JPS6345282A - アシル基及び置換アルキル基を有するリフアマイシン誘導体 - Google Patents
アシル基及び置換アルキル基を有するリフアマイシン誘導体Info
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、新規なリファマイシン誘導体またはその塩お
よびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に
関するものである。更に詳しくは、本発明は式〔I〕] [(式中、Xlは酸素原子まtコは硫黄原子を表わし、
(1はホルミル基、炭素数1〜3のハロゲン置換アルキ
ル基、炭素数1〜4のアシル基、あるいは(CH2)m
X2(mは1〜4の整数を示し、X2は水酸基、シアノ
基、炭素数1〜3のアルコキシ基。
よびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に
関するものである。更に詳しくは、本発明は式〔I〕] [(式中、Xlは酸素原子まtコは硫黄原子を表わし、
(1はホルミル基、炭素数1〜3のハロゲン置換アルキ
ル基、炭素数1〜4のアシル基、あるいは(CH2)m
X2(mは1〜4の整数を示し、X2は水酸基、シアノ
基、炭素数1〜3のアルコキシ基。
テトラピラニルオキシ基、炭素数1〜4のアシル(R2
は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、または炭素数
1〜4のヒドロキシアルキル基を示し、R3は水素原子
、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜6のモノまf
こはジヒドロアルキル基、またR4.R5は同一まrこ
は相異なる炭素数1〜3のアルキル基を示す)で表わさ
れる基を示す〕で表わされる基、 (X8はCH2,C=Oまたは酸素原子を示す)で表わ
さnる基、あるいは (X’は水素原子、炭素数1〜4のヒドロキシアルO す)で表わさnる基を示す)で表わされる基を表わす)
)で表わされる新規リファマイシン誘導体またはその塩
およびこnを有効成分とする抗菌剤に関するものである
。
は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、または炭素数
1〜4のヒドロキシアルキル基を示し、R3は水素原子
、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜6のモノまf
こはジヒドロアルキル基、またR4.R5は同一まrこ
は相異なる炭素数1〜3のアルキル基を示す)で表わさ
れる基を示す〕で表わされる基、 (X8はCH2,C=Oまたは酸素原子を示す)で表わ
さnる基、あるいは (X’は水素原子、炭素数1〜4のヒドロキシアルO す)で表わさnる基を示す)で表わされる基を表わす)
)で表わされる新規リファマイシン誘導体またはその塩
およびこnを有効成分とする抗菌剤に関するものである
。
(従来の技術)
本発明によるリファマイシン誘導体は文献等に記載のな
い新規化合物である。
い新規化合物である。
(問題を解決するfコめの手段および作用効果)本発明
者らは新しい抗菌剤を開発するため、各種リファマイシ
ン誘導体を合成し、その抗菌力を調べた結果、前記式〔
I〕で表わさnる新規リファマイシン誘導体が優れた抗
菌力を有することを見出し本発明に到達した。
者らは新しい抗菌剤を開発するため、各種リファマイシ
ン誘導体を合成し、その抗菌力を調べた結果、前記式〔
I〕で表わさnる新規リファマイシン誘導体が優れた抗
菌力を有することを見出し本発明に到達した。
本発明による前記式〔I〕で表わされる新規リファマイ
シン誘導体は、多くの百機溶媒、クロロホルム、塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素類、メチルアルコール、
エチルア゛ルコール等のアルコール類、ギ酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類に可溶である。
シン誘導体は、多くの百機溶媒、クロロホルム、塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素類、メチルアルコール、
エチルア゛ルコール等のアルコール類、ギ酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類に可溶である。
本発明による前記式(1,)で表わさnる新規リファマ
イシン誘導体は塩基と塩を形成することが可能である。
イシン誘導体は塩基と塩を形成することが可能である。
また、前記式〔I〕で表わされる新規リファマイシンの
うち R1中に塩基性の残基を含むものは酸と塩を形成
することが可能である。塩を形成するために用いること
ができる塩基または酸としては式〔I〕で表わされるリ
ファマイシン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶこと
ができる。
うち R1中に塩基性の残基を含むものは酸と塩を形成
することが可能である。塩を形成するために用いること
ができる塩基または酸としては式〔I〕で表わされるリ
ファマイシン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶこと
ができる。
具体的な塩基との塩の例としては<1)金属塩、特にア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属との塩、(2)アンモ
ニウム塩、(3)アミン塩、特にメチルアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン等との塩がある
。まrこ酸との塩の例としては(1)硫酸、塩酸等の鉱
酸との塩、(2)1) −トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸等の宵機酸との塩がある。
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属との塩、(2)アンモ
ニウム塩、(3)アミン塩、特にメチルアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン等との塩がある
。まrこ酸との塩の例としては(1)硫酸、塩酸等の鉱
酸との塩、(2)1) −トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸等の宵機酸との塩がある。
本発明による前記式〔I〕で表わされる新規リファマイ
シン誘導体の製造は次の様にして行なうことができる。
シン誘導体の製造は次の様にして行なうことができる。
(1) リファマイシンSまたは3−ハロゲノリファ
マイシンSに、式(1) (XI 、 R1は前述の通り)で表わさnる化合物ま
rこはその亜鉛、銀等との塩を反応させることによって
合成することができる。反応に用いることができる3−
ハロゲノリファマイシンSとしては3−クロロリファマ
イシンS、3−ブロモリファマイシンS、3−ヨードリ
ファマイシンSなどが挙げらnる。
マイシンSに、式(1) (XI 、 R1は前述の通り)で表わさnる化合物ま
rこはその亜鉛、銀等との塩を反応させることによって
合成することができる。反応に用いることができる3−
ハロゲノリファマイシンSとしては3−クロロリファマ
イシンS、3−ブロモリファマイシンS、3−ヨードリ
ファマイシンSなどが挙げらnる。
(H) R’が炭素数1〜4のアシル基である式(D
で表わされるリファマイシン誘導体は、R1が−CHR
6(R6は水素原子まfコは炭素数1〜3のH アルキル基を示す)で表わさnる基である式(1,1で
表わさnるリファマイシン誘導体を二酸化マンガン等で
酸化することにより合成することができる。出発原料と
なるR1が−CHR6(H6H は前述の通り)で表わされる基である式(1,)で表わ
さnるリファマイシン誘導体は〔I〕に記載し1こ方法
により合成することができる。
で表わされるリファマイシン誘導体は、R1が−CHR
6(R6は水素原子まfコは炭素数1〜3のH アルキル基を示す)で表わさnる基である式(1,1で
表わさnるリファマイシン誘導体を二酸化マンガン等で
酸化することにより合成することができる。出発原料と
なるR1が−CHR6(H6H は前述の通り)で表わされる基である式(1,)で表わ
さnるリファマイシン誘導体は〔I〕に記載し1こ方法
により合成することができる。
(iii) R1が−(CH2)mX2(mは前述の
通りであり、X2は炭素数1〜4のアシル基である)で
表わされる基である式〔I〕で表わさnるリファマイシ
の通りであり、R7は水素原子まrこは炭素数1〜3の
アルキル基を示す)で表わさnる基である式(1,1で
表わされるリファマイシン誘導体を二酸化マンガン等で
酸化することにより合成することができる。出発原料と
なるR1が (CH2)mcHR7(m 、 R7は前述の通’))
で、7わH さnる基である式〔I〕で表わさnるリファマイシン誘
導体は、(0に記載しrこ方法により合成することがで
きる。
通りであり、X2は炭素数1〜4のアシル基である)で
表わされる基である式〔I〕で表わさnるリファマイシ
の通りであり、R7は水素原子まrこは炭素数1〜3の
アルキル基を示す)で表わさnる基である式(1,1で
表わされるリファマイシン誘導体を二酸化マンガン等で
酸化することにより合成することができる。出発原料と
なるR1が (CH2)mcHR7(m 、 R7は前述の通’))
で、7わH さnる基である式〔I〕で表わさnるリファマイシン誘
導体は、(0に記載しrこ方法により合成することがで
きる。
OV) R’が−(CH2)non (mは前述の
通り)で表わさnる基である式〔I〕で表わされるリフ
ァマイシン誘導体は、R1が−(OH2)m−10HO
(mは前述の通り)で表わさnる基であるリファマイシ
ン誘導体を水素化はう素ナトリウム等の還元剤を用いて
還元することにより合成することができる。
通り)で表わさnる基である式〔I〕で表わされるリフ
ァマイシン誘導体は、R1が−(OH2)m−10HO
(mは前述の通り)で表わさnる基であるリファマイシ
ン誘導体を水素化はう素ナトリウム等の還元剤を用いて
還元することにより合成することができる。
される基である〕で表わされるリファマイシン誘導体は
、R1が−(CH2)m−t CHO(mは前述の述の
通り)で表わさnる化合物とをシアノ水素化はう素ナト
リウム、ラネーニッケル等の還元剤存在下に反応させる
ことによって合成することができる。
、R1が−(CH2)m−t CHO(mは前述の述の
通り)で表わさnる化合物とをシアノ水素化はう素ナト
リウム、ラネーニッケル等の還元剤存在下に反応させる
ことによって合成することができる。
は前述の通り)で表わさnる基である〕で表わされる基
を有する式〔I〕で表わさnるリファマイシン誘導体は
、5′位がメチル基であル式(1)は前述の通り)で表
わさnる化合物を二酸化マンガン等の酸化剤の存在下あ
るいは非存在下に反応させることによって合成すること
ができる。
を有する式〔I〕で表わさnるリファマイシン誘導体は
、5′位がメチル基であル式(1)は前述の通り)で表
わさnる化合物を二酸化マンガン等の酸化剤の存在下あ
るいは非存在下に反応させることによって合成すること
ができる。
式〔I〕で表わされる新規リファマイシン誘導体はアス
コルビン酸等の還元剤により式(Ill)(Xi 、
R1は前述の通り)で表わさnる誘導体とすることも可
能である。式〔I〕で表わさOるリファマイシン誘導体
も新規であり、強い抗菌力を有する。
コルビン酸等の還元剤により式(Ill)(Xi 、
R1は前述の通り)で表わさnる誘導体とすることも可
能である。式〔I〕で表わさOるリファマイシン誘導体
も新規であり、強い抗菌力を有する。
本発明による式〔I〕で表わさnるリファマイシン誘導
体は、反応生成物からの分離精製は比較的容易である。
体は、反応生成物からの分離精製は比較的容易である。
即ち、過剰量の反応に用いた試剤、反応溶媒等を除去し
、得らnた粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィー
等により精製することにより目的とするリファマイシン
誘導体を得ることができる。
、得らnた粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィー
等により精製することにより目的とするリファマイシン
誘導体を得ることができる。
本発明による式〔I〕で表わされる新規リファマイシン
誘導体の代表例を表1に示す。
誘導体の代表例を表1に示す。
表1において、薄層クロマトグラフィーはメルク社製シ
リカゲル60 F254薄層クロマトグラフィー用プレ
ート(20×20C!11)を用いて行なつ1こ。核磁
気共鳴スペクトルの測定はテトラメチルシランを内部標
準として、特に明記した場合を除き重水素化クロロホル
ム溶液として行なった。
リカゲル60 F254薄層クロマトグラフィー用プレ
ート(20×20C!11)を用いて行なつ1こ。核磁
気共鳴スペクトルの測定はテトラメチルシランを内部標
準として、特に明記した場合を除き重水素化クロロホル
ム溶液として行なった。
以下余白
本発明によるリファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及
び抗酸性菌に対して強い抗菌力を示す。
び抗酸性菌に対して強い抗菌力を示す。
本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日本
化学療法学会標準法〔日本化学療法学会誌、第29巻、
76頁(1981))に準じrこ方法により調べた。代
表列を表2國示す。表2から明らかな様に本発明による
新規リファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及び抗酸性
菌に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、表中の
誘導体番号は表1の誘導体番号に対応するものである。
化学療法学会標準法〔日本化学療法学会誌、第29巻、
76頁(1981))に準じrこ方法により調べた。代
表列を表2國示す。表2から明らかな様に本発明による
新規リファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及び抗酸性
菌に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、表中の
誘導体番号は表1の誘導体番号に対応するものである。
本発明による新規リファマイシン誘導体を100011
9/kQの割合でマウスlこ経口投与したが、何らの毒
性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘導体は
低毒性であることが分つ1こ。
9/kQの割合でマウスlこ経口投与したが、何らの毒
性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘導体は
低毒性であることが分つ1こ。
以下余白
本発明による新規リファマイシン誘導体を有効成分とし
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸まfコは
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる
。具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シ
ロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明
による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その
他非経口的に投与するために適した有機または無機の固
体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用い
られる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチ
ン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレ
ングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗
菌剤の割合は0.2〜100%の間で変化させることが
できる。また、本発明による抗菌剤は、こnと両立性の
他の抗菌剤その他の医薬を含むことができる。この場合
、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなくて
もよいことはいうまでもない。
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸まfコは
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる
。具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シ
ロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明
による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その
他非経口的に投与するために適した有機または無機の固
体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用い
られる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチ
ン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレ
ングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗
菌剤の割合は0.2〜100%の間で変化させることが
できる。また、本発明による抗菌剤は、こnと両立性の
他の抗菌剤その他の医薬を含むことができる。この場合
、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなくて
もよいことはいうまでもない。
本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成さnる投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定さnるべきであるが、一般に成
人1日当り10ダ〜10y。
うことなく達成さnる投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定さnるべきであるが、一般に成
人1日当り10ダ〜10y。
好ましくは2011y〜5v程度で投与さnるのが普通
であろう。なお、本発明の抗菌剤は有効成分として11
9〜5g、好ましくは31tg〜1yの単位の薬学的製
剤として投与することができる。
であろう。なお、本発明の抗菌剤は有効成分として11
9〜5g、好ましくは31tg〜1yの単位の薬学的製
剤として投与することができる。
(実施例)
本発明の理解を一層明確なものとするために実施例を挙
げて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を限定
するものではない。
げて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を限定
するものではない。
実施例1 誘導体1の合成
トルエン100m1にリファマイシン83.48ノと2
−アミノ−4−トリフルオロメチルフェノール0.89
Fとを加えて60°Cで16時間撹拌後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をエタノール100m/に溶解し
、二酸化マンガン3.48yを加え、室温で21時間撹
拌しrこ。この反応混合物から不溶物を戸別し、溶媒を
減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラ゛ムクロマトグ
ラフイーで2回(溶出液はそれぞれ酢酸エチル−n−ヘ
キサン1:1およびクロロホルム−アセトン9:1)精
製し、目的とする誘導体1を2.449得た。
−アミノ−4−トリフルオロメチルフェノール0.89
Fとを加えて60°Cで16時間撹拌後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をエタノール100m/に溶解し
、二酸化マンガン3.48yを加え、室温で21時間撹
拌しrこ。この反応混合物から不溶物を戸別し、溶媒を
減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラ゛ムクロマトグ
ラフイーで2回(溶出液はそれぞれ酢酸エチル−n−ヘ
キサン1:1およびクロロホルム−アセトン9:1)精
製し、目的とする誘導体1を2.449得た。
実施例2 誘導体2および5の合成
エタノール21に4−ヒドロキシ−8−ニトロベンズア
ルデヒド8,3.5yと水素化はう素ナトリウム40g
とを加えて6時間加熱還流した後、反応混合物を大量の
水に投入しfコ。そこへ10%塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムを用いて脱水後、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルを・担体とするカラムクロマトグラフィー(
溶出液はクロロホルム−アセトン95:5)により精製
して35、FMの4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル
アルコールを得た。
ルデヒド8,3.5yと水素化はう素ナトリウム40g
とを加えて6時間加熱還流した後、反応混合物を大量の
水に投入しfコ。そこへ10%塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムを用いて脱水後、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルを・担体とするカラムクロマトグラフィー(
溶出液はクロロホルム−アセトン95:5)により精製
して35、FMの4−ヒドロキシ−3−ニトロベンジル
アルコールを得た。
得られtこ4−ヒドロキシ−3−二トロベンジルアルコ
ールをエタノールIA’に溶解し、パラジウム炭素(5
%)3.!Mを加えて常温常圧で8時間水素添加した。
ールをエタノールIA’に溶解し、パラジウム炭素(5
%)3.!Mを加えて常温常圧で8時間水素添加した。
触媒を濾過除去後、溶媒を留去して16.0gの3−ア
ミノ−4−ヒドロキシベンジルアルコール粗生成物を得
た。
ミノ−4−ヒドロキシベンジルアルコール粗生成物を得
た。
得うれた3−アミノ−4−ヒドロキシベンジルアルコー
ル粗生成物13.91ダにリファマイシン8 69.5
8yとベンゼン21とを加えて18.5時間50°Cで
加熱撹拌し、次いで濃縮後メタノール11と二酸化マン
ガン189.16yとを加えて一晩室温で撹拌した。反
応混合物を濾過し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーにより2度(
溶出液はそnぞれクロロホルム−アセトン95:5〜7
:3および酢酸エチル−n−ヘキサン1:5〜8:2)
精製し、誘導体2を14.45Fおよび誘導体5を10
.8F得た。
ル粗生成物13.91ダにリファマイシン8 69.5
8yとベンゼン21とを加えて18.5時間50°Cで
加熱撹拌し、次いで濃縮後メタノール11と二酸化マン
ガン189.16yとを加えて一晩室温で撹拌した。反
応混合物を濾過し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーにより2度(
溶出液はそnぞれクロロホルム−アセトン95:5〜7
:3および酢酸エチル−n−ヘキサン1:5〜8:2)
精製し、誘導体2を14.45Fおよび誘導体5を10
.8F得た。
実施例3 誘導体3および7の合成
N、N−ジメチルホルムアミド(DMF ) 4 C)
tlに3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド1
0.0yを溶解し、これに水素化はう素ナトリウム4,
541のDMF溶液溶液60金/温撹拌下に滴下し、更
1こ室温で2時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去
して水300s+/を゛加えた。こnを塩醋酸性とし、
生じた沈澱を戸別、水洗、乾燥して、3−ヒドロキシ−
4−二トロペンジルアルコール5.81 をン専rこ。
tlに3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド1
0.0yを溶解し、これに水素化はう素ナトリウム4,
541のDMF溶液溶液60金/温撹拌下に滴下し、更
1こ室温で2時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去
して水300s+/を゛加えた。こnを塩醋酸性とし、
生じた沈澱を戸別、水洗、乾燥して、3−ヒドロキシ−
4−二トロペンジルアルコール5.81 をン専rこ。
?得られtこ3−ヒドロキシ−4−二トロベンジルアル
コールをエタノール20ON/に浴解し、パラジウム炭
素(5%)0.291を加えて常温、1.9kg/an
2で3.5時間水素添加しtコ。触媒を除去後、活性炭
5gを加えて濾過して濾過し、4−アミノ−3−ヒドロ
キシベンジルアルコール粗生成物3.31yを得た。
コールをエタノール20ON/に浴解し、パラジウム炭
素(5%)0.291を加えて常温、1.9kg/an
2で3.5時間水素添加しtコ。触媒を除去後、活性炭
5gを加えて濾過して濾過し、4−アミノ−3−ヒドロ
キシベンジルアルコール粗生成物3.31yを得た。
得うれfこ4−アミノ−3−ヒドロキシベンジルアルコ
ール粗生成物3.31fにリファマイシン816、’#
とベンゼン1000xtとを加えて、6.5時間加熱還
流し、次いで濃縮後メタノール500m1と二酸化マン
ガン16.’l’;Iとを加えて一晩室温で撹拌しrコ
。反応混合物を濾過し、溶媒を留去して得rこ残渣をシ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで2回
(展開溶媒はクロロホルム−アセトン95:5〜7二3
)精製し、5.3yの誘導体3および0.395’の誘
導体7を得た。
ール粗生成物3.31fにリファマイシン816、’#
とベンゼン1000xtとを加えて、6.5時間加熱還
流し、次いで濃縮後メタノール500m1と二酸化マン
ガン16.’l’;Iとを加えて一晩室温で撹拌しrコ
。反応混合物を濾過し、溶媒を留去して得rこ残渣をシ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで2回
(展開溶媒はクロロホルム−アセトン95:5〜7二3
)精製し、5.3yの誘導体3および0.395’の誘
導体7を得た。
実施例4 誘導体4の合成
p−ヒドロキシアセトフェノン5.08gを酢酸40m
1に溶解後、氷冷し、硝酸(比重1.38)5、7 t
trtを加えて30分間撹拌しrこ。次に室温にもどし
て更に50分間撹拌後、水200rxlを加えて生成し
た沈澱をP取、水洗しfこ。この沈澱をエタノールより
2度再結晶して4−ヒドロキシ−3−ニトロアセトフェ
ノン2.591を得た。
1に溶解後、氷冷し、硝酸(比重1.38)5、7 t
trtを加えて30分間撹拌しrこ。次に室温にもどし
て更に50分間撹拌後、水200rxlを加えて生成し
た沈澱をP取、水洗しfこ。この沈澱をエタノールより
2度再結晶して4−ヒドロキシ−3−ニトロアセトフェ
ノン2.591を得た。
この4−ヒドロキシ−3−ニトロアセトフェノン1.1
5yをエタノール100+/に溶解し、5%パラジウム
炭素0.0561を加えて常温常圧で水素を11時間通
気し1こ。この反応混合物を濾過してP液から溶媒を減
圧留去し、得られrコ残渣を水より晶析して3−アミノ
−4−ヒドロキシアセトフェノンo、rsyを得た。
5yをエタノール100+/に溶解し、5%パラジウム
炭素0.0561を加えて常温常圧で水素を11時間通
気し1こ。この反応混合物を濾過してP液から溶媒を減
圧留去し、得られrコ残渣を水より晶析して3−アミノ
−4−ヒドロキシアセトフェノンo、rsyを得た。
トルエン80yslにリファマイシン8 2.78fと
3−アミノ−4−ヒドロキシアセトフェノン0.56F
とを加え、60°Cで3時間撹拌した。反応混合物より
溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール80g/lこ
溶解して二酸化マンガン2.781を加え、室温で2日
間撹拌しrこ。この反応混合物より不溶物を戸別し、溶
媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液はクロロホルム−アセトン9:1)
により精製して、目的とする誘導体4を2.01F得た
。
3−アミノ−4−ヒドロキシアセトフェノン0.56F
とを加え、60°Cで3時間撹拌した。反応混合物より
溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール80g/lこ
溶解して二酸化マンガン2.781を加え、室温で2日
間撹拌しrこ。この反応混合物より不溶物を戸別し、溶
媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液はクロロホルム−アセトン9:1)
により精製して、目的とする誘導体4を2.01F得た
。
実施例5 誘導体6の合成
酢酸50m1に4−(2−ヒドロキシエチル)フェノー
ル5.53gを加えて水冷撹拌し、硝酸(比重1.38
)8g/を加えて氷冷しながら50分間、次いで室温で
20分間撹拌した。そこへ水200肩lを加えて炭酸水
素ナトリウムで中和後、エーテルで5回抽出しく計30
0g/)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。そして溶媒
を減圧留去して得た油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液はクロロホルム−アセトン19:1
)に付L/、4−(2−ヒドロキシエチル)−2−二ト
ロフェノール1.4Elと4−(2−アセトキシエチル
)−2−二トロフェノール0.66gとを得た。
ル5.53gを加えて水冷撹拌し、硝酸(比重1.38
)8g/を加えて氷冷しながら50分間、次いで室温で
20分間撹拌した。そこへ水200肩lを加えて炭酸水
素ナトリウムで中和後、エーテルで5回抽出しく計30
0g/)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。そして溶媒
を減圧留去して得た油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液はクロロホルム−アセトン19:1
)に付L/、4−(2−ヒドロキシエチル)−2−二ト
ロフェノール1.4Elと4−(2−アセトキシエチル
)−2−二トロフェノール0.66gとを得た。
4−(2−ヒドロキシエチル)−2−二トロフェノール
1.48ダと亜ニチオン酸ナトリウム3.00yとを水
50111に加えて90°Cで30分間撹拌した。亜ニ
チオン酸ナトリウムa、ooyを追加して90°Cで更
に30分間撹拌後、室温に冷却し、炭酸ナトリウムで中
和した。この反応混合物より酢酸エチルで5回抽出(計
300m/)L、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を減圧留去する事により、2−アミノ−
4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール粗生F5.物
0.509ヲ得た。
1.48ダと亜ニチオン酸ナトリウム3.00yとを水
50111に加えて90°Cで30分間撹拌した。亜ニ
チオン酸ナトリウムa、ooyを追加して90°Cで更
に30分間撹拌後、室温に冷却し、炭酸ナトリウムで中
和した。この反応混合物より酢酸エチルで5回抽出(計
300m/)L、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を減圧留去する事により、2−アミノ−
4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール粗生F5.物
0.509ヲ得た。
リファマイシン82.27fと上記で得た2−アミノ−
4−ヒドロキシエチルフェノール粗生成物0.50fを
トルエン40肩tに溶解し、60°Cで42.5時間撹
拌反応させた。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール40肩tに洛解し、二酸化マンガン2.271を
加え、室温で72時間撹拌反応させた。濾過助剤を用い
二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をワコーゲル■C−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー←溶出液はクロロホルム−アセトン
8:2)で精製し二次いで酢酸エチル−n−ヘキサンよ
り晶析し、0.88gの目的とする誘導体6を得た。
4−ヒドロキシエチルフェノール粗生成物0.50fを
トルエン40肩tに溶解し、60°Cで42.5時間撹
拌反応させた。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール40肩tに洛解し、二酸化マンガン2.271を
加え、室温で72時間撹拌反応させた。濾過助剤を用い
二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をワコーゲル■C−200を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー←溶出液はクロロホルム−アセトン
8:2)で精製し二次いで酢酸エチル−n−ヘキサンよ
り晶析し、0.88gの目的とする誘導体6を得た。
実施例6 誘導体8の合成
酢酸50 ztにp−ヒドロキシベンジルシアニド5.
33fを加えて水冷撹拌し、硝酸(比重1.38)8
mlを加えて氷冷しながら90分間撹拌し1こ。そこへ
水200aw/を加えて生じた沈澱を涙取して水洗し、
減圧乾燥する事により4−ヒドロキシ−3−二トロペン
ジルシアニド6.10 fを得た。
33fを加えて水冷撹拌し、硝酸(比重1.38)8
mlを加えて氷冷しながら90分間撹拌し1こ。そこへ
水200aw/を加えて生じた沈澱を涙取して水洗し、
減圧乾燥する事により4−ヒドロキシ−3−二トロペン
ジルシアニド6.10 fを得た。
この4−ヒドロキシ−3−二トロペンジルシアニド2.
851と亜ニチオン酸ナトリウム6.00ダとを水10
0屑?に加えて90°Cで20分間撹拌した。亜ニチオ
ン酸ナトリウム6.00gを追加して90°Cで更に3
0分間撹拌後、室温に冷却して炭酸水素ナトリウムで中
和した。この反応混合物より酢酸エチルで5回抽出しく
計3001/)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を減圧留去する事により、3−アミノ−
4−ヒドロキシベンジルシアニド粗生成物1.322を
得た。
851と亜ニチオン酸ナトリウム6.00ダとを水10
0屑?に加えて90°Cで20分間撹拌した。亜ニチオ
ン酸ナトリウム6.00gを追加して90°Cで更に3
0分間撹拌後、室温に冷却して炭酸水素ナトリウムで中
和した。この反応混合物より酢酸エチルで5回抽出しく
計3001/)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を減圧留去する事により、3−アミノ−
4−ヒドロキシベンジルシアニド粗生成物1.322を
得た。
リファマイシン8 6.2Ofと上記で得た2−アミノ
−4−シアノメチルフェノール粗生成物1.32yをト
ルエン100jIlに溶解し、60″Cで22時間撹拌
反応させfコ。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール100x/li:溶解し、二酸化マンガン6.2
Ofを加え、室温で24時間撹拌反応させた。濾過助剤
を用いて二酸化マンガンを戸別し溶媒を減圧下で除去し
fこ。残渣をワコーゲル■0−200を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトクラフィー(+ll液はクロロホルム
−アセトン9:1)を2度繰り返し精製し、部分精製物
2.831を得た。そのうち0.20fの部分精製物を
高速分取液体クロマトグラフィー〔カラム: Y M
(:! −Pack S−3481−150DS(山
善(閑)、展開溶媒ニアセトニトリル−水(8:2))
を用いて精製し0.191の目的とする誘導体8を得た
。
−4−シアノメチルフェノール粗生成物1.32yをト
ルエン100jIlに溶解し、60″Cで22時間撹拌
反応させfコ。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール100x/li:溶解し、二酸化マンガン6.2
Ofを加え、室温で24時間撹拌反応させた。濾過助剤
を用いて二酸化マンガンを戸別し溶媒を減圧下で除去し
fこ。残渣をワコーゲル■0−200を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトクラフィー(+ll液はクロロホルム
−アセトン9:1)を2度繰り返し精製し、部分精製物
2.831を得た。そのうち0.20fの部分精製物を
高速分取液体クロマトグラフィー〔カラム: Y M
(:! −Pack S−3481−150DS(山
善(閑)、展開溶媒ニアセトニトリル−水(8:2))
を用いて精製し0.191の目的とする誘導体8を得た
。
実施例7 誘導体9の合成
p−メトキシメチルフェノール2.87f’z酢酸20
xlに溶解して氷冷し、そこへ硝酸(比重1.38 )
1、4 mlと酢酸15譚jとの混合液を撹拌しながら
10分間で滴下した。室温で90分間撹拌後、水200
tlを加えて炭酸水素ナトリウムで中和した。
xlに溶解して氷冷し、そこへ硝酸(比重1.38 )
1、4 mlと酢酸15譚jとの混合液を撹拌しながら
10分間で滴下した。室温で90分間撹拌後、水200
tlを加えて炭酸水素ナトリウムで中和した。
次いで、酢酸エチルで4回抽出(計2001/)(/、
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
しtこ。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液はクロロホルム)により精製して4−メトキシ
メチル−2−二トロフェノール1.08gを得た。これ
に水40m1とエタノール10m/との混合液及び亜ニ
チオン酸ナトリウム2.21gを加えて80°Cで20
分間撹拌しrこ。亜ニチオン酸ナトリウム2.21yを
追加して80°Cで更に70分間撹拌後、室温に冷却し
て炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。この反応混合
物より酢酸エチルで5回抽出(計250m/)し、抽出
液を少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去する事により2−ア
ミノ−4−(メトキシメチル)フェノール粗生成物0.
47gを得tこ。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
しtこ。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液はクロロホルム)により精製して4−メトキシ
メチル−2−二トロフェノール1.08gを得た。これ
に水40m1とエタノール10m/との混合液及び亜ニ
チオン酸ナトリウム2.21gを加えて80°Cで20
分間撹拌しrこ。亜ニチオン酸ナトリウム2.21yを
追加して80°Cで更に70分間撹拌後、室温に冷却し
て炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。この反応混合
物より酢酸エチルで5回抽出(計250m/)し、抽出
液を少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去する事により2−ア
ミノ−4−(メトキシメチル)フェノール粗生成物0.
47gを得tこ。
トルエン60m1にリファマイシンS2.1:1Mと2
−アミノ−4−(メトキシメチル)フェノール粗生成物
0.479とを加え、60°Cで一晩撹拌した。反応混
合物より溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール60
3g/に溶解し、二酸化マンガン2.13gを加え、室
温で2日間撹拌し1こ。この反応混合物より不溶物を戸
別し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ll[はクロロホルム−アセトン
9:1)により精製し、目的とする誘導体9を1.41
f得た。
−アミノ−4−(メトキシメチル)フェノール粗生成物
0.479とを加え、60°Cで一晩撹拌した。反応混
合物より溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール60
3g/に溶解し、二酸化マンガン2.13gを加え、室
温で2日間撹拌し1こ。この反応混合物より不溶物を戸
別し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ll[はクロロホルム−アセトン
9:1)により精製し、目的とする誘導体9を1.41
f得た。
実施例8 誘導体10の合成
水50txlに1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−
ブタノン10.0yを懸濁させ、水冷下61%硝酸9.
11を滴下し、室温に戻して2時間撹拌反応させた。反
応液を酢酸エチル200m1を用いて抽出し、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を戸別し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム)
で精製し、1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル
)−3−ブタノン8.09Fを得た。
ブタノン10.0yを懸濁させ、水冷下61%硝酸9.
11を滴下し、室温に戻して2時間撹拌反応させた。反
応液を酢酸エチル200m1を用いて抽出し、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を戸別し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム)
で精製し、1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル
)−3−ブタノン8.09Fを得た。
1−(4−ヒドロキシ−3−二トロフェニル)−3−ブ
タノン8.091をエタノール320露lに溶解し、1
0%パラジウム炭素触媒0.8Fを加え、常圧室温で5
時間水素を導入しr、=。濾過助剤を用い触媒を戸別し
、減圧下に溶媒を留去し、1−(3−アミノ−4−ヒド
ロキシフェニル)−3−ブタノン粗生成物7.O1’j
を得た。
タノン8.091をエタノール320露lに溶解し、1
0%パラジウム炭素触媒0.8Fを加え、常圧室温で5
時間水素を導入しr、=。濾過助剤を用い触媒を戸別し
、減圧下に溶媒を留去し、1−(3−アミノ−4−ヒド
ロキシフェニル)−3−ブタノン粗生成物7.O1’j
を得た。
リファマイシン8 22.9FMと上記で得た1−(3
−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ブタノン粗
生成物7.olyをトルエン450mJ(こ溶解し、室
温で1昼夜撹拌反応させTこ。以下、実施例1と同様に
処理して、目的とする誘導体10を5.11F得た。
−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ブタノン粗
生成物7.olyをトルエン450mJ(こ溶解し、室
温で1昼夜撹拌反応させTこ。以下、実施例1と同様に
処理して、目的とする誘導体10を5.11F得た。
実施例9 誘導体11の合成
実施例5に記載した方法により得tこ4−(2−アセト
キシエチル)−2−二トロフェノール0.66y1亜ニ
チオン酸ナトリウム1.0(H’及び水20117を用
い、実施例5に記載した方法により、4−(2−アセト
キシエチル)−2−アミノフェノール粗生成物0.20
fを得た。
キシエチル)−2−二トロフェノール0.66y1亜ニ
チオン酸ナトリウム1.0(H’及び水20117を用
い、実施例5に記載した方法により、4−(2−アセト
キシエチル)−2−アミノフェノール粗生成物0.20
fを得た。
リファマイシン80.70yと上記で得た2−アミノ−
4−アセトキシエチルフェノール粗生成物0.20fを
トルエン15罰に浴解し、60°C119,5時間撹拌
反応させ1こ。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール15N!/に溶解し、二酸化マンガン0.70t
を腑え、室温で31時間撹拌反応させた。濾過助剤を用
い二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下で除去しfコ
。残渣をワコーゲル■0−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−アセ
トン8:2)を3度繰り返し精製し、部分精製物0.5
9fを得た。このうち0.20fの部分精製物を荀速分
取液体クロマトグラフィー〔カラム: YMO−Pac
k S−3431−150DS(山善■)、展開溶媒
ニアセトニトリル−水(8:2))を用いて精製し、0
.1111の目的とする誘導体11を得た。
4−アセトキシエチルフェノール粗生成物0.20fを
トルエン15罰に浴解し、60°C119,5時間撹拌
反応させ1こ。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール15N!/に溶解し、二酸化マンガン0.70t
を腑え、室温で31時間撹拌反応させた。濾過助剤を用
い二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下で除去しfコ
。残渣をワコーゲル■0−200を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−アセ
トン8:2)を3度繰り返し精製し、部分精製物0.5
9fを得た。このうち0.20fの部分精製物を荀速分
取液体クロマトグラフィー〔カラム: YMO−Pac
k S−3431−150DS(山善■)、展開溶媒
ニアセトニトリル−水(8:2))を用いて精製し、0
.1111の目的とする誘導体11を得た。
実施例10 誘導体12の合成
ジエチルアミン2.6 mlと3−ヒドロキシ−4−二
トロペンズアルデヒド8.341とをメタノール151
1tに溶解し、シアノ水素化はう素ナトリウム0.48
yのメタノール溶液5 ml゛を室温撹拌下に10分間
で滴下した。更に室温で1時間撹拌後、水Loom/を
加えてIN塩酸で中和した。この反応混合物からエーテ
ルで2度抽出し、抽出液を水で2回、飽和食塩水で1回
洗浄し1こ。次いで抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣2.62Fをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−アセ
トン9:1)及び調製用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー(展開液は酢酸n−ブチル)により精製して5−(
N、N−ジエチルアミノ)メチル−2−二トロフェノー
ル0.749を得1こ。
トロペンズアルデヒド8.341とをメタノール151
1tに溶解し、シアノ水素化はう素ナトリウム0.48
yのメタノール溶液5 ml゛を室温撹拌下に10分間
で滴下した。更に室温で1時間撹拌後、水Loom/を
加えてIN塩酸で中和した。この反応混合物からエーテ
ルで2度抽出し、抽出液を水で2回、飽和食塩水で1回
洗浄し1こ。次いで抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣2.62Fをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−アセ
トン9:1)及び調製用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー(展開液は酢酸n−ブチル)により精製して5−(
N、N−ジエチルアミノ)メチル−2−二トロフェノー
ル0.749を得1こ。
こnを実施例2と同様の方法で水素添加し、2−アミノ
−3−(N、N−ジエチルアミノ)メチルフェノール0
.7!Mを得た。これとリファマイシン8 1.04y
とベンゼン150m1とを用い実施例2と同様の方法に
より目的とする誘導体12を0、26 f得た。
−3−(N、N−ジエチルアミノ)メチルフェノール0
.7!Mを得た。これとリファマイシン8 1.04y
とベンゼン150m1とを用い実施例2と同様の方法に
より目的とする誘導体12を0、26 f得た。
実施例11 誘導体13の合成
W、 Kumpらの方法〔ヘルベティカ・キミ力・アク
タ(He1v、 Ohim、 Acta )、56巻、
2348頁、1978年〕に従って合成した5′−メチ
ルベンゾキサジノリファマイシン0.79fをジメチル
スルホキシド10tlに溶解し、ピペリジン0.151
1?と二酸化マンガン0.799を加え、室温で撹拌−
昼夜反応させた。反応液に酢酸エチル800g/を加え
、濾過助剤を用いて二酸化マンガンを戸別した。
タ(He1v、 Ohim、 Acta )、56巻、
2348頁、1978年〕に従って合成した5′−メチ
ルベンゾキサジノリファマイシン0.79fをジメチル
スルホキシド10tlに溶解し、ピペリジン0.151
1?と二酸化マンガン0.799を加え、室温で撹拌−
昼夜反応させた。反応液に酢酸エチル800g/を加え
、濾過助剤を用いて二酸化マンガンを戸別した。
P液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥しrコ。乾燥剤を戸別し、溶媒を減圧下に留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液
は酢酸エチル)を3度繰り返し精製し、目的とする誘導
体18を0.09y得tこ。
乾燥しrコ。乾燥剤を戸別し、溶媒を減圧下に留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液
は酢酸エチル)を3度繰り返し精製し、目的とする誘導
体18を0.09y得tこ。
実施例12 誘導体14の合成
Na2S・9H20194,L fの800m+/水溶
液中に4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド501
を加え8時間加熱還流後放冷し、反応液をエーテルで抽
出洗浄した。水層に塩化ナトリウムを加え飽和させ、生
じrこ2−アミノ−4−ホルミルチオフェノールナトリ
ウム塩の沈澱を炉腹し、乾燥させ38.3fの残渣を得
た。得らnた残渣を水600a+tに溶解し、不溶物を
戸別し、枦液喘こ塩化亜鉛濃厚水溶液を水冷下に徐々に
加えfコ。生じた黄色の沈澱を戸数し、水、メタノール
で洗浄後、乾燥し、2−アミノ−4−ホルミルチオフェ
ノール亜鉛塩を29.12得た。
液中に4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド501
を加え8時間加熱還流後放冷し、反応液をエーテルで抽
出洗浄した。水層に塩化ナトリウムを加え飽和させ、生
じrこ2−アミノ−4−ホルミルチオフェノールナトリ
ウム塩の沈澱を炉腹し、乾燥させ38.3fの残渣を得
た。得らnた残渣を水600a+tに溶解し、不溶物を
戸別し、枦液喘こ塩化亜鉛濃厚水溶液を水冷下に徐々に
加えfコ。生じた黄色の沈澱を戸数し、水、メタノール
で洗浄後、乾燥し、2−アミノ−4−ホルミルチオフェ
ノール亜鉛塩を29.12得た。
得られた2−アミノ−4−ホルミルチオフェノール亜鉛
塩24.3yを細かく砕きエタノール800m1に懸濁
し、3−ブロモリファマイシンS(特開昭54−955
99に記載の方法に従って合成)100gを加えて室温
で3時間撹拌した。不溶物を戸別し、P液の溶媒を減圧
下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。
塩24.3yを細かく砕きエタノール800m1に懸濁
し、3−ブロモリファマイシンS(特開昭54−955
99に記載の方法に従って合成)100gを加えて室温
で3時間撹拌した。不溶物を戸別し、P液の溶媒を減圧
下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。
クロロホルム層のクロロホルムを減圧下に留去し得ら口
た残渣をワコーゲル■C−200を担体とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−
アセトン95:5)により精製して59.31の目的と
する誘導体14を得た。
た残渣をワコーゲル■C−200を担体とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−
アセトン95:5)により精製して59.31の目的と
する誘導体14を得た。
実施例13 誘導体15の合成
実施例12で得た誘導体14 30Fを2101111
のエタノールに溶解し、これを氷水で冷却した。
のエタノールに溶解し、これを氷水で冷却した。
こnにエタノールl1g/に溶解した水素化はう素ナト
リウム0.2’#を加え、30分間撹拌した。
リウム0.2’#を加え、30分間撹拌した。
反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−アセトン
95:5)により精製して28.8yの目的とする誘導
体15を得た。
クロマトグラフィー(溶出液はクロロホルム−アセトン
95:5)により精製して28.8yの目的とする誘導
体15を得た。
実施例14 誘導体16の合成
4−クロロ−3−二トロベンジルアルコール1.88f
をアセトン20m1に溶解し、これに乾燥脱水した炭酸
カリウム1.521を懸濁し、ヨウ化メチル0.75g
/を加え、室温で24時間撹拌した。
をアセトン20m1に溶解し、これに乾燥脱水した炭酸
カリウム1.521を懸濁し、ヨウ化メチル0.75g
/を加え、室温で24時間撹拌した。
反応液を濾過後、減圧乾固し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(m出液はクロロホルム)により精製
して1−クロロ−4−メトキシメチル−2−二トロベン
ゼン0.68gを得た。
ロマトグラフィー(m出液はクロロホルム)により精製
して1−クロロ−4−メトキシメチル−2−二トロベン
ゼン0.68gを得た。
得らnた1−クロロ−4−メトキシメチル−2−ニトロ
ベンゼン1.08fをNa2S・9H203,85fの
25a+l水溶液に加え、16時間加熱還流放冷した。
ベンゼン1.08fをNa2S・9H203,85fの
25a+l水溶液に加え、16時間加熱還流放冷した。
反応液を濾過し、P液に細かく砕いた塩化亜鉛1.84
1を加え、室温で6時間撹拌した。生じた沈澱を戸別し
;得らntこ沈澱をN、N−ジメチルホルムアミド−水
に溶解し、食塩を加えて再度沈澱を生じさせた。得られ
た沈澱を戸別、乾燥し2−アミノ−4−メトキシメチル
チオフェノール亜鉛塩0.57gを得た。
1を加え、室温で6時間撹拌した。生じた沈澱を戸別し
;得らntこ沈澱をN、N−ジメチルホルムアミド−水
に溶解し、食塩を加えて再度沈澱を生じさせた。得られ
た沈澱を戸別、乾燥し2−アミノ−4−メトキシメチル
チオフェノール亜鉛塩0.57gを得た。
得られた2−アミノ−4−メトキシメチルチオフェノー
ル亜鉛塩0.38yを細かく砕きエタノール10s/に
懸濁し、3−ブロモリファマイシン81.24gとを加
え、室温で4時間撹拌した。不溶物を戸別し、fP液の
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
水洗した。クロロホルム層のクロロホルムを減圧下に留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液はクロロホルム−アセトン95:5)lこ
より精製して、0.289の目的とする誘導体16を得
た。
ル亜鉛塩0.38yを細かく砕きエタノール10s/に
懸濁し、3−ブロモリファマイシン81.24gとを加
え、室温で4時間撹拌した。不溶物を戸別し、fP液の
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
水洗した。クロロホルム層のクロロホルムを減圧下に留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液はクロロホルム−アセトン95:5)lこ
より精製して、0.289の目的とする誘導体16を得
た。
実施例15 誘導体17の合成
4−クロロ−3−二トロベンジルアルコール8.75f
を塩化メチレン20耐に溶解し、3.4−シヒドロピラ
ン2.1 mlおよびp−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム塩0.5yを加え、室温で6時間撹拌しtこ。反応
液を水洗し、塩化メチレンを減圧留去し、4−クロロ−
3−ニトロテトラヒドロピラニルオキシメチルベンゼン
(化合物A)5.23ダを得1こ。
を塩化メチレン20耐に溶解し、3.4−シヒドロピラ
ン2.1 mlおよびp−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム塩0.5yを加え、室温で6時間撹拌しtこ。反応
液を水洗し、塩化メチレンを減圧留去し、4−クロロ−
3−ニトロテトラヒドロピラニルオキシメチルベンゼン
(化合物A)5.23ダを得1こ。
以下、化合物Aを実施例12と同様に処理して3−ブロ
モリファマイシンS L、39Fから目的とする誘導
体17を0.16f得た。
モリファマイシンS L、39Fから目的とする誘導
体17を0.16f得た。
実施例16 誘導体18の合成
5mlのメタノールにメチルアミン塩酸塩284ダを溶
解し、水酸化ナトリウム157qを加え、実施例12に
記載した方法に従って合成した誘導体14 580”P
をメタノール5mlに溶解したものを加えた。次いで、
これにシアノ水素化はう素ナトリウム26M1をメタノ
ール5xlに溶解したものを加え、室温で6時間撹拌し
た。反応混合物に二酸化マンガン350qを加え、5分
間撹拌し、戸別した。P液に酢酸エチルを加えて水で2
回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄し、有機層を硫酸
ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を濃縮、乾固した。残渣
をシリカゲルヵラムクロマトグラフィー(溶出液はクロ
ロホルム−メタノール8:2)で精製し、91′qの目
的とする誘導体18を得た。
解し、水酸化ナトリウム157qを加え、実施例12に
記載した方法に従って合成した誘導体14 580”P
をメタノール5mlに溶解したものを加えた。次いで、
これにシアノ水素化はう素ナトリウム26M1をメタノ
ール5xlに溶解したものを加え、室温で6時間撹拌し
た。反応混合物に二酸化マンガン350qを加え、5分
間撹拌し、戸別した。P液に酢酸エチルを加えて水で2
回洗浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄し、有機層を硫酸
ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を濃縮、乾固した。残渣
をシリカゲルヵラムクロマトグラフィー(溶出液はクロ
ロホルム−メタノール8:2)で精製し、91′qの目
的とする誘導体18を得た。
実施例17 誘導体23の合成
5ytlのメタノールにN、N−ジメチルエチレンジア
ミン0.66 mlを溶解し、12規定塩酸0.161
を加え氷冷しrコ。こ口に、実施例12の方法に従って
合成した誘導[14830!Ityをメタノール5tx
tに溶解しrこものを加え、次いでシアノ水素化はう素
ナトリウム38M9を加え、室温で2時間撹拌しrコ。
ミン0.66 mlを溶解し、12規定塩酸0.161
を加え氷冷しrコ。こ口に、実施例12の方法に従って
合成した誘導[14830!Ityをメタノール5tx
tに溶解しrこものを加え、次いでシアノ水素化はう素
ナトリウム38M9を加え、室温で2時間撹拌しrコ。
反応混合物に二酸化マンガン0.5yを加え5分間撹拌
し、戸別し1こ。P液に酢酸エチルを加え、水で2回洗
浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄し、有機層を硫酸ナト
リウムで脱水乾燥し、溶媒を濃縮、乾固しfこ。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロ
ホルム−メタノール9:1)により精製し、57M9の
目的とする誘導体23を得た。
し、戸別し1こ。P液に酢酸エチルを加え、水で2回洗
浄し、更に飽和食塩水で1回洗浄し、有機層を硫酸ナト
リウムで脱水乾燥し、溶媒を濃縮、乾固しfこ。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液はクロロ
ホルム−メタノール9:1)により精製し、57M9の
目的とする誘導体23を得た。
実施例18〜28 誘導体19〜22および24〜30
の合成
の合成
Claims (4)
- (1)下記の式〔 I 〕で表わされるリファマイシン誘
導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 {{式中、X^1は酸素原子または硫黄原子を表わし、
R^1はホルミル基、炭素数1〜3のハロゲン置換アル
キル基、炭素数1〜4のアシル基、もしくは−(CH_
2)_mX^2{mは1〜4の整数を示し、X^2は水
酸基、シアノ基、炭素数1〜3のアルコキシ基、テトラ
ピラニルオキシ基、炭素数1〜4のアシル基、炭素数1
〜4のアシルオキシ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔R^2は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、また
は炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基を示し、R^3
は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜6
のモノまたはジヒドロキシアルキル基、または▲数式、
化学式、表等があります▼(nは1〜4の整数を示し、
R^4、R^5は同一または相異なる炭素数1〜3のア
ルキル基を示す)で表わされる基を示す〕で表わされる
基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (X^3はCH_2、C=Oまたは酸素原子を示す)で
表わされる基、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ (X^4は水素原子、炭素数1〜4のヒドロキシアルキ
ル基、または▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
される基を示す)で表わされる基を示す}で表わされる
基を表わす。}} - (2)式〔 I 〕に於て、X^1が酸素原子である特許
請求の範囲第1項記載のリファマイシン誘導体およびそ
の塩。 - (3)式〔 I 〕に於て、X^1が硫黄原子である特許
請求の範囲第1項記載のリファマイシン誘導体およびそ
の塩。 - (4)下記の式〔 I 〕で表わされるリファマイシン誘
導体またはその塩を有効成分とする抗菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 {{式中、X^1は酸素原子または硫黄原子を表わし、
R^1はホルミル基、炭素数1〜3のハロゲン置換アル
キル基、炭素数1〜4のアシル基、もしくは−(CH_
2)_mX^2{mは1〜4の整数を示し、X^2は水
酸基、シアノ基、炭素数1〜3のアルコキシ基、テトラ
ピラニルオキシ基、炭素数1〜4のアシル基、炭素数1
〜4のアシルオキシ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔R^2は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、また
は炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基を示し、R^3
は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜6
のモノまたはジヒドロキシアルキル基、または▲数式、
化学式、表等があります▼(nは1〜4の整数を示し、
R^4、R^5は同一または相異なる炭素数1〜3のア
ルキル基を示す)で表わされる基を示す〕で表わされる
基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (X^3はCH_2、C=Oまたは酸素原子を示す)で
表わされる基、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ (X^4は水素原子、炭素数1〜4のヒドロキシアルキ
ル基、または▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
される基を示す)で表わされる基を示す}で表わされる
基を表わす。}}
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8581586 | 1986-04-14 | ||
JP61-85815 | 1986-04-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6345282A true JPS6345282A (ja) | 1988-02-26 |
Family
ID=13869352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62078994A Pending JPS6345282A (ja) | 1986-04-14 | 1987-03-31 | アシル基及び置換アルキル基を有するリフアマイシン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6345282A (ja) |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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