JPH03101681A - 5’―(4―プロピルまたは4―イソプロピルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 - Google Patents
5’―(4―プロピルまたは4―イソプロピルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン誘導体Info
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
並びにこれを有効戊分とする抗菌剤に関する。さらに詳
しくは、本発明は式(f):[以下余白] [従来の技術・発明か解決しようとする課題〕公開特許
公報昭63−183587号には式:は相異なり、水素
原子またはメチル基を表わし、R3はプロビル基または
イソプロビル基を表わす)で示される基を表わすコで示
されるリファマイシン誘導体またはその塩、並びに前記
リファマイシン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分とする抗菌剤に関するものである。
は水素または水酸基を表わし、xIはたは炭素数2〜6
のアルコキシアルキル基てあり、Rdは炭素数1〜5の
アルキル基、−(Cllz) X2[aは1〜4を
示し、x2はエチニa ル基、シアノ基、 素または炭素数1〜3のアルキル基である)で表わされ
る基、ORg(Rgは水素または炭素数1〜4のアルキ
ル基である)で表わされる基、Rh io員の環状アミノ基を示し、X3、は水素または炭素
数1〜4のアルキル基を示し、x4は水素、炭素数1〜
3のアルキル基、水酸基、 異なる水素または炭素数1〜3のアルコキシ基uk
%は同一または相異なる炭素数1〜3のアルキル基で
ある)で表わされる基を示す]で表わされる基、炭素数
3〜8のシクロアルキ水素または炭素数1〜4のアルキ
ル基である)で表わされる基、炭素数1〜3のヒドロキ
シアルキル基、または炭素数2〜6の環状または非環状
アミノ基を示し、またx3 とx4 とは一緒になり一
〇、または結合して一〇(CI+2) b O−(bは
2〜4の整数である)で表わされる基を3のアルキル基
である)で表わされる基、または一CH2 (CIIO
I1)4C H2 0ilで表わされる基を表わす}で
表わされる基、 (c,dは同一または相異なる1〜4の整数である)で
表わされる基、 相異なる1〜4の整数である)で表わされる基、は同一
または相異なる1〜4の整数を示し、Rl) Rq
は同一または相異なる水素または炭素数1〜3のアルキ
ル基を示し、x5は酸素原子、イオウ原子、NR’ [
R’は水素または炭素数る種のものは抗酸菌に起因する
疾病の治療において特に優れていることを見出し、本発
明を完威させた。
わされる基である]で表わされる基を示す}で表わされ
る基を表わす}}で表わされるリファマイシン誘導体お
よびその塩が記載されている。
菌に起因する疾病の治療薬として重要である。
るリファマイシン誘導体のうち、あたは相異なり、水素
原子またはメチル基を表わし、R3はプロビル基または
イソプロビル基を表わす)で示される基を表わす]で示
されるリファマイシン誘導体またはその塩、並びに前記
リファマイシン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分とする抗菌剤に関するものである。
ン誘導体は、多くの有機溶媒、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類;エチルアルコールなどのアルコール
類;酢酸エチルなどのエステル類;ベンゼンなどの芳香
族炭化水素類;テトラヒドロフランなどのエーテル類に
可溶である。
ン誘導体は塩基または酸のいずれとも塩を形成すること
が可能である。塩を形成するために用いることができる
塩基または酸としては、式(I)で示されるリファマイ
シン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができる
。具体的な塩基との塩の例としては(1)金属塩、とく
にアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、(′2Jア
ンモニウム塩、(3)アミン塩、とくにメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピ
ロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの
塩がある。また、酸との塩の例としては(1)硫酸、塩
酸などの鉱酸との塩、(2yp一トルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩がある。
ン誘導体の製造は次のようにして行なうことができる。
書記載の方法により合成した式(■):[以下余白] 4 で示される3゛−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイ
シンをメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
N.N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの有機溶媒に溶解し、−20℃から溶媒の沸点まで
の温度で、式A11(式中、Aは前記と同じ)で示され
るアミンを塩酸などの酸共存下あるいは非共存下に、二
酸化マンガンなどの酸化剤存在下あるいは非存在下に1
時間ないし1カ月間反応させることによって得ることが
出来る。
モルに対して式Allで示されるアミンを0.5〜10
モル、なかでも1〜3モル用いれば良い結果が得られる
。
ビルアルコール、テトラヒドロフラン、ビリジン、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルム、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることが
出来るが、ビリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを用いればより良い結果が得
られる。反応温度としては−20℃から溶媒の沸点まで
の温度を選ぶことが出来るが、−5℃〜50℃で反応さ
せればより良い結果が得られる。反応時間は1時間から
1カ月間程度であるが、最適の反応時間は反応に用いる
アミンの種類と量、酸化剤の有無、種類および量、反応
温度などの反応条件により異なるので、反応の進行を薄
層クロマトグラフイーなとで追跡して決めるべきである
。酸化剤共存下に行なう反応において、用いることが出
来る酸化剤としては、空気、酸素、二酸化マンガン、二
酸化鉛、酸化銀、フェリシアン化カリウム、過酸化水素
などがあるが、二酸化マンガン、酸化銀、フエリシアン
化カリウムなどを選べばより良い結果が得られる。
、(A)で述べた方法で用いた式(I)で示されるリフ
ァマイシン誘導体に代えて、下記の式(110:(式中
、Xはハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基また
はニトロ基を表わす)で示されるリファマイシン誘導体
を用いて(A)で述べた方法に従って合成することが出
来る。反応溶媒、反応温度など合成条件は合成法(A)
に記載したものと同様でよい。
ン誘導体は、リファマイシンSと式:OH (式中、Xは前記と同じ)で示される化合物とを米国特
許第4,890,919号明細書の記載の3ヒドロキシ
ベンゾキサジノリフ7マイシンの合成法に従って反応さ
せることにより得ることが出来る。
は暗紫色を呈する固体であるが、反応生戊物からの分離
精製は比較的容易である。即ち過剰量の反応に用いた前
記式AH(式中、Aは前記と同じ)で示されるアミン、
反応溶媒などを除去し、得られた粗生成物を晶析、カラ
ムクロマトグラフィーなどにより精製し、目的とするり
ファマイシン誘導体を得ることが出来る。
コルビン酸、ハイドロサルファイトナトリウムなどの還
元剤で還元することにより、式(EV):(式中、Aは
前記と同じ)で示されるリファマイシン誘導体に変換す
ることも可能である。式Nで示されるリファマイシン誘
導体も新規であり、強い抗菌作用を有する。
表に示す。第1表において、赤外吸収スペクトルの測定
は臭化カリウム錠剤法で行なった。薄層クロマトグラフ
ィーはメルク社製シリカゲル60F,薄層クロマトグラ
フイー254 用プレー} ( 20cs X 20印)を用いて実施
した。
部標準として、試料の重水素化クロロホルム溶液を用い
て行なった。
よび抗酸菌に対して強い抗菌力を示す。
化学療法学会標準法[日本化学療法学会誌、第29巻、
76頁(1981) ]に準じた方法により調べた。代
表例を第2表に示す。第2表から明らかなように本発明
による新規リファマイシン誘導体はダラム陽性菌および
抗酸菌に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、第
2表中の誘導体番号は第1表の誘導体番号と対応するも
のである。
は結核菌に対して強い抗菌作用を示す。
obacterium tuberculosis H
37Rv株)をデュボス( Dubos)培地で培養し
、1 a+g / mlの菌液を作製し、そのlO倍希
釈液0 . 0 5 mlを2 mlのlO%牛血清添
加キルヒナ−(Klrchner)液体培地に接種した
。判定は常法に従い被検誘導体を含有した倍数希釈系列
を作製し、37℃、4週間培養後、肉眼的に菌の発育が
完全に阻止されている濃度を最小発育阻止濃度とした。
よる新規リファマイシン誘導体は結核菌に対して強い抗
菌力を示すことが分る。なお第3表中の誘導体番号は第
1表の誘導体番号と対応するものである。
は経口投与により、実験感染症に対して優れた治療効果
を示す。一例として、マウスを用いる結核症の治療効果
について示す。
テリウム・ツベルキュロシス菌(Mycobacter
ium tuberculosis H37 RV株)
濃厚菌液0.2ml (生菌単位数2.4X 108
)をマウス尾静脈に接種感染させた。感染翌日から、各
彼検誘導体を0.2%ツイーン( Tween)80を
含む2.5%アラビアゴム懸濁液とし、0.2mlずつ
、すなわち200μg/マウス経口投与した。対照には
被検化合物を含まない0.2%ツイーン80を含む2.
5%アラビアゴム溶液を投与した。治療は1日1回、週
6日実施し、治療効果を感染したマウスの延命により評
価した。
示し、bは処置開始時点を示す。この結果より本発明に
よる誘導体1、3、4または5による治療では治療40
日まで死亡例は認められず、誘導体1、3、4または5
は対照薬としたりフ7ンピシンに比べ極めて優れた后療
効果を示すことが分る。また、誘導体4および5のビベ
ラジニル基の4位アルキル基をプロビル基からメチル基
にそれぞれ置換した誘導体AおよびB1すなわち、式(
1)においてAがCH3 る基である誘導体Bにはほとんど治療効果が認められな
いことが分る。
て誘導体2について実施した。治療40日まで観察した
所、誘導体2を投与した群では死亡例は認められないの
に対し、対照薬としたりファンビシン投与群では15匹
中5匹が死亡した。
スが死亡した。
れた下記の構造を有する誘導体Cについても全く同様の
治療試験を1群20匹のddY雄性マウスを用いて実施
した。対照薬としたりファンピシン投与群では20匹中
6匹生存したのに対し、誘導体Cを投与した群では20
匹中4匹が生存したのみであった。この試験の際、対照
とした無処置群ではl9日までに全てのマウスが死亡し
た。
れた下記の構造を有する誘導体Dおよびヨロッパ特許出
願第0253340号明細書に記載された下記の構造を
有する誘導体Eは治療試験においてその治療効果は、リ
ファンビシンには及ばないことが判明している。
R8 −−C2Hs 以上の結果から、本発明による新規リファマイシン誘導
体は結核菌感染治療試験において極めて優れた治療効果
を示すことが分る。殊に、3゛−ヒドロキシベンゾキサ
ジノリファマイシンの5位に導入したN−アルキルピペ
ラジンのアルキル基の大きさを変えること、すなわち、
アルキル基をメチル基からプロビル基またはイソブロビ
ル基に置換することにより従来得ることの出来なかった
優れた治療効果を得ることが出来るようになったことは
特記すべきことである。
結核菌感染治療試験において、既存薬であるリファンピ
シンの治療効果を越えることがなかったのに対し、本発
明によるペンゾキサジノリファマイシン誘導体はその治
療効果においてリファンビシンよりもはるかに優れた効
果を示す。
体を1000mg/ kgの割合でマウスに経口投与し
たが、何らの毒性を示さず、本発明による新規リフ7マ
イシン誘導体は低毒性であることが分った。
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または非
経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが出来る。
ップ剤、坐薬、軟膏剤などをあげることが出来る。本発
明による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、そ
の他非経口的に投与するために適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラ
チン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキ
レングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の
抗菌剤の割合は0.2〜100%の間で変化させること
が出来る。また、本発明による抗菌剤は、これと両立性
の他の抗菌剤その他の医薬を含むことが出来る。この場
合、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなく
ても良いことはいうまでもない。
うことなく達成される投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成
人1人当り10mg〜10g1好ましくは20s+g〜
5g程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明
の抗菌剤は有効成分として11g〜5g,好ましくは3
B〜1gの単位の薬学的製剤として投与することが出来
る。
をあげて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を
限定するものではない。なお、実施例中の誘導体の番号
は第1表中の誘導体番号と対応するものである。
って合或した3゜−ヒドロキシベンゾキサジノリファマ
イシン2.0gを2 0 mlのジメチルスルホキシド
に溶解し、1−n−プロビルピベラジン0.56gを加
え、次いで二酸化マンガン2.0gを加え室温で28時
間撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化
マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫
酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣
をワコゲル■C−200を用いるシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー[展開溶媒:クロロホルム:メタノール
(98:2)]で精製し、次いで酢酸エチルーn−へキ
サンより晶析し、目的とする誘導体1をCI.35g得
た。
gを20mlのジメチルスルホキシドに溶解し、l−イ
ソブロビルピペラジン 1.02gを加え、次いで二酸
化マンガン0.8gを加え、室温で24時間撹拌反応さ
せた。反応液にクロロホルムを加え、二酸化マンガンを
ろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をワコーゲ
ル■C−200を用いるシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィーで2回[展開溶媒:クロロホルム:メタノール(
97:3)]精製し、次いで酢酸エチルーn−ヘキサン
より晶折し、目的とする誘導体2を0.41g得た。
gを30mlのジメチルスルホキシドに溶解し、1−イ
ソプロビル−3−メチルピベラジン3.43gを加え、
次いで二酸化マンガンを2.0gを加え室温で86時間
撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル■C−200を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[展開溶媒:クロロホルム:メタノール
(99:1)]で精製し、次いで酢酸エチルーn−へキ
サンより2度晶析し目的とする誘導体3を2.36g得
た。
gを45mlのジメチルスルホキシドに溶解し、2,5
−ジメチル−1−プロビルピペラジン 3.4gを加え
次いで二酸化マンガン4.5gを加え室温で68.5時
間撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化
マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫
酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣
をワコーゲル■C−200を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで4回[展開溶媒:1回目クロロホル
ムーメタノーノレ(49:l)、2〜4回目クロロホル
ムーアセトン(9:1)]精製後酢酸エチルーn−ヘキ
サンの系より晶析し目的とする誘導体4を0.50g得
た。
gを36mlのジメチルスルホキシドに溶解し、2,6
−ジメチルーi−プロビルピペラジン1.31gを加え
、次いで二酸化マンガン1.0gを加え室温でl7時間
撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル■C−200を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで2回[展開溶媒=1回目クロロホルム
:メタノール(98:2)、2回目クロロホルム:アセ
トン:メタノール(90:10:0.5)コ精製し次い
でクロロホルム、n−ヘキサンより晶折し目的とする誘
導体5を2.15g得た。
、優れた薬理学的特性を有するという効果を奏する。
の被検化合物を結核症のマウスに経口投与したときのマ
ウスの生存率と処置口数との関係を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Aは式▲数式、化学式、表等があります▼(R
^1、R^2は同一または相異なり、水素原子またはメ
チル基を表わし、R^3はプロピル基またはイソプロピ
ル基を表わす)で示される基を表わす]で示されるリフ
ァマイシン誘導体またはその塩。 2 前記式( I )において、Aが式: ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
請求項1 記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 3 前記式( I )において、Aが式: ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
請求項1 記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 4 前記式( I )において、Aが式: ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
請求項 1記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 5 前記式( I )において、Aが式: ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
請求 項1記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 6 前記式( I )において、Aが式: ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
請求 項1記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 7 式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Aは式▲数式、化学式、表等があります▼(R
^1、R^2は同一または相異なり、水素原子またはメ
チル基を表わし、R^3はプロピル基またはイソプロピ
ル基を表わす)で示される基を表わす]で示されるリフ
ァマイシン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP1239676A JP2862912B2 (ja) | 1989-09-14 | 1989-09-14 | 5’―(4―プロピルまたは4―イソプロピルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 |
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---|---|---|---|
JP1239676A JP2862912B2 (ja) | 1989-09-14 | 1989-09-14 | 5’―(4―プロピルまたは4―イソプロピルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 |
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Publication Number | Publication Date |
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JPH03101681A true JPH03101681A (ja) | 1991-04-26 |
JP2862912B2 JP2862912B2 (ja) | 1999-03-03 |
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ID=17048258
Family Applications (1)
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JP1239676A Expired - Lifetime JP2862912B2 (ja) | 1989-09-14 | 1989-09-14 | 5’―(4―プロピルまたは4―イソプロピルピペラジニル)ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 |
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Country | Link |
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JP (1) | JP2862912B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0778022A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-11 | Kaneka Corporation | Treatment of chlamydia infectious diseases by rifamycin derivative |
CN1037607C (zh) * | 1990-08-20 | 1998-03-04 | 钟渊化学工业株式会社 | 3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素衍生物的制备方法 |
EP0861660A1 (en) * | 1997-02-28 | 1998-09-02 | Kaneka Corporation | Curative medicine for disease caused by infection of Helicobacter |
US5981522A (en) * | 1995-09-01 | 1999-11-09 | Kaneka Corporation | Treatment of disease caused by infection of Helicobacter |
-
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- 1989-09-14 JP JP1239676A patent/JP2862912B2/ja not_active Expired - Lifetime
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KR100407851B1 (ko) * | 1997-02-28 | 2004-04-29 | 가네가후치 가가쿠고교 가부시키가이샤 | 헬리코박터의감염에기인하는질환치료제 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2862912B2 (ja) | 1999-03-03 |
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