ジクロロアセチル基などのク
ロル化アセチル基の導入の方法は特開昭５０−９６５８
４号に開示さ Ｊれている。しかしながら、他の保護基
の導入も特開昭５０−９６５８４号の方法に準じて、不
活性有磯溶媒中第３級有機アミンの存在下で相当するカ
ルボン酸ハライド、好ましくはカルボン酸クロライドを
反応させることにより得られる。こ上記の如く、抗生物
質（２）の９位の水酸基を保護するに際し、予め必要に
応じて２′位の水酸基を適当な保護基で保護しておいて
もよい。このような保護基としては炭素数２〜４個のア
ルカノイル基が挙げられるが、とりわけアセチル基 ４
が好ましい。この場合の２′−アシル化は、特公昭５３
−７４３４号の方法により行なわれる。上記の化合物（
３）を脂肪族カルボン酸ハライドを用いて３２−アシル
化するのであるが、この反応は不活性有機溶媒中第３級
有械アミンの存在下に加熱下相当する脂肪族カルボン酸
ハライドを反応させること（こより行なわれる。不活性
有機溶媒としては、通常アセトン、メチルエチルケトン
、酢酸エチル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ベンゼン、トルニン、などが使用される
。第３級有機アミンとしては、通常ピリジン、ピコリン
、コリシンなどのピリジン系化合物が使用されるが、他
の公知の第３級有機アミン、例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルベビリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、キノリン、イソキノリンなども適宜選択し
得る。相当する脂肪族カルボン酸ハライドとしては、炭
素数２〜６個の脂肪族カルボン酸ハライドであり、例え
ばアセチルクロライド、プロピオニルクロライド、ブチ
リルクロライド、イソブチリルクロライド、イソバレリ
ルクロライド、カプロイルクロライドなどが挙げられる
。加熱温度は通常５０〜１２０゜Ｃの範囲で行なわれる
。反応時間は主として反応温共により異なるが、シリカ
ゲルなどの薄層クロマトグラフイ一により反応経過を追
跡することができるので、ｌ〜１５０時間の範囲で適宜
反応の終点を決定すればよい。上記アシル化反応によつ
て、３２位の水酸基がアシル化されるだけでなく、３位
が水酸基である場合ならびに２′位の水酸基を予め保護
しておかない場合には、これらの存在する水酸基もアシ
ル化される。

従つて、アシル化されるべき水酸基の数により脂肪族カ
ルボン酸ハライドの使用量も適宜変更されるべきである
。Ｒ１が水素原子である化合物３を使用し、３位と３２
位に異なるアンル基を導入する勝合、即ちＲｌｌとＲ３
とが異なるアシル基である化合物（４）を得る場合には
、予め上記の化合物（３）に所望のアセチル基を３位の
水酸基に導入した後に３５位をアシル化すればよい。

このようにして得られる化合物４は、反応溶媒が親水性
有機溶媒である場合には、反応液を水中においてアルカ
リでＰＨ８〜１０に調節することにより沈澱させ、その
ま′＞淵取するか、反応溶媒が非親水性有機溶媒である
場合には、反応液を水中に注ぎ、その水系のＰＨを８〜
１０に調節して、適当な非栽水性有機溶媒で抽出するこ
とにより採取できる。

さらに精製を必要とする場合には、シリカゲル、活性ア
ルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いて、適当な触媒、
例えばベンゼンーアセトン系溶媒で溶出するクロマトグ
ラフイ一により分離精製できる。次に、化合物４の９位
の保護基を脱離するので（式中、Ｒ４は水素原子または
炭素数２〜４ ある力ζこの脱離反応はメタノールまたはエタノール中
アンモニアで処理することによ桁なわれ、通常室温で充
分進行する。

反応はシリカゲレレなどの薄層クロマトグラフイ一によ
り追跡できるので、化合物（４）の消失を待つて適宜反
応を終了すればよＧ）。反応液からアンモニアおよびア
ルコールを留去して得られる９位の保護基が脱離した生
成物はメタノール申で加熱処理することにより７位のア
シル基が脱離される。上記のメタノールは含水していて
もよい。加熱は通常メタノールの還流下で行なわれる。
反応はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ一により
追跡できるので、上記生成物の消失を待つて適宜反応を
終了すればよい。メタノールを留去した生成物から後記
の如く分離、精製して所望の化合物〔１ａ〕を採取する
ことができる。〔田Ｒ１が水素原子、Ｒ２が炭素数２〜
４個のアルカノイル基である化合物〔均、即ち式（式中
、Ｒ２ｌは炭素数２〜４個のアルカノイル基、Ｒ３は炭
素数２〜６個のアルカノイル基、Ｒ４は炭素数２〜５個
のアルカノイル基を示力米で表わされる化合物。

上記の目的化合物〔１ｂ〕は、式 素数２〜４個のアルカノイル基を示し、Ｒ４は前記と同
じ基を意味する）で表わされる化合物（式中、Ｒ２，，
Ｒ３，Ｒ４およびＲ７は前記と同じ基を意味する）で表
わされる化合物を得、該化合物（７）をメタノール中ア
ンモニアまたはエタノール中炭酸アルカリ水溶液で処理
して３，１８位の保護基を脱離し、次いでメタノール中
加熱処理して２′位のアシル基を脱離することに ５よ
り得られる。

上記の化合物〔Ｊは、Ｒ１が水素原子である抗生物質２
、例えばロイコマイシンＡ１、ロイコマイシンＡ５、ロ
イコマイシンＡ７、ロイコマイシンＡ，またはそれらの
アシル誘導体を意味する。

４このアシル体としては、９−アシル体、２′−アシル
体および９，２′−ジアシル体である。

９−アシル体は特公昭４９−１０５１５号、特公昭５２
−４７４７９号の９−アシル化法より製造に無機塩基の
存在下炭素数２〜４個の脂肪族カルボン酸の無水物を反
応させて、式（式中、Ｒ２ｌおよびＲ７は炭素数２〜４
個のアルカノイル基を示し、Ｒ４は前記と同じ基を意味
する）で表わされる化合物を得、該化合物（６）に不活
性有機溶媒中第３級有機アミンの存在下に加熱下炭素数
２〜６個の脂肪族カルボン酸ハライドを反応させて、式
あつて、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸
が挙げられる。

上記の保護基の導入反応は、通常３０〜１００℃、好ま
しくは４０〜６０℃の加熱下で行なわれる。

反応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ一に
より追跡することができるので、９位がすでにアシル化
されている抗生物質（５）を使用した場合には、その抗
生物質５の消失を待つて、９位が水酸基である抗生物質
（５）を使用した場合には、その水酸基がアシル化され
誘導体の消失を待つて適宜反応を終了すればよい。上記
反応により、１８位のアルデヒド基にアシル基が導入さ
れ、１８位の炭素原子と３位の酸素原子を介して閉環し
、３位の水酸基を保護した形となるだけでなく、９位の
水酸基を予めアシル化しない場合および（または）２′
位の水酸基を予め適当なアシル基、好ましくはアセチル
基で保護していない場合には、これらの水酸基も同時に
アシル化される。この３，１８位の保護基は、保護基と
しての選択反応においても優れ、また安定性が優れてい
るので、３位の水酸基の保護基として極めて優れた保護
基である。反応液から生成物６を採取するには、前記工
程Ａにおいて化合物（４）を分離、精製する手段と同様
にして採取することができる。次に、上記化合物〔句を
３２−アシル化するのであるが、前記工程Ａにおいて化
合物〔印を３″−アシル化する手段と同様にして行なう
ことができる。

このようにして得られた化合物（７）は、前記工報Ａに
おける化合物（４）を採取する手段と同様にして反応液
から採取し、必要に応じて精製することができる。次に
、化合物〔のの３，１８位の保護基を脱離するのである
が、アンモニア含有メタノール溶液または炭酸アルカリ
水溶液含有エタノール溶液中で室温下放置するだけでほ
ゾ定量的に行なうことができる。

反応はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ一により
追跡できるので、化合物（７）の消失を待つて適宜反応
を終了すればよし）。反応液を減圧濃縮して得られる９
，２′，３〃トリアシル誘導体は含水していてもよいメ
タノール中で加熱処理することにより２′位のアシル基
が脱離される。加熱は通常メタノールの還流下で行なわ
れる。反応はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ一
により追跡できるので、上記９，２′，３″一トリアシ
ル誘導体の消失を待つて適宜反応を終了すねばよい。メ
タノールを留去した生成物は、後記の如く、分離、精製
して所望の化合物〔１ｂ〕を採取することができる。

〔Ｃ〕Ｒ，およびＲ２が水素原子である化合物〔１′〕
、即ち式（式申、Ｒ３は炭素数２〜６個のアルカノイル
基、Ｒ４は炭素数２〜５個のアルカノイル基を示す）で
表わされる化合物。

上記の目的化合物〔１ｃ〕は、 式 （式中、Ｒ８はＲ６ｌ基またはＲ７基、Ｒ７は炭素数２
〜４個のアルカノイル基、Ｒ４，Ｒ５ｌおよびＲ６ｌは
前記吉同じ基を意味する）で表わされる化合物または式
（式中、Ｒ４，Ｒ５ｌおよびＲ８は前記と同し基を意味
する）で表わされる化合物に不活性有機溶媒中第３級有
機アミンの存在下に加熱下炭素数２〜６個の脂肪族カル
ボン酸ハライーアシル化して、式 ドで３／′ （式中）Ｒ３９Ｒ４９Ｒ５ｌ，Ｒ７およびＲ３は前記と
同じ基を意味する）で表わされる化合物または式（式中
、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５ｌおよびＲ８は前記と同じ基を意味
する）で表わちれる化合物を得、該化合物〔１２〕また
は化合物〔１３〕をメタノールまたはエタノール中アン
モニアで処理して、式（式中、Ｒ３，Ｒ４およびＲ８は
前記と同じ基を意味する）で表わされる化合物を得、次
いで該化合物〔１０を含水してもよいメタノール中８で
加熱処理して２′位のアシル基を脱離することにより得
られる。

「上記の化合物（９）は、式 （式中、Ｒ５ｌはクロル化アセチル基Ｒ６は水素原子ま
たはＲ６ｌ基、Ｒ６ｌは炭素数２〜４個のアルカノイル
基を示し、Ｒ４は前記と同じ基を意味する）で表わされ
る化合物に無機塩基の存在下に炭素数２〜４個の脂肪族
カルボン酸の無水物を反応させることにより得られる。

」上記の化合物８は、後の３７７−アシル化反応におい
て、３位および９位の水酸基のアシル化を防止する目的
のために、先ず抗生物質〔匂の９位の水酸基に適当な保
護基を導入したものである。

この保護基としては、３７−アシル化の後で化学構造を
破壊することなく容易に脱離される基であつて、好まし
くはクロル化アセチル基である。その例としては、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチルまたはトリクロロアセチ
ル基が挙げられる。これらの保護基の導入の方法は特開
昭５０−９６５８４号に開示されている。これらの９位
の保護された化合物は、必要に応じ２７位の水酸基を予
めまたはその後で適当な保護基で保護しておいてもよい
。そのような好ましい保護基としては炭素数２〜４個の
アルカノイル基が挙げられるが、特にアセチル基が好ま
しい。２′−アシル化は、前記した通り特公昭５３−７
４３４号の方法で行なわれる。

次に、化合物８の３位の水酸基を保護するのであるが、
その保護基の導入は無機塩基の存在下相当する脂肪族カ
ルボン酸無水物、例えば無水酢酸を反応させることによ
り３，１８位の保護を行なうことができる。

この導入工程は前記工程Ｂにおける３，１８位の保護基
の導入手段と同様に行なうことができる。反応はシリカ
ゲルなどの薄層クロマトグラフイ一により追跡できるの
で、化合物（８）の消失を待つて適宜反応を終了すれば
よい。このようにして得られる化合物（９）は、反応液
から前記工程Ａにおける化合物（４）を採取する手段と
同様にして採取することができる。本工程においては、
化合物（９）を使用する代りに上記の化合物［１０を使
用しても目的化合物［１ｃ〕を得ることができる。

この化合物［１０は、後の３″−アシル化反応において
、３位および９位の水酸基のアシル化を防止する目的の
ために、両方の水酸基に適当な保護基を導入したもので
ある。しかしながら、これらの保極基を導入するに際し
ては、予め２′の水酸基を別の保護基で保護することが
望ましい。このような好適な保護基としては炭素数２〜
４個のアルカノイル基、例えばアセチル基である。この
２′−アシル化は特公昭５３−７４３４号の方法で行な
われる。このようにして得られた「式（式中、Ｒ４およ
びＲ８は前記と同じ基を意味する）で表わされる２１−
アシル抗生物質に不活性有機溶媒中第３級有機アミンの
存在下にクロル化アセチルハライドで３位および９位を
保護することにより上記化合物［１１］が得られる。

」好ましい保護基としては、クロル化アセチル基、例え
ばクロロアセチル、ジクロロアセチルまたはトリクロロ
アセチル基である。この保護基の導入工程は特開昭５０
−９６５８４号の方法に準じてクロル化アセチルハライ
ドを２′−アシル抗生物質［１０〕に対して論理的に２
〜３倍モル量使用することにより行なわれる。このよう
にして得られた化合物（９）または化合物［１０を３／
／−アシル化して各々化合物［１２〕または化合物［１
３〕を得るには、前記工程Ａにおける化合物（４）を採
取する手段と同様にして得ることができる。次に、上記
化合物［１２〕の９位の保護基および３，１８位の保護
基または〔１３〕の３位および９位の保護基を脱離する
には、アンモニア含有メタノールまたはエタノール溶液
で処理することにより行なわれる。

この脱離反応は室温で充分進行する。反応はシリカゲル
などの薄層クロマトグラフイ一により追跡できるので、
各々化合物〔１２〕または化合物〔１３〕の消失を待つ
て適宜反応を終了すればよい。このようにして得た反応
液からアンモニアおよびメタノールまたエタノールを留
去して得られる化合物〔１０は、含水していてもよいメ
タノール中で加熱処理することにより２′位のアシル基
が脱離される。

加熱はメタノールの還流下で行なわれる。反応はシリカ
ゲルなどの薄＊層クロマトグラフイ一により追跡できる
ので、適宜反応を終了すればよい。反応液からメタノー
ルを留去した生成物は、後記の如く分離、精製して所望
の化合物〔１ｃ〕を採取することができる。ＣＤｌＲｌ
がアセチル基、Ｒ２が水素原子である化合物〔１７２〕
、即ち式（式中、Ｒｌｌはアセチル基、Ｒ３は炭素数２
〜６個のアルカノイル基、Ｒ４は炭素数２〜５個のアル
カノイル基を示す）で表わされる化合物。

上記の目的化合物〔１ｄ〕は、式 （式中、Ｒ１は水素原子またはアセチル基、Ｒ８は炭素
数２〜４個のアルカノイル基を示し、Ｒ４は前記と同じ
基を意味する）で表わされる２７−アシル抗生物質に不
活性有機溶媒中第３級有機アミンの存在下でｐ−ニトロ
ベンゾイルハライドを反応させて、式（式中、Ｒ５２は
ｐ−ハトロベンゾイル基、Ｒｌ，Ｒ４およびＲ８は前記
と同じ基を意味する）で表わされる化合物を得、該化合
物〔１０に炭酸？アルカリまたは第３級有機アミンの存
在下に加熱下炭素数２〜６の脂肪族カルボン酸の無水物
でアシル化して、式（式中、Ｒｌｌ９Ｒ３９Ｒ，９Ｒ５
２およびＲ８は前記と同じ基を意味する）で表わされる
化合物および式（式中、Ｒｌｌ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，お
よびＲ３は前記と同じ基を意味する）で表わされる化合
物の混合物を得、該混合物をメタノールまたはエタノー
ル中アンモニアで処理して９位の保護基を脱離するとと
もに１８位のアシル基をも脱離し、次いで含水していて
もよいメタノール中で加熱処理して２′位のアシル基を
脱離することにより得られる。

上記の２′−アシル抗生物質〔１５〕は、公知の方法、
例えば特公昭５３−７４３４号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ亀
，２０（５），７３２〜７３６（１９７７）に記載の方
法により得られる。

この２′−アシル抗生物質〔１５〕の９位の水酸基をｐ
−ニトロベンゾイル基で保護するには、不活性有機溶媒
中第３級有機アミンの存在 ！下でｐ−ニトロベンゾイ
ルハライド、好ましくはｐ−ニトロベンゾイルクロライ
ドを反応させればよい。不活性有機溶媒としては、通常
アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、酢酸
エチル、ジメトキシエタン、テトラヒドロ ｌフラン、
ジオキサンなどが使用される。第３級有機アミンとして
は、通常ピリジン、ピリコン、コリシンなどのピリジン
系化合物が使用されるが、他の公知の第３級有機アミン
も適宜選択し得る。上記の反応は通常氷冷下ないし、室
温下 Ｊで充分に進行する。上記の９位の保護基として
ｐ−ニトロベンゾイル基の代りにクロル化アセチル基、
例えばモノクロロアセチル、ジクロロアセチル基などを
使用した場合、後の工程でその保護基を脱離す 二る場
合、３位のアシル基も同時に脱離する恐れがあるので、
９位の保護基としてはｐ−ニトロベンゾイル基が好まし
い。

このようにして得られた化合物〔１６〕は、反応溶媒が
親水性有機溶媒である場合には、反応液を水中において
ＰＨ８〜１０に調節することにより析出するので、その
まま沢取することにより析出するので、そのまま沢取す
るか、反応溶媒が非親水性有機溶媒である場合には、反
応液を水中に注ぎ、その水系の…を８〜１０に調節して
適当な非親水性有機溶媒で抽出することにより得られる
。

さらに精製を必要とする場合には、シリカゲル、活性ア
ルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いるクロマトグラフ
イ一により分離精製できる。Ｒが水素原子である化合物
〔１５〕を使用し、３位と３７位に異なるアシル基を導
入する場合、即ちＲことＲ３とが異なるアシル基である
化合物〔１７〕および化合物〔１８〕を得る場合には、
予め化合物〔１６〕に所望のアセチル基を３位の水酸基
に導入すればよい。

次に、この化合物〔１０を相当する脂肪像カルボン酸無
水物を用いてアシル化するのであるが、塩基の存在下で
加熱することにより行なわれる。

塩基としては炭酸アルカリ、例えば炭酸カリウム炭酸ナ
トリウム、第３級有機アミン、例えばピリジン、ピコリ
ン、コリシンなどのピリジン系化合物などが好適である
が、これに限定されることはなく、ピリジン系化合物以
外の公知の第３級有機アミンも適宜選択できる。加熱温
度は通常５０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の
範囲で行なわれる。反応時間は主・として加熱温度によ
り異なるが、シリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ一
により上記アシル化反応を追跡することができるので、
化合物〔１６〕の消失を待つて適宜反応の終点を決定す
ればよい。通常１〜１００時間の範囲で行なわれる。上
記反応の結果、元から存在していた４１位のアシル基が
３′７位に転位し、４７位に炭素数２〜６個のアルカノ
イル基、即ちアセチルまたはプロピオニル基などが導入
される。

さらにＲ１が水素原子である２′−アシル抗生物質〔１
５〕を使用した場合には、この３位の水酸基もアシル化
される。さらにまた、１８位のアルデヒド基も相当部ア
シル化を受け、その結果化合物〔１７〕と化合物〔１８
〕が生成される。生成した化合物〔１７〕と化合物〔１
８〕の混合物は、必要があれば、化合物〔１７〕と化合
物〔１８〕とに各々分離精製することができるが、特に
精製工程を加えることなく次の反応に使用することがで
きる。

次に、化合物〔１７〕および化合物〔１８〕の９位の保
護基を脱離するのであるが、この保護基はアンモニア含
有メタノールまたはエタノール溶液で処理することによ
り容易に脱離される。

この脱離反応は室温で充分進行する。上記の反応により
化合物〔１７〕の１８位のアシル基も脱離される。反応
はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイ一で追跡でき
るので、化合物〔１７〕および化合物〔１８〕の消失を
待つて適宜反応を終了すればよい。反応液からアンモニ
アおよびアルコールを留去して得られる９位の保護基が
脱離した生成物は、含水していてもよいメタノール中で
加熱処理することにより容易に２′位のアシル基が脱離
される。

加熱は通常メタノールの還流下で行なわれる。メタノー
ルを留去した生成物は、後―― 記の如く分離、精製して所望の化合物〔１ｄ〕を得るこ
とができる。

（式中、Ｒ２ｌ，Ｒ３およびＲ４は前記と同じ基を意味
する）で表わされる化合物を得、該化合物〔１９〕をメ
タノール中アンモニアまたはエタノール中炭酸アルカリ
水溶液で処理して３，１８位の保護基を脱離し、次いで
メタノール中加熱処理して２′位のアシル基を脱離する
ことにより得られる。

上記化合物（５）および（６）の製造については、前記
工程Ｂにおいて記載されている通りである。

化合物（６）を相当する脂肪族カルボン酸無水物を用い
てアシル化して化合物〔１９〕を得るには、前記工程Ｄ
における化合物〔１０から化合物〔１７〕および化合物
〔１８〕を得る手段と同様にして行なえばよい。（ト）
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が炭素数２〜４個のアルカノイル
基である化合物〔１７７〕、即ち式（式中、Ｒ２ｌは炭
素数２〜４個のアルカノイル基、Ｒ３は炭素数２〜６個
のアルカノイル基、１．Ｒ４は炭素数２〜５個のアルカ
ノイル基を示す）で表わされる化合物。

上記の目的化合物〔１ｅ〕は、化合物（５）に無機塩基
の存在下に炭素数乏〜４個の脂肪族カルボン酸の無水物
を反応させて化合物（６）を得、この化合物（６）に炭
酸アルカリまたは第３級有機アミンの存在下に加熱下炭
素数２〜６個の脂肪族カルボン酸の無水物でアシル化し
て、式ール中で前記工程Ｄにおける脱２′−アシル化反
応と同様に加熱処理することにより２′位のアシル基を
脱離することができる。

メタノールを留去した生成物は、後記の如く分離、精製
し（Ｒ５ｌはクロル化アセチル基、Ｒ８はＲ６ｌ基また
はＲ７基、Ｒ６，は素数２〜４個のアルカノイル基、Ｒ
，は炭素数２〜４個のアルカノイル基を示し、Ｒ８およ
びＲ４は前記と同じ基を意味する）で表わされる化合物
を得、該化合物〔２Ｑ１をメタノール中アンモニアで処
理して９位の保護基および３，１８位の保護基を脱離し
、次いでメタノール中で加熱処理して２′−アシル基を
脱離することにより得られる。上記化合物８および化合
物（９）の製造については、前記工程Ｃにおいて記載さ
れている通りである。

て所望の化合物〔１ｅ〕を得ることができる。

〕 Ｒ１およびＲ，が水素原子である化合物〔１７即ち
式（式中、Ｒ３は炭素数２〜６個のアルカノイル基、Ｒ
４は炭素数２〜５個のアルカノイル基を示す）で表わさ
れる化合物。

上記の目的化合物〔１０は、化合物（８）に無機塩基の
存在下に炭素数２〜４個の脂肪族カルボン酸の無水物、
例えば無水酢酸を反応させて化合物（９）を得、該化合
物（９）に炭酸アルカリまたは第３級有機アミンの存在
下に加熱下炭素数２〜６個の脂肪族カルボン酸の無水物
でアミル化して、式ラフイ一により追跡できるので、化
合物〔２０〕の消失を待つて適宜反応を終了すればよい
。

反応液からアンモニアおよびメタノールを留去して得ら
れる２１，３″−ジアシル誘導体は、含水していてもよ
いメタノール中で前記工程Ｄにおける脱２′−アシル化
反応と同様に加熱処理することにより２′位のアシル基
を脱離することができる。メタノールを留去した生成物
は、後記の如く分離、精製して所望の化合物〔１０を得
ることができる。このようにして得られた目的化合物（
１）を反応液から採取するには、公知のマクロラード系
抗生物質を分離、精製する手段、例えば濃縮、抽出、洗
浄、転溶、再結晶などの手段、シリカゲル、活性アルミ
ナ、吸着樹脂などの吸着剤やイオン交換樹脂などを用い
るクロマトグラフイ一の手段などを用いることにより行
なえばよい。

次に、本発明の目的化合物１の抗菌スペクト２ラムを測
定した結果を次表の通り挙げる。

これらの結果から本発明の目的化合物〔１〕が対照の既
知抗生物質より感受性菌に対する抗菌力が増強されたも
のが多く、また耐性菌に対しても有効なものがあること
が分る。次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物〔０
の製造例を具体的に説明する。

実施例中のＲｆ値は、等記しない限り次の担体および展
開溶媒を用いる範層クロマトグラフイ一（ＴＬＣ）によ
り測定したものである。

担体；タルク社製シリカゲル６０（Ａｒｔ．５７２ｌ）
展開溶媒Ａ；ｎ−ヘキサンーベンゼンーアセトン一酢酸
エチル−メタノール（９０：８０：２５：６０：Ｂ；ベ
ンゼンーアセトン（３：１）Ｃ；ベンゼンーアセトン（
５：１） 実施例 １ ３，３７−ジ一０−アセチルロイコマイシンＡ５９−０
−ジクロロアセチルロイコマイシンＡｂ（ＲｆＡ二０．
５５，ＲｆＢ＝０．１１）１０９を乾燥アセトン２５０
ｒｉＬｅに溶解し、これに乾燥ピリジン１１．５ｄを加
え、氷冷攪拌しつつアセチルクロライド９．５Ｗ１ｅを
加えた後、５０アＣで１８時間反応させた。

反応液を氷水２５０ｒｒ１１中に加え、アンモニア水で
ＰＨ９．５に調節し、クロロホルム２５０ｍ！で２回抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧乾固して３，２′，３″一トリ一Ｏ−アセチル−
９−０ジクロロアセチルーロイコマイシンＡ５（Ｒｆ３
＝０．６２，Ｒｆ０＝０．３５）を主成分とする褐色粉
末９．８２９を得た。この粉末をアンモニア飽和メタノ
ール溶液３００ｄに溶解し、室温で１時間放置した後、
減圧乾固して３，２′，３″一トリ一０−アセチルロイ
コマイシンＡ５（ＲｆＡ二０，６７，ＲｆＢ＝０．２７
，Ｒｆ０一０．０９）を主成分とする粉末を得た。この
粉末をメタノール３００ｍｅに溶解し、２０時間加熱還
流した後、減圧濃縮した。

残渣をベンゼンーアセトン（７：１）で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．
５８の溶出区分を減圧濃縮して目的物を得た。収量８７
５ｍ！ ＲｆＡ＝０．５８，ＲｆＢ＝０．１５ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８５５（Ｍ＋）、７９６（Ｍ＋−
５９）、７６８（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１
００ＭＨｚ）；１．４３（３″位ＣＨ３）、２．０２（
３″位０Ａ０）、２．２９（３位０Ａ０）、９．７９（
ＣＨＯ）ＰＦｌ上記の９−０−ジクロロアセチルロイコ
マイシンＡ５は特開昭５０−９６５８４号に記載の方法
で得た。

実施例 ２ ３７−０−アセチルロイコマイシンＡ３ ２′−０−アセチルロイコマイシンＡ３２９を乾燥ジク
ロロメタン１０ｍｅ，に溶解し、これに乾燥ピリジン０
．７７７１ｅを加え、氷冷下攪拌しつつジクロロアセチ
ルクロライド０．７ｍｅを加え、室温で１時間反応させ
た。

反応液を水１０ｍｅに加え、Ｎ塩酸でＰＨ２とし、水層
を分液した後、ジクロロメタン層を水、飽和重曹水の順
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧乾
固して２１−０−アセチル−９−０−ジクロロアセチル
ロイコマイシンＡ３を得た。これを乾燥アセトン１０ｍ
！に溶解し、これに乾燥ピリジン２ｄを加え、氷冷下攪
拌しつつアセチルクロライド１．４ｄを加えた後、５０
′Ｃで２０時間撹拌した。

反応液を氷水１００ｍｅに加え、濃アンモニア水でＰＨ
９．５に調節した後、析出した沈澱を沢取した。水洗後
、充分に乾燥した。これをベンゼンーアセトン（１８：
１）を展開溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一を行ない、主成分を含む溶出区分を減圧乾固
して２！，３″−ジ一０−アセチル−９−０−ジクロロ
アセルロイコマイシンＡ３（ＲｆＢ−０．６２、ＲｆＯ
＝０．３６）４６０巧を得た。これをアンモニア飽和メ
タノール溶液１０ｒ！１ｅ．に溶解し、室温で２時間放
置後、減圧下溶媒を留去した。

残渣をメタノール２０ｍ！に溶解し、１７時間加熱還流
を行つた。反応液を減圧乾固し、残渣をベンゼンーアセ
トン（６：１）を展開溶媒として用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．６２の溶
出区分を減圧乾固して目的物を得た。収量３１０即Ｒｆ
Ａ＝０．６２、ＲｆＢ二０．１７ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８６９（Ｍ＋）、８１０（Ｍ＋−
５９）、７６８（Ｍ＋−１０１）上記の２′−０−アセ
チルロイコマイシンＡ３は特公昭５３−７４３４号に記
載の方法で得た。

実施例 ３９，３７−ジ一０−アセチルロイコマイシン
Ａ５ロイコマイシンＡ５（ＲｆＡ＝０．３８、ＲｆＢ−
０．０４、ＲｆＯ＝０．０１）２０９を無水酢酸４０ｄ
に溶解し、これに重曹１７．４９を加え、室温で１時間
、６０℃で５時間攪拌した。

反応液を氷水４００ｒｎｅに加え、アンモニア水でＰＨ
９．５に調節した。析出した沈澱物を沢取し、水洗後、
乾燥して粉末２２．４９を得た。これをベンゼンーアセ
トン（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．７６の溶出区分を減圧
乾固して９，１８，２７−トリ−０−アセチル−３，１
８−０−シクローロイコマイシンＡ５ｌ５．８９を得た
。ＲｆＡ＝０．７６、ＲｆＢ二０．５０１Ｒｆｃ＝０．
２２Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８９７（Ｍ＋）、８１０（Ｍ
＋−８７）、７５０（Ｍ＋−８７−６０）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３，ｌＯＯＭＨｚ）；２．０６（１位０Ａ０）、２
．１０（１８位０Ａ０）、２．２０（９位０Ａ０）Ｐｌ
Ｘ［ｌ融点；１０６〜１１ｒＣ（明瞭な融点を示さず）
Ｕｖ；λ蕾ＬＴ２３５．２ｍμ（＝２．６×１０４）上
記の生成物５９を乾燥酢酸エチル５０ｍｅに溶解し、こ
れに乾燥ピリジン５ｍ１！，を加え、氷冷下攪拌しつつ
アセチルクロライド４．０ｄを滴下した。

１０分後、６０℃で４５時間反応させた後、反応液を氷
水５００ｄに加え、アンモニア水でＰＨ９．５に調節し
、クロロホルム３００ｍｅで２回抽出した。

クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧乾固して９，１８，２′，３′７ーテトラ一０−
アセチル−３，１８−０−シクローロイコマイシンＡ５
（ＲｆＢ＝０．７１、ＲｆＯ＝０．４６）を主成分とす
る粉末５．０６９を得た。これをエタノール１５０ｍｅ
に溶解し、５７０炭酸ナトリウム水溶液１１．５ｒｉ１
ｅを加え、室温で４８時間攪拌した後、減圧下エタノー
ルを留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、ク
ロロホルムを留去した。

さらに残渣をメタノール５０Ｔｎｅ．に溶解し、１８時
間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣をベンゼン
ーアセトン（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．６７の溶出区
分を減圧乾燥して目的物を得た。収量１．２６９ＲｆＡ
＝０．６７、ＲｆＢ＝０．２８ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８５５（Ｍ＋）、７９６（Ｍ＋−
５９）、７６８（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌ
ＯＯＭＨｚ）；１．４３（３７位ＣＨ３）、２．０３（
３７位０Ａ０）、２．０３（９位０Ａ０）、９．９１（
ＣＨＯ）ＰＩＸ［ｌ実施例 ４３′７一０−アセチルロ
イコマイシンＡ 実施例３において、ロイコマイシンＡ５の代りに９−０
−ジクロロアセチルロイコマイシンＡを用いて１８，２
′−ジ一０−アセチル−９−０−ジクロロアセチル−３
，１８−０−シタローロイコマイシンＡ５ｌ４．７ｆｌ
を得た。

ＲｆＡ＝０．７９、ＲｆＢ＝０．５１、Ｒｆｃ＝０．２
２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌＯＯＭＨｚ）；２．０６（２
７位０Ａ０）、２．１１（１８位０Ａ０）、６．３８（
９位ＣＯＣＨＣｌ２）ＰＦｌ上記の生成物１ｆ１を乾燥
酢酸エチル１０ｍｅに溶解し、これにコリシン１．５ｍ
ｅを加え、氷冷下撹拌しつつアセチルクロライド０．７
２ｒ１１ｆ．を滴下した。

滴下後、室温に戻し６０℃で２０時間、７０℃で２４時
間攪拌した。反応物をクロロホルム６０ｍｅに溶解し、
０．１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水の順で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をベ
ンゼンーアセトン（１５：１）で溶出するシリカゲル（
２０９）カラムクロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＢ＝
０．７４の溶出区分を減圧乾固して１８，２′，３７−
トリ−０−アセチル−３，１８−０−ジグロー９−０−
ジクロロアセチルロイコマイシンＡ５（ＲｆＢ＝０．７
４、ＲｆＯ＝０．５１）６０４巧を得た。これをアンモ
ニア飽和メタノール１０７ｒＬｅに溶解し、室温で２０
時間放置後、減圧乾固した。

残渣をメタノール２０ｄに溶解し、１５時間加熱還流し
た後、減圧乾固した。残渣をベンゼンーアセトン（３：
１）で溶出するシリカゲル（１０９）カラムクロマトグ
ラフィーを行ない、ＲｆＡ二０．４７の溶出区分を減圧
濃縮して目的物を得た。収量４５０ｍ！ ＲｆＡ二０．４５、Ｒｆ３＝０．１０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８１３（Ｍ＋）、７５４（Ｍ＋−
５９）、７２６（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣ２３，ｌ
ＯＯＭＨｚ）；１．４３（３７位ＣＨ３）、２．０２（
３７位０Ａ０）、９．８８（ＣＨＯ）ＰｐＩｎ実施例
５ ３，４″−ジ一０−アセチル−３″−０−ブチリルロイ
コマイシンＶ２′−０−アセチルロイコマイシンＡ５２
ｆ！を乾燥ジクロロメタン２０ｍ１，に溶解し、これに
燥葉ピリジン０．４６ｍ１を加え、さらにｐ−ニトロベ
ンゾイルクロライド９６０？を加えて室温で１５時間反
応させた。

反応液を水１０ｒ！１ｅに加えて１Ｎ塩酸でＰＨ２とし
た後、水層を分液し、ジクロロメタン層を水、飽和重曹
水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧乾
固してほマ定量的に２／一Ｏ−アセチル−９−０−ｐ−
ニトロベンゾイルロイコマイシンＡ５を得た。これを乾
燥ピリジン２０ｄに溶解し、無水酢酸２．５ｄを加えて
１００℃で３日間反応させる。反応液を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルム２０ｍｅに溶解した。これに水１０Ｗ
Ｌｅを加え、１Ｎ塩酸でＰＨ２とした後、分液した。ク
ロロホルム層を水、飽和重曹水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧乾固した。残渣にアンモニア
飽和メタノール溶液５０ｒ１１ｅを加え、一夜放置後、
減圧濃縮した。残渣をメタノール５０ｄに溶解し、一夜
加熱還流した後、減圧乾固した。残渣をベンゼン−アセ
トン（６：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．５８の溶出区分を減圧
濃縮して目的物を得た。収量２２５巧ＲｆＡ二０．５８
、ＲｆＢ＝０．１７ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８５５（Ｍ＋）、７９６（Ｍ＋−
５９）、７６８（Ｍ＋−８７）上記の２！−０−アセチ
ルロイコマイシンＡ５は特公昭５３−７４３４号に記載
の方法で得た。

実施例 ６４７−０−アセチル−３７−０−イソパレリ
ルロイコマイシンＵ２′−０−アセチルロイコマイシン
Ａ３２９を乾燥ジクロロメタン２０ｄに溶解し、これに
乾燥ピリジン０．４３Ｗ１ｅ（５Ｐ−ニトロベンゾイル
クロライド８９６？を加え、室温で３日間反応させた。

反応液に水１０ＷＬｅを加え、１Ｎ塩酸でＰＨ２とした
後水層を分液し、ジクロロメタン層を水、飽和重曹水、
水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
乾固して２′−０−アセチル−９−０一ｐ−ニトロベン
ゾイルロイコマイシンＡ３を得た。これを乾燥ピリジン
２０−ｍｌに溶解し、これに無水酢酸２．５ｍｅを加え
、１００℃で３日間反応させた。反応液を減圧濃縮し、
残渣にクロロホルム２０ｒｎ１を加え、さらに水２０ｄ
を加えて１Ｎ塩酸で水層のＰＨを２とし、水層を分液し
た。クロロホルム層を水、飽和重曹水の順で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固した。残渣をアン
モニア飽和メタノール溶液５０ｍｅに溶解し、室温で３
日間放置後、減圧濃縮した。残渣をメタノール５０Ｔｎ
ｅに溶解し、２０時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣
をベンゼンーアセトン（７：１）で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．６０
の溶出区分を減圧乾固して目的物を得た。収量１９０Ｗ
Ｉ！ＲｆＡ＝０．６０，．ＲｆＢ：０．１６ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８６９（Ｍ＋）、８１０（Ｍ＋−
５９）、７６８（Ｍ＋−１０１）実施例 ７ ９，４′７ージ一０−アセチル−３″−０−ブチリルロ
イコマイシンＶ実施例３で得た９，１８，２′一トリ一
０−アセチル−３，１８−０−シクローロイコマイシン
Ａ５５．Ｏ９を乾燥ピリジン３０ｍｅに溶解し、これに
無水酢酸１５ＴｒＬｆ．を加え、１００℃で３９時間反
応させた。

アンモニア水を含む水５００ｍｅＰＨ９．５に反応液を
加え、クロロホルム３００ｍｅで２回抽出した。抽出液
を水５００ｍｅで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧乾固してＫ），１８，２／−４７−テトラ−０−
アセチル−３′７一０−ブチリル一３，１８−０−シク
ローロイコマイシンＶＲｆＢ＝０．７３、ＲｆＯ＝０．
５０Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；９３９（Ｍ＋）、８８０（Ｍ
＋−５９）、８５２（Ｍ＋−８７）を主成分とする粉末
５．０５ｆ！を得た。

この粉末をエタノール１５０ｍｅに溶解し、これに５７
０炭酸ナトリウム水溶液１１．５ｒｒ１ｅを加え、室ノ
温で４５時間放置した後、７０℃で１２時間放置した。

減圧下でエタノールを留去し、残渣をクロロホルム１５
０ｍｅ．に溶解した。水１００ｗ１１で２回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固して粉末４．７３
９を得た。これをメタノール５０ｉｍｅに溶解し、１７
時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をベンゼンー
アセトン（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ−０．６６の溶出区分
を減圧乾固して目的物を得た。収量２，１２ｆ！ＲｆＡ
＝０．６６、ＲｆＢ二０．２８ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：８５５（Ｍ＋）、７９６（Ｍ＋−
５９）、７６８（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌ
ＯＯＭＨｚ）；１．４４（３″位ＣＨ３）、２．０２（
９位０Ａ０）、２．１５５（４７位０Ａ０）、９．９０
（ＣＨＯ）ＰＦ実施例 ８４７−０−アセチル−３７−
０−ブチリルロイコマイシンＶ実施例３において、ロイ
コマイシンＡ５の代りｏに９−０−クロロアセチルロイ
コマイシデＡ５を用いて１８，２′−ジ一０−アセチル
−９−０−クロロアセチル、３，１８−０−シクロロイ
コマイシンＡ５を得た。

収率７４％ＲｆＡ＝０．７８、Ｒｆ３二０．５０、Ｒｆ
Ｏ＝０．２２フＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌＯＯＭＨｚ）；
２。

０７（３Ｈ，２′位０Ａ０）、２．１２（３Ｈ，１８位
０Ａ０）、４．３１（２Ｈ，９位ＣＯＣＨ２Ｃｌ）ＰＰ
Ｉ［ｌ上記の生成物５ｆ！を無水酢酸１５ｄに溶解し、
これに炭酸カリウム３．５ｆ１を加え、９０℃で２６時
間、１００℃で６時間反応させた。

反応液を水２００ｄに注ぎ、アンモニア水でＰＨ９．５
に調節し、クロロホルム２００ｄで２回抽出した。抽出
液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固し
て粉末５．０７９を得た。これをベンゼンーアセトン（
１６：１）で溶出するシリカゲルカラムククロマトグラ
フイ一を行ない、ＲｆＢ＝０．７２の溶出区分を減圧濃
縮して１８，２′，４７−トリ０−アセチル−３″−０
−ブチリル一９−０−クロロアセチル−３，１８−０−
シクローロイコマイシンＶ（ＲｆＢ＝０。７２、ＲｆＯ
＝０．４７）２，４７９を得た。

これをアンモニア飽和メタノール溶液６０ｄに溶解し、
室温で１７時間放置後、減圧乾固した。残渣をメタノー
ル６０ｄに溶解し、２０時間加熱還流した。反応液を減
圧乾固し、ベンゼンーアセトン（４：１）で溶出するシ
リカゲルカラムタロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝
０．４７の溶出区分を減圧乾固して目的物を得た。収量
１．７２９ＲｆＡ＝０．４５、ＲｆＢ＝０．１０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８１３（Ｍ＋）、７５４（Ｍ＋−
５９）、７２６（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌ
ＯＯＭＨｚ）；１．４４（３″位ＣＨ３）、２．１６（
４７位０Ａ０）、９．９３（ＣＨＯ）ＰｐＯ実施例 ９ ３−０−アセチル−３′７一０−プロピオニルロイコマ
イシンＡ５実施例２の２７−０−アセチルロイコマイシ
ンＡ３のかわりに２１−０−アセチルロイコマイシンＡ
５を用いて同様に反応させ２′−０−アセチル−９−０
−ジクロロアセチルロイコマイシンＡ５を合成した。

２／−０−アセチル−９−０−ジクロロアセチルロイコ
マイシンＡ５２ｆｌを乾燥アセトン１０ｍｅに溶解し、
これに乾燥ピリジン１。

６？を加え、氷冷下アセチルクロライド１．３ｍｅを加
え、４５℃で２．５時間反応させた。

反応液を氷水１００７ｒＬｅ中に加え、アンモニア水で
ＰＨ９。５に調節し、クロロホルム５０ｍ！．で２回抽
出した。

クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾
固して３，２／−ジ一０−アセチル−９−０−ジクロロ
アセチルロイコマイシンＡ５２．Ｏ２９を得た。ＲｆＡ
＝０．８４、ＲｆＢ＝０．６７、ＲｆＯ＝０．３６この
３，２′−ジ一０−アセチル−９−０−ジクロロアセチ
ルロイコマイシンＡ５ｌ．５９を乾燥ジオキサン１５ｄ
に溶解し、これにγ−コリシン２．２６ｍｅを加え、氷
冷下プロピオニルクロライド１．３８７ｒＬｅを加え、
１００℃で４４時間反応させた。

反応液を氷水１５０ｍｅに加え、ベンゼン１５０７７１
ｅで抽出した。ベンゼン層を希アンモニア水で洗浄後、
減圧濃縮した。残渣を少量のベンゼンに溶解し、ベンゼ
゛ンーアトン（２５：１）で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＯ＝０．７４の溶出
区分を減圧乾固して３，２′−ジ一０−アセチル−９−
０−ジクロロアセチル−３７−プロピオニルロイコマイ
シンＡ５５６２ｍｖを得た。Ｂｆ３＝０．８３、ＲｆＯ
：０．７４ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，ｌＯＯＭＨｚ）；１．４３（３″Ｃ
Ｈ３）、２．０３（２７−ＡＯ）、２．２９（３−ＡＯ
）、２．４６（３７−Ｎ（ＣＨ３）２）Ｙ３．５２（４
−０ＣＨ３）、６．０４（９−ＣＯＣＨＣｌ２）、９７
６（ＣＨＯ）Ｐｐｍ上記の生成物をアンモニア飽和メタ
ノール溶液１０ｄに溶解し、室温で１時間放置した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール２０ｍｅに溶解
し、１６時間加熱還流した後、減圧乾固した。残渣を少
量のベンゼンに溶解し、ベンゼンーアセトン（１０：１
）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイ一を行
ない、ＲｆＡ＝０．５７の溶出区分を減圧乾固して目的
物を得た。収量４２０ｍ９Ｒｆ：：０．５７、Ｒｆ＝０
．１９Ａ゜１Ｂ゛ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８９６（Ｍ＋）、７９６（Ｍ＋−
７３）、７８２（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌ
ＯＯＭＨｚ）；１．４４（３″−ＣＧ３）、２．３０（
３−ＡＯ）、２．６０（３７一Ｎ（ＣＨ３）２）、３．
５９（４−０ＣＨ３）、９．７５（ＣＨＯ）Ｐｐｍ実施
例 １０ ３−０−アセチル−３″−０−プロピオニルロイコマイ
シンＡ５実施例１０において、２７−０−アセチル−９
−０−ジクロロアセチルロイコマイシンＡ５の代りに２
′−０−アセチル−９−０−クロロアセチルロイコマイ
シンＡ５を用いて目的物を得た。

収量４００即上記の２′−０−アセチル−９−０−タロ
ロアセチルロイコマイシンＡ６は特開昭５３−９６５８
４号に記載の方法で得た９−０−クロロアセチルロイコ
マイシンＡ５を特公昭５３−７４３４号により２２−０
−アセチル化して得た。

実施例 １１ ９−０−アセチル−３７−０−プロピオニルロイコマイ
シンＡ５実施例３で得た９，１８，２′一トリ一０−ア
セチル−３，１８−０−シクローロイコマイシンＡ５ｌ
Ｏｆｌを乾燥酢酸エチル１００ｄに溶解し、これにγ−
コリシン１６ｒｎｅを加え、氷冷下プロピオニノレクロ
ライド９．６９ｄをカロえ、７０℃で４日間攪拌した。

反応液にクロロホルム２００ｍｅを加え、水２００ｍｅ
で２回、希アンモニア水２００ｍ１２で１回洗浄した。
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾
固した。残渣を少量のベンゼンに溶解し、ベンゼンーア
セトン（１７：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フイ一を行ない、ＲｆＢ−０．７５の溶出区分を減圧乾
固して９，１８，２′一トリ一０−アセチル−３，１８
−０−ジグロー３′７一０−プロピオニルロイコマイシ
ンＡ５（ＢｆＢＯＯ．７５、ＲｆＯ＝０．５６）を得た
。収量４．０２ｆ！を得た。これをアンモニア飽和メタ
ノール溶液４０ＷＬｅに溶解し、室温で１７時間放置し
た後、減圧乾固した。

残渣をメタノール５０ｍｅに溶解し、１７時間加熱還流
した後、減圧乾固した。残渣をベンゼンーアセトン（７
：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイ一
を行ない、ＲｆＡ＝０．６７の溶出区分を減圧乾固して
目的物を得た。収量３．１９Ｒｆ＝０．６７Ｒｆ＝０．
３３Ｒｆ＝０．１４Ａ゛ ） Ｂ゜）
Ｃ゜Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８６９（Ｍ＋）、７９６（
Ｍ＋−７３）、７８２（Ｍ＋−８７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌＯＯＭＨｚ）；１．４２（３７
−ＣＨ３）、２．００（９−ＡＯ）、２．５４（３′一
Ｎ（ＣＨ３）２）、３，５３（４−０ＣＨ３）、９。

８４（ＣＨＯ）匹 実施例 １２ ノ ３″−０−プロピオニルロイコマイシンＡ５実施例４で
得た１８，２′−ジ一０−アセチル−９−０−ジクロロ
アセチル−３，１８−０−シクローロイコマイシンＡ５
５９を乾燥ジオキサン５０ｍｅに溶解し、これに乾燥γ
−コリジン７．５ｄを加え、氷冷下プロピオニルクロラ
イド４．５ｍｅを滴下した後、９０℃で２０時間攪拌し
た。

反応後、反応液にベンゼン５００ｒ！１ｅで２回、希ア
ンモニア水５００ｍ！．で１回洗浄した。ベンゼン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して粉末５．
１９を得た。これをベンゼンーアセトン（１８：１）で
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイ一を行ない
、ＢｆＢ−０．７８の溶出区分を減圧乾固して１８，２
′−ジ一０−アセチル−９−０−ジクロロアセチル−３
，１８−０−ジグロー３７０−プロピオニルロイコマイ
シンＡ５２．８９を得た。これはベンゼン一ｎ−ヘキサ
ンから再結晶化を行なうと融点１７７〜１７９℃の無色
結晶を得た。次いで、上記の生成物をアンモニア飽和メ
タノール溶液５０ｍｅに溶解し、室温で４時間放置した
後、減圧乾固した。

残渣をメタノール５０ｍｅに溶解し、１６時間加熱還流
した後、減圧乾固した。残渣を少量のベンゼンに溶解し
、ベンゼンーアセトン（６：１）で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．４７
の溶出区分を減圧乾固して目的物を得た。収量２．１ｆ
！Ｂｆ＝０．５７、Ｂｆ＝０．１４Ａ゜ゝ Ｂ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８２７（Ｍ＋）、７５４（Ｍ＋−
７３）、７４０（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｌ
ＯＯＭＨｚ）；１．４４（３７−ＣＨ３）、２．５７（
３′−Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５６（４−０（１１′Ｈ
３）、９．８６（ＣＨＯ）実施例 １３３７−０−ブチ
リルロイコマイシンＡ５ 実施例４に記載の方法で得た１８，２′−ジ一０−アセ
チル−３，１８−０−ジグロー９−０−ジクロロアセチ
ルロイコマイシンＡ５５ｆｌを乾燥ジオキサン５０ｄに
溶解し、これに乾燥γ−コリジン７．５１ｍｅを加え、
氷冷下ブチリルクロライド５．３７ｒ１１ｅを加え、９
０℃で１６時間攪拌した。

反応後、反応液にベンゼン５００ｍｅを加え、水５００
ｄで２回、希アンモニア水５００ｒｒ１！で１回洗浄し
た。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾
固した。残渣をベンゼンーアセトン（２０：１）で溶出
するシリカゲルカラムクロマトグラフイーを行ない、Ｒ
ｆｏ＝Ｏ．６５の溶出区分を減圧乾固して１８，２′−
ジ−０−アセチル−３，１８−０−シクロ−９−０−ジ
クロロアセチルー３１２−０−ブチリルロイコマイシン
Ａ５２．７２９を得た。ＲｆＢ＝Ｏ．８０、Ｒｆｏ＝Ｏ
．６５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；１．４３
（３″−ＣＨ３）、２．Ｏ６（２７−Ａｏ）、２．１１
（１８−Ａｏ）、２．４８（３′−Ｎ（ＣＨ３）２）、
３．４６（４−０ＣＨ３）、６，３６（９−ＣＯＣＨＣ
２２）ＰＩＸｌ１融点１９６〜１９８℃（べンゼンーヘ
キサンより再結晶した無色結晶）上記の生成物をアンモ
ニア飽和メタノ一ル溶液２０ｄに溶解し、１６時間放置
後、減圧乾固した。

残渣をメタノ一ル５０ｍｅに溶解し、１６時間加熱還流
した後、減圧乾固した。残渣をべンゼンーアセトン（６
：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行ない、ＲｆＡ＝０．４８の溶出区分を減圧乾固して
目的物を得た。収量１．７ｆｌＲｆＡ＝Ｏ．４８，Ｒｆ
Ｂ＝０．１５Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８４１（Ｍ＋）、７
５４（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ
）；１．４２（３７ーＣＨ３）、２．５７（３７−Ｎ（
ＣＨ３）２）、３．５５（４−０ＣＨ３）、９．８４（
ＣＨＯ）ＰＩＸｌ１実施例 １４３７／−０−ブチリル
−４７／−０−プロピオニルロイコマイシンＶ実施例４
に記載の方法で得た１８，２′−ジー０−アセチル−９
−０−シクロロアセチル−３，１８−０−シクローロイ
コマイシンＡ５５９を乾燥ピリジン３０ｄに溶解し、こ
れに無水プロピオン酸１５ｍｅを加え、１００℃で４０
時間反応させた。

反応液を氷水５００ｍｅに注ぎ、アンモニア水でｐＨ９
．５に調節した後、クロロホルム３００ｍｅで２回抽出
した。タロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧乾固して紛末５．１３９を得た。これをべ
ンゼンーアセトン（１８：１）で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーを行ない、Ｂｆｏ＝０．６３の
溶出区分を減圧乾固して１８，２′−ジ−０−アセチル
−３７−０−ブチリル−３，１８−０−シクロ−９−０
−ジクロロアセチル−４″−０−プロピオニルロイコマ
イ４ｄシンＶ１．５ｆ！を得た。

これをアンモニア飽和メタノ一ル溶液３０ｍｅに溶解し
、室温で１６時間放置した後、減圧乾固した。

残渣をメタノ一ル５０ｍｅに溶解し、２０時間加熱還流
した後、減圧乾固した。残渣をべンゼンーアセトン（６
：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行ない。ＲｆＡ：Ｏ．４６の溶出区分を減圧乾固して
目的物を得た。収量１．２ＲｆＡ＝０．４６、ＲｆＢ＝
０．１１Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８２７（Ｍ＋）、７５４
（Ｍ＋−７３）、７４０（Ｍ＋−８７）ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３，１００ＭＨｚ）；１。

４３（３７ＣＨ３）、２．５７（３′−Ｎ（ＣＨ３）２
）、３．５４（４−０ＣＨ３）、９．８７（ＣＨＯ）匹
実施例 １５ ３７−０−イソバレリルロイコマイシンＡ５２７−０−
アセチルロイコマイシンＡ５５９を乾燥ジクロロメタン
２５ｍｌに溶解し、これに乾燥ピリジン１．６４ｒｌｌ
ｅを加え、氷冷下ジクロロアセチルクロライド１．７７
ｄを滴下して１時間攪拌した。

反応液に冷水２５ｒｎｅを加え、ジクロロメタン２５ｄ
で抽出する。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧乾固してほマ定量的にｉー０−アセチル
−３，９−ジ−０−ジクロロアセチルロイコマイシンＡ
５を得た。上記の生成物５９を乾燥ジオキサン５０ｍｅ
に溶解し、γ−コリジン７．８７ｒｒｌ！を加え、氷冷
下イソバレリルクロライド６．６２ｍｅを滴下した後、
９０℃で８０時間加熱撹拌した。

反応液を冷水５００ｄに注ぎ、べンゼン４００ｄで２回
抽出した。べンゼン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧乾固した。残渣をメタノ一ル２０ｒｒｌｌに溶解
し、アンモニア飽和メタノ一ル溶液２０ｄを加え、室温
で３０分間撹拌した。反応液を冷水５００Ｔｎｅに注ぎ
、べンゼン４００ｒｒｌ！で２回抽出し、抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固した。残渣をべン
ゼンーアセトン（１５：１，７：１，５：１）で順次溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフイーを行ない、
主溶出区分を減圧乾固してグーＯ−アセチル−３″−０
−イソバレリルロイコマイシンＡ５を主成分とする粗紛
末１．２５９を得た。これをメタノ一ル２０ＷＬｅに溶
解し、２０時間加熱還流した後、減圧乾固した。残渣を
べンゼンーアセトン（９：１）で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．４８附
近の主溶出区分を減圧乾固して目的物を得た。収量８３
０ｍ７ＲｆＡ＝０．４８ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８５５（Ｍ＋）、７６８（Ｍ＋−
８７）、７５４（Ｍ＋−１０１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
ｌＯＯＭＨｚ）；１．４２（Ｙ７位ＣＨ３）、９．８９
（ＣＨＯ）ＰＦｌ実施例 １６ ３７−０−アセチルロイコマイシンＡ ２′−０−アセチルロイコマイシンＡｌ５９を乾燥ジク
ロロメタン２５Ｔｔｅに溶解し、これに乾燥ピリジン１
．６４ｒｒ１！を加え、氷冷下ジクロロアセチルクロラ
イド１．７７ｍｅを滴下して１時間攪拌した。

反応液に冷水２５ｍｅを加え、ジクロロメタン２５ｄで
抽出する。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧乾固してほゾ定量的にグ一Ｏ−アセチル−
３，９−ジ一０−ジクロロアセチルロイコマイシンＡ１
を得た。上記の生成物５ｆ１を乾燥酢酸エチル５０ｍｅ
に溶解し、これに氷冷下γ−コリシン９．４ｒｎｅ１ア
セチルクロライド４．６ｄを加え、７０℃で７２時間攪
拌した。

反応液を冷水２５０ｒｆ１ｅに注ぎ、クロロホルム１５
０ｍｅで２回抽出した。クロロホルム層をＰＨ２の希塩
酸、水、飽和重曹水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧乾固した。残渣をメタノール１０ｍ１に
溶解し、これにアンモニア飽和メタノール溶液１０ｍｅ
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を冷水２５０
Ｔｎｅに注ぎクロロホルムで２回抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固した。
残渣をベンゼン−アセトン（８：１）で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ一を行ない、主溶出区分を
濃縮して２′，３″−ジ一０−アセチルロイコマイシン
Ａ１を主成分とする粗粉末１．４９を得た。これをメタ
ノール２０ｍｅに溶解し、２０時間加熱還流した後、減
圧乾固した。残渣をベンゼンーアセトン（６：１）で溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフイ一を行ない、
ＲｆＡ＝０．４６附近の在溶出区分を減圧乾固して目的
物を得た。収量７１６巧Ｒｆ＝０．４６ Ａ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；８２７（Ｍ＋）、７６８（Ｍ＋−
５９）、７２６（Ｍ＋−１０１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
ｌＯＯＭＨｚ）；１．４３（３７位ＣＨ３）、２．００
（３７位０Ａ０）、９．８９（ＣＨＯ）実施例 １７３
７−０−プロピオニルロイコマイシンＡ１実施例１６に
おいて得られた２′−０−アセチル−３，９−ジ一０−
ジクロロアセチルロイコマイシンＡ５ｆ！を乾燥ジオキ
サン５０ｄに溶解し、これに氷冷下γ−コリシン９．４
ｍｅ１プロピオニルクロライド５．６ｄを加え、９０℃
で６６時間撹拌する。

反応液を冷水２５０ｍｅに注ぎ、クロロホルム１５０ｍ
ｆ，で２回抽出した。クロロホルム層をＰＨ２の希塩酸
、水、飽和重曹水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥してから減圧乾固した。

残渣をメタノール１０ｍｅに溶解し、これにアンモニア
飽和メタノール溶液１０ｄを加え、室温で３０分間攪拌
した。反応液を冷水２５０ｄ中に注ぎクロロホルム１５
０Ｔｎ１．で２回抽出した。クロロホルム層は無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して残渣をベンゼンー
アセトン（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフイ一を行ない、主溶出区分を濃縮して２７−０
−アセチル−３″−０−プロピオニルロイコマイシンＡ
１粗粉末１．６９を得た。これをメタノール２０ｄに溶
解し、１７時間加熱還流後、減圧乾固する。残渣をベン
ゼンーアセトン（６：１）で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフイ一を行ない、ＲｆＡ＝０．４８附近の
主溶出区分を減圧乾固して目的物を得た。収量７６６峰
ＲｆＡ二０．４８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはアセチル基、Ｒ＿２は
   水素原子または炭素数２〜４個のアルカノイル基を示す
   が、Ｒ＿１およびＲ＿２のうち少なくとも一方は水素原
   子である。 Ｒ′およびＲ″は一方が炭素数２〜６個のアルカノイル
   基、他方が炭素数２〜５個のアルカノイル基を示す）で
   表わされる化合物またはその塩。２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはアセチル基、Ｒ＿２は
   水素原子または炭素数２〜４個のアルカノイル基を示す
   が、Ｒ＿１およびＲ＿２のうち少なくとも一方は水素原
   子である。 Ｒ＿３は炭素数２〜６個のアルカノイル基、Ｒ＿４は炭
   素数２〜５個のアルカノイル基を示す）で表わされる化
   合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
   の塩。３ Ｒ＿１がアセチル基、Ｒ＿２が水素原子であ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその塩。 ４ Ｒ＿４がプロピオニル、ブチリルまたはイソバレリ
   ル基である特許請求の範囲第３項記載の化合物またはそ
   の塩。 ５ Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２が炭素数２〜４個のアル
   カノイル基である特許請求の範囲第２項記載の化合物ま
   たはその塩。 ６ Ｒ＿４がブチリルまたはイソバレリル基である特許
   請求の範囲第５項記載の化合物またはその塩。 ７ Ｒ＿１およびＲ＿２が水素原子である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物またはその塩。 ８ Ｒ＿４がブチリルまたはイソバレリル基である特許
   請求の範囲第７項記載の化合物またはその塩。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはアセチル基、Ｒ＿２は
   水素原子または炭素数２〜４個のアルカノイル基を示す
   が、Ｒ＿１およびＲ＿２のうち少なくとも一方は水素原
   子である。 Ｒ＿３は炭素数２〜６個のアルカノイル基、Ｒ＿４は炭
   素数２〜５個のアルカノイル基を示す）で表わされる化
   合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
   の塩。１０ Ｒ＿１がアセチル基、Ｒ＿２が水素原子で
   ある特許請求の範囲第９項記載の化合物またはその塩。 １１ Ｒ＿４がプロピオニル、ブチリルまたはイソバレ
   リル基である特許請求の範囲第１０項記載の化合物また
   はその塩。 １２ Ｒ＿１が水素原子、Ｒ＿２が炭素数２〜４個のア
   ルカノイル基である特許請求の範囲第９項記載の化合物
   またはその塩。 １３ Ｒ＿４がブチリルまたはイソバレリル基である特
   許請求の範囲第１２項記載の化合物またはその塩。 １４ Ｒ＿１およびＲ＿２が水素原子である特許請求の
   範囲第９項記載の化合物またはその塩。 １５ Ｒ＿４がブチリルまたはイソバレリル基である特
   許請求の範囲第１４項記載の化合物またはその塩。