DE3787586T2

DE3787586T2 - Alkylsubstituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes antibakterielles Mittel.

Info

Publication number: DE3787586T2
Application number: DE87110048T
Authority: DE
Inventors: Kazunori Hosoe; Fumihiko Kano; Kiyoshi Watanabe; Takehiko Yamane Takehik Yamane; Katsuji Yamashita
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-07-14
Filing date: 1987-07-11
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2007-07-12
Also published as: US4859661A; JP2544375B2; EP0253340B1; JPS646279A; CN87104870A; CA1282780C; EP0253340A1; CN1018833B; DE3787586D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Rifamycin-Derivat oder Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung derselben und antibakterielle Mittel, welche dieselben als. wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Rifamycin- Derivat der Formel
worin bedeuten:
X¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
X² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe;
A eine Gruppe der Formel
worin R² für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder eine 3- bis 8- gliedrige cyclische Aminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen der Formel
oder Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung derselben und antibakterielle Mittel, die sie als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthalten.
Erfindungsgemäß ist unter einer bis 8-gliedrigen cyclischen Aminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen der Formel
¬ eine Gruppe der Formel zu verstehen:
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat ist eine neue Verbindung, die bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden ist.
In GB-A-1 081 757 und EP-A-0 190 709 sind bereits Rifamycin-Derivate beschrieben. GB-A-1 081 757 beschreibt Benzoxazino-Rifamycin-Derivate und andere Derivate von Rifamycin O und S.
EP-A-0 190 709 bezieht sich auf alkylsubstituierte Benzoxazino-Rifamycin-Derivate und sie enthaltende antibakterielle Mittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Rifamycin-Derivat der Formel (I):
worin bedeuten:
X¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
X² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe;
A eine Gruppe der Formel
worin R² für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen der Formel
oder Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung derselben und antibakterielle Mittel, die sie als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthalten.
Als Ergebnis von Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß ein Rifamycin-Derivat der Formel (I)
worin X¹, X², R¹ und A wie oben definiert sind, hergestellt werden kann durch Umsetzung eines Rifamycin-Derivats der Formel (II):
worin X¹, X² und R¹ wie oben definiert sind,
mit einem Amin der Formel
AH
worin A wie oben definiert ist, und
das erhaltene Rifamycin-Derivat der Formel (I) weist eine starke antibakterielle Aktivität auf.
Das Rifamycin-Derivat der Formel (I) ist in verschiedenen Arten von organischen Lösungsmitteln, z. B. in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Alkoholen wie Ethanol, Estern wie Ethylacetat, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Äthern, wie Tetrahydrofuran, löslich.
Beispiele für die Substituenten X¹ und X² des erfindungsgemäßen neuen Rifamycin-Derivats der Formel (I) sind nachstehend aufgezählt. Ein Beispiel für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für X¹ ist eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe.
Ein Beispiel für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen für X² ist eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann mit einer Base oder mit einer Säure ein Salz bilden. Es kann jede beliebige Base oder Säure verwendet werden, die mit dem Rifamycin-Derivat ein Salz bilden kann. Beispiele für das Salz mit einer Base sind (1) ein Metallsalz, insbesondere ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz, (2) ein Ammoniumsalz und (3) ein Aminsalz, insbesondere ein Salz mit Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyrrolidin, Morpholin oder Hexamethylenimin.
Beispiele für das Salz mit einer Säure sind (1) ein Salz mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, und (2) ein Salz mit einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoroessigsäure oder Essigsäure.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
a) Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat kann hergestellt werden durch Umsetzung des Rifamycin-Derivats der Formel (II), gelöst in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, mit dem Amin der Formel
AH
worin A wie oben definiert ist,
in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei einer Temperatur in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels für einen Zeitraum von 1 h bis 1 Monat und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels wie Mangandioxid.
Das Rifamycin-Derivat der Formel (II), das, ein Ausgangsmaterial darstellt, kann hergestellt werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit einer Verbindung der Formel
worin X¹ und X² wie oben definiert sind, nach dem von W. Kump et al ["Helv. Chim. Acta", 56, 2348 (1978)] beschriebenen Verfahren.
Beispiele für das in dem obigen Verfahren verwendete Reaktionslösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Pyridin, Aceton, Ethylacetat, Chloroform, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Unter ihnen werden Pyridin, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in dem obigen Verfahren bevorzugt verwendet, wobei ein ausgezeichnetes Ergebnis erhalten wird.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur in dem Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise in dem Bereich von -5ºC bis 50ºC, durchgeführt.
Obgleich die Reaktion für eine Zeitdauer von etwa 1 h bis etwa 1 Monat durchgeführt werden kann, sollte die optimale Reaktionszeit festgelegt werden in Abhängigkeit vom Fortschreiten der Reaktion, wobei das Fortschreiten durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann, da es variiert in Abhängigkeit von der Art und der Menge, des in dem obigen Verfahren verwendeten Amins, der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Oxidationsmittels, der Art und Menge desselben, wenn es vorhanden ist, oder der Reaktionstemperatur.
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt wird, werden als Oxidationsmittel Luft, Sauerstoff, Mangandioxid, Bleidioxid, Silberoxid, Kaliumferricyanid oder Wasserstoffperoxid verwendet. Unter ihnen wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren Mangandioxid, Silberoxid oder Kaliumferricyanid bevorzugt verwendet, wobei ein ausgezeichnetes Ergebnis erhalten wird.
b) Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) kann auch hergestellt werden unter Verwendung des Rifamycin-Derivats der Formel (III):
worin R¹, X¹ und X² wie oben definiert sind und X³ ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe darstellen, anstelle des Rifamycin-DeriVats der Formel (II) in dem obigen Abschnitt (a) und entsprechend den in dem obigen Abschnitt (a) beschriebenen Verfahren, mit Ausnahme des Ausgangsmaterials.
Das Rifamycin-Derivat der Formel (III), das ein Ausgangsmaterial darstellt, kann hergestellt werden durch Umsetzung von Rifamycin S mit einer Verbindung der Formel
worin X¹, X² und X³ wie oben definiert sind, nach dem von W. Kump et al ["Helv. Chim. Acta", 56 , 2348 (1978)] beschriebenen Verfahren.
c) Das Rifamycin-Derivat der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann auch hergestellt werden durch Hydrolysieren des Rifamycin-Derivats der Formel (I), worin R¹ eine Acetylgruppe bedeutet, mit einer Säure oder einer Base. Beispiele für die für die Hydrolyse verwendete Säure sind (1) eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, und (2) eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoroessigsäure. Beispiele für die für die Hydrolyse verwendete Base sind (1) ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, (2) ein Erdalkalimetallhydroxid, wie Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid, und (3) eine organische Base, wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0)non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Die Hydrolysereaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie wasserhaltiges Methanol oder wasserhaltiges Pyridin.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I), das ein dunkel-purpurroter Feststoff ist, kann verhältnismäßig leicht von den Reaktionsprodukten abgetrennt und gereinigt werden. Das heißt, eine überschüssige Menge des Amins der Formel AH, worin A wie oben definiert ist, und das Reaktionslösungsmittel werden aus dem Reaktionssystem entfernt, unter Bildung eines Rohprodukts, das dann durch Kristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt wird.
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) auch in das Rifamycin-Derivat der Formel (IV) umgewandelt werden:
worin X¹, X², R¹ und A wie oben definiert sind,
durch Reduktion des Rifamycin-Derivats der Formel (I) mit einem Reduktionsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit. Das Rifamycin-Derivat der Formel (IV) ist ebenfalls eine neue Verbindung und weist eine starke antibakterielle Aktivität auf.
Typische Beispiele für das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat sind in der Tabelle 1 angegeben.
In der Tabelle 1 wurde das Infrarot-Absorptionsspektrum gemessen unter Anwendung des Kaliumbromid-Tabletten-Verfahrens. Die Dünnschichtchromatographie wurde durchgeführt unter Verwendung einer Silicagel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platte für die Dünnschichtchromatographie (20 cm · 20 cm, hergestellt von der Firma E. Merck Co.). Das kernmagnetische Resonanzspektrum wurde gemessen unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard und einer deuterierten Chloroformlösung. Tabelle 1 Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Nadeln Flocken Säulen Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Nadeln Flocken amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Säulen amorph Nadeln Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Nadeln Säulen Flocken Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Säulen amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Nadeln Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin amorph Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Nadeln Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin Nadeln amorph phous Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin amorp Säulenh Tabelle 1 - Fortsetzung Derivate No. (Position der Substitution) Kristallform Dünnschichtchromatographie Lösungsmittel-System* Infrarot-Absorptionsspektrum chemische Verschiebung des kernmagnetischen Resonanzspektrums, stammend aus dem eingeführten Amin amorph * Lösungsmittel-System A: Ethylacetat ** Abkürzung s: Singulett d: Dublett t: Triplett q: Quartett br: breit
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat weist eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien und säurebeständigen (säurefesten) Bakterien auf. Die antibakterielle Aktivität des erfindungsgemäßen Rifamycin- Derivats wurde getestet nach einem Verfahren entsprechend dem Standard-Verfahren der Japan Society of Chemotherapy ["Chemotherapy (Tokyo)", 29, 76 (1981)]. Die mit den typischen Verbindungen erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben. Aus den Angaben in der Tabelle 2 geht hervor, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien und säurefesten Bakterien aufweist. In der Tabelle 2 entsprechen die Test-Verbindungsnummern den Derivatnummern in der Tabelle 1.
Es wurde auch gefunden, daß das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat eine geringe Toxizität aufweist, da bei oraler Verabreichung des erfindungsgemäßen Rifamycin-Derivats an Mäuse in einer Menge von 1000 mg/kg Körpergewicht niemals eine Toxizität auftrat. Tabelle 2 Einheit: ug/ml Testorganismus Testverbindung Nr. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mycobacterium smegmatis Tabelle 2 - Fortsetzung Einheit: ug/ml Testorganismus Testverbindung Nr. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mycobacterium smegmatis Tabelle 2 - Fortsetzung Einheit: ug/ml Testorganismus Testverbindung Nr. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mycobacterium smegmatis Tabelle 2 - Fortsetzung Einheit: ug/ml Testorganismus Testverbindung Nr. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mycobacterium smegmatis Tabelle 2 - Fortsetzung Einheit: ug/ml Testorganismus Testverbindung Nr. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mycobacterium smegmatis Tabelle 2 - Fortsetzung Einheit: ug/ml Testorganismus Testverbindung Nr. Micrococcus luteus IFO 12708 Bacillus subtilis Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mycobacterium smegmatis
Das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat der Formel (I) wird absorbiert durch orale Verabreichung, wobei es einen hohen Blutgehalt (Blutspiegel) ergibt. Es wurden typische Verbindungen getestet unter Verwendung von (10 bis 15 Wochen alten) männlichen Ratten vom Wistar-Stamm und die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 3 angegeben
Die Derivatnummer in der Tabelle 3 entspricht der Derivatnummer in der Tabelle 1. Die Blutgehalte (Blutspiegel) wurden gemessen nach der üblichen Methode mittels eines Bioassay unter Verwendung von Micrococcus luteus IFO 12768 als Assay-Bakterien. Tabelle 3 Derivat No. Dosis (mg/kg) Konzentration in dem Plasma (ug/ml) Benzoxazinorifamycin (bekannte Verbindung)
Antibakterielle Mittel, die das erfindungsgemäße Rifamycin-Derivat als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) enthalten, können in irgendeiner beliebigen Dosierungsform für die orale, rektale, topische oder parenterale Verabreichung vorliegen. Beispiele für die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate (Körnchen), Sirupe, Suppositorien oder Salben.
Träger, die in der Regel in der Dosierungsform der erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel verwendet werden, sind inaktive pharmazeutische Träger aus einem organischen oder anorganischen Feststoff oder Flüssigkeit, die für die orale, rektale oder andere parenterale Verabreichung geeignet sind. Ein Beispiel für den Träger ist kristalline Cellulose, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliches oder tierisches Fett oder Öl, Gummi oder Polyalkylenglycol. Der Mengenanteil des erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittels, bezogen auf den Träger, in der Dosierungsform kann von 0,2 bis 100 Gew.-% variieren. Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel kann auch eine weitere (andere) pharmazeutische Komponente enthalten, beispielsweise ein weiteres (anderes) antibakterielles Agens, das mit dem erfindungsgemäßen antibakteriellen Agens kompatibel ist. In diesem Falle ist das erfindungsgemäße antibakterielle Agens nicht notwendigerweise der Hauptbestandteil der Dosierungsform.
Das erfindungsgemäße antibakterielle Mittel (Agens) wird in ein,er solchen Dosis verabreicht, daß die gewünschte Aktivität ohne jede Nebenwirkung erzielt wird. Obgleich die aktuelle Dosis je nach der Beurteilung des Arztes festgelegt sollte, werden in der Regel an Erwachsene pro Tag etwa 10 mg bis etwa 10 g, vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 5 g des erfindungsgemäßen antibakteriellen Agens verabreicht. Das erfindungsgemäße antibakterielle Agens kann in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit verabreicht werden, die 1 mg bis 5 g, vorzugsweise 3 mg bis 1 g, eines wirksamen Bestandteils (Wirkstoffes) enthält.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher beschrieben und erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung auf diese Beispiele nicht beschränkt ist und daß verschiedene Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotabsorptions-Spektren gemessen unter Anwendung der Kaliumbromid-Tabletten-Methode. Das kernmagnetische Resonanzspektrum wurde gemessen unter Verwendung von Trimethylsilan als internem Standard und unter Verwendung einer deuterierten Chloroformlösung.

Beispiel 1

Synthese von 3'-Methylbenzoxazino-Rifamycin

Eine Lösung von 5,0 g 3-Methyl-2-nitrophenol in 100 ml Ethanol wurde mit 0,5 g 10% Palladium auf Kohle gemischt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde 4 h lang Wasserstoff in die Lösung eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde aus der Reaktionsmischung unter Verwendung eines Filterhilfsmittels abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,44 g eines Rohprodukts von 2-Amino-3-methylphenol erhielt.
Eine Lösung von 16,7 g Rifamycin S und 4,44 g des Rohprodukts 2-Amino-3-methylphenol in 200 ml Toluol wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 500 ml Toluol zugegeben, dann wurden nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde das Toluol durch 300 ml Ethanol ersetzt. Zu der obigen Ethanollösung wurden 16,7 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert unter Verwendung eines Filterhilfsmittels und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzog unter Verwendung von Wakogel® C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton (95/5)], wobei man 9,99 g des gewünschten 3'- Methylbenzoxazino-Rifamycins erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,28, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1))

Beispiel 2

Synthese des Derivates Nr. 1

Zu einer Lösung von 1,0 g des nach dem Verfahren des Beispiels 1 synthetisierten 3'-Methylbenzoxazino-Rifamycins in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,2 g Dimethylaminhydrochlorid, 0,35 ml Triethylamin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Ethylacetat verdünnt und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Dann wurde das Filtrat nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn zweimal einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf unter Verwendung von Wakogel® C-200 [Eluierungsmittel: Ethylacetat] und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat/n-Hexan gelöst, um 0,09 g des gewünschten Derivats Nr. 1 zu kristallisieren.

Beispiel 3

Synthese des Derivats Nr. 2

Zu einer Lösung von 1,0 g 3'-Methylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 1 synthetisiert worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,27 ml N-Methylisobutylamin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 8 h lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,12 g des gewünschten Derivats Nr. 2 erhielt.

Beispiel 4

Synthese des Derivats Nr. 3

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,4 g Bis(2-ethoxyethyl)amin anstelle von N-Methylisobutylamin verwendet wurden und die Reaktion 9 Tage lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,15 g des gewünschten Derivats Nr. 3 erhielt.

Beispiel 5

Synthese des Derivats Nr. 4

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,21 ml Pyrrolidin anstelle von N-Methylisobutylamin verwendet wurden und die Reaktion 5 h lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,29 g des gewünschten Derivats Nr. 4 erhielt.

Beispiel 6

Synthese des Derivats Nr. 5

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,25 ml Piperidin anstelle von N-Methylisobutylamin verwendet wurden und die Reaktion 5 h lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,54 g des gewünschten Derivats Nr. 5 erhielt.

Beispiel 7

Synthese des Derivats Nr. 6

Eine Lösung von 1,0 g 4'-Methylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren, wie es in "Helv. Chim. Acta", 56, 2348 (1973), beschrieben ist, hergestellt worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 0,2 g Dimethylaminhydrochlorid, 0,34 ml Triethylamin und 1 g Mangandioxid gemischt und die Mischung wurde 8 h lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,61 g des gewünschten Derivats Nr. 6 erhielt.

Beispiel 8

Synthese des Derivats Nr. 7

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,22 ml Methylethylamin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion wurde 5 h anstatt 8 h lang durchgeführt, wobei man 0,53 g des gewünschten Derivats Nr. 7 erhielt.

Beispiel 9

Synthese des Derivats Nr. 8

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,26 ml Diethylamin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion einen Tag lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,38 g des gewünschten Derivats Nr. 8 erhielt.

Beispiel 10

Synthese des Derivats Nr. 9

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,30 ml N-Methylisobutylamin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion 3 h anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,48 g des gewünschten Derivats Nr. 9 erhielt.

Beispiel 11

Synthese des Derivats Nr. 10

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,40 g Bis(2-ethoxyethyl)amin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion 2 Tage lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,30 g des gewünschten Derivats Nr. 10 erhielt.

Beispiel 12

Synthese des Derivats Nr. 11

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,18 ml Propylenimin anstelle von Diethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion 2 Tage lang anstatt 8 Tage lang durchgeführt wurde, wobei man 0,15 g des gewünschten Derivats Nr. 11 erhielt.

Beispiel 13

Synthese des Derivats Nr. 12

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,17 ml Acetidin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion 2 h lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,43 g des gewünschten Derivats Nr. 12 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektruin ν (cm&supmin;¹):
3450, 2970, 2940, 2890, 1719, 1648, 1610, 1475, 1399, 1375, 1302, 1258, 1220, 1167, 1140, 1068, 1042, 980, 918, 809, 772, 680, 591 und 418
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm) 0.48, 0.78, 0.94 (CHCH&sub3;), 1.80, 1.91, 2.00, 2.21, 2.38, 3.05 (CH&sub3;), 4.36 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.13, 7.,56 (Protonen des aromatischen Rings) und 15,17 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub5;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.: (%): C 66.10, H 6.49, N 4.92
gef.: (%): C 65.95, H 6.36, N 5.10

Beispiel 14

Synthese des Derivats Nr. 13

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,20 ml Pyrrolidin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und, die Reaktion 1 h lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,61 g des gewünschten Derivats Nr. 13 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3550, 2960, 2920, 2870, 1712, 1650, 1599, 1460, 1388, 1360, 1342, 1320, 1284, 1251, 1206, 1160, 1130, 1180, 1160, 1140, 974, 943, 916, 842, 810, 764, 684, 660, 582 und 576
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm) 0.50, 0.77, 0.,93 (CHCH&sub3;), 1.80, 2.00, 2.10, 2.19, 2.54, 3.04 (CH&sub3;), 3.63 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.50, 7.60 (Protonen des aromatischen Rings) und 15,20 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.42, H 6.62, N 4.84
gef.:(%): C 66.55, H 6.58, N 4.72

Beispiel 15

Synthese des Derivats Nr. 14

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,24 ml Piperidin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion 4 h lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,50 g des gewünschten Derivats Nr. 14 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3460, 2945, 2830, 1720, 1660, 1602, 1584, 1502, 1460, 1421, 1380, 1360, 132,0, 1305, 1246, 1200, 1180, 1136, 1105, 1086, 1056, 1043, 996, 962, 940, 908; 878, 830, 803, 784, 742, 704, 676, 644 und 600
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm) 1.47, 1.80, 1.98 (CHCH&sub3;), 1.72 Protonen des Piperidin-Rings) 1.80, 2.03, 2.13, 2.20,) 2,40 3.03 (CH&sub3;), 6.51, 7.77 (Protonen des aromatischen Rings) und 14,67 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.73, H 6.74, N 4.76
gef.:(%): C 66.83, H 6.67, N 4.64

Beispiel 16

Synthese des Derivats Nr. 15

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,28 ml Hexamethylenimin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden und die Reaktion 5 h lang anstatt 8 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,73 g des gewünschten Derivats Nr. 15 erhielt.

Beispiel 17

Synthese des Derivats Nr. 16

Eine Lösung von 1,0 g 6'-Methylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem in "Helv. Chim. Acta", 56, 2348 (1973), beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 0,17 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid gemischt und die Mischung wurde 31 h lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,41 g des gewünschten Derivats Nr. 16 erhielt.

Beispiel 18

Synthese des Derivats Nr. 17

Das Verfahren des Beispiels 17 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,21 ml Pyrrolidin, an Stelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 4 h lang anstatt 31 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,54 g des gewünschten Derivats Nr. 17 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3460, 2980, 2940, 2880, 1720, 1646, 1600, 1470, 1420, 1398, 1360, 1322, 1262, 1164, 1140, 1098, 1070, 980, 952, 929, 817, 772, 698, 646, 570, 540 und 438
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm)
-0.16, 0.33, 0.80, 0.97 (CHCH&sub3;), 1.81, 1.99, 2.07, 2.23, 2.37, 3.00 (CH&sub3;), 3.57 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.77, 7.61 (Protonen des aromatischen Rings) und 15,07 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.42, H 6.62, N 4.84
gef.:(%): C 66.62, H,6.43, N 4.97

Beispiel 19

Synthese von 4'-Ethylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer gerührten Mischung von 130 ml Wasser, 130 ml Äther, 7,66 g Natriumnitrat und 10,0 g 4-Ethylphenol wurden 13 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Reaktion wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 509 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, dann mit einer Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 13,0 g 4-Ethyl-2-nitrophenol erhielt.
Zu einer Lösung von 13,0 g 4-Ethyl-2-nitrophenolin 260 ml Ethanol wurden 1,3 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, dann wurde Wasserstoff unter Rühren bei Raumtemperatur 4 h lang eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde aus der Mischung abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 10,68 g eines rohen Produkts von 2-Amino-4-ethylphenol erhielt.
Eine Lösung von 20,0 g Rifamycin S und 4,73 g des erhaltenen Rohprodukts 2-Amino-4-ethylphenol in 400 ml Toluol wurde einen Tag lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 14,2 g des gewünschten 4'- Ethylbenzoxazino-Rifamycins erhielt.
Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,28, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)]

Beispiel 20

Synthese des Derivats Nr. 18

Zu einer Lösung von 1,0 g 4'-Ethylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 19 synthetisiert worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,17 ml Acetidin und 1,0 g Mangnadioxid zugegeben und die Reaktion wurde 7 h lang bei Raumtemperatur unter Rühren fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,27 g des gewünschten Derivats Nr. 18 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3460, 2970, 2940, 2880, 1718, 1658, 1605, 1505, 1470, 1398, 1375, 1260, 1217, 1166, 1068, 980, 940, 920, 815, 776, 680, 550 und 418
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm) 0.54, 0.77, 0.95 (CHCH&sub3;), 1.28, 2.70 (CH&sub2;CH&sub3;), 1.80, 2.0,2, 2.10, 2.21, 3.06 (CH&sub3;), 4.34 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.21, 7.63
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,17 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub8;R&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.42, H 6.62, N 4.84
gef.:(%): C 66.24, H 6.71, N 5.03

Beispiel 21

Synthese des Derivats Nr. 19

Das Verfahren des Beispiels 20 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,21 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 3 h lang anstatt 7 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,48 g des gewünschten Derivats Nr. 19 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3450, 2970, 2930, 2870, 1718, 1644, 1602, 1505, 1460, 1363, 1350, 1290, 1256, 1218, 1162, 1135, 1062, 978, 943, 915, 815, 768, 663, 590, 545 und 410
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm)
0.55, 0.75, 9.93 (CHCH&sub3;), 1.29, 2.90 (CH&sub2;CH&sub3;), 1.82,, 1.98, 2.00, 2.17, 3.07 (CH&sub3;), 3.60 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.60, 7.68
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,15 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub9;11&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.73, H 6.74, N 4.76
gef.:(%): C 66.49, H 6.97, N 4.86

Beispiel 22

Synthese des Derivats Nr. 20

Das Verfahren des Beispiels 20 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,24 ml Piperidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 3 h lang anstatt 7 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,36 g des gewünschten Derivats Nr. 20 erhielt.

Beispiel 23

Synthese von 6'-Ethylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer gerührten Mischung von 130 ml Äther, 130 ml Wasser und 10,0 g 2-Ethylphenol wurden 6,7 ml 61%ige Salpetersäure zugetropft und die Reaktion wurde unter Rühren 4 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Ethylacetat extrahiert und mit einer Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf (Eluierungsmittel: Chloroform), wobei man 5,75 g 6-Ethyl- 2-nitrophenol erhielt.
Zu einer Lösung von 4,96 g 6-Ethyl-2-nitrophenol in 200 ml Ethanol wurden 0,5 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, dann wurde Wasserstoff unter Rühren bei Raumtemperatur 4,5 h lang eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde aus der Mischung abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,86 g eines Rohprodukts von 2-Amino-6-ethylphenol erhielt.
Eine Lösung von 15,0 g Rifamycin S und 3,25 g des Rohprodukts 2-Amino-6-ethylphenol in 300 ml Toluol wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 3,15 g des gewünschten 6'-Ethylbenzoxazino-Rifamycins erhielt.
Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,27, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)].

Beispiel 24

Synthese des Derivats Nr. 21

Eine Lösung von 1,0 g 6'-Ethylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 23 synthetisiert worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 0,15 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid versetzt und die Reaktion wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur unter Rühren fortgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,36 g des gewünschten Derivats Nr. 21 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3460, 2975, 2940, 2880, 1725, 1648, 1608, 1474, 1399, 1378, 1318, 1265, 1174, 1140, 1073, 1050, 982, 950, 818, 770, 702 und 440
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm)
-0.20, 0.39, 0.83, 1.01 (CHCH&sub3;,), 1.84, 2.00, 2.05, 2.28, 3.03 (CH&sub3;), 1.16, 2.75 (CH&sub2;CH&sub3;), 4.36, (CH&sub2;NCH&sub2;)&sub1; 6.46, 7.72
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,15 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.42, H 6.62, N 4.84
gef.:(%): C 66.22, H 6.80, N 4.75

Beispiel 25

Synthese des Derivats Nr. 22

Das Verfahren des Beispiels 24 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,21 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 2 Tage lang anstatt einen Tag lang durchgeführt wurde, wobei man 0,40 g des gewünschten Derivats Nr. 22 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3450, 2970, 2940, 2875, 1718, 1640, 1596, 1465, 1410, 1358, 1342, 1314, 1258, 1158, 1132, 1100, 1062, 1040, 975, 946, 810, 770, 684, 598 und 430
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm)
-0.17, 0.42, 0.82, 0.99 (CHCH&sub3;), 1.84, 1.98, 2.04, 2.25, 3.02 (CH&sub3;), 1.19, 2.94 (CH&sub2;CH&sub3;), 3.61 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.87, 7.71
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,04 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.73, H 6.74, N 4.76
gef.:(%): C 66.96, H 6.54, N 4.83

Beispiel 26

Synthese von 4'-n-Propylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer Suspension von 10,0 g 4-n-Propylphenol in 50 ml Wasser wurden 11,0 ml 61%ige Salpetersäure unter Kühlen mit Eis zugetropft, die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Reaktion wurde 2 h lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Ethylacetat extrahiert, mit einer Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Chloroform], wobei man 8,69 g 4-n-Propyl-2-nitrophenol erhielt.
Zu einer Lösung von 8,69 g 4-n-Propyl-2-nitrophenol in 350 ml Ethanol wurden 0,8 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, dann wurde Wasserstoff 3,5 h lang bei Raumtemperatur unter Rühren eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 7,78 g eines Rohprodukts von 2-Amino-4-n-propylphenol erhielt.
Eine Lösung von 20,0 g Rifamycin S und 4,35 g des Rohprodukts 2-Amino-4-n-propylphenol in 400 ml Toluol wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 10,86 g des gewünschten 4'-n-Propylbenzoxazino-Rifamycins erhielt.
Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,36, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittel 17: Chloroform/Aceton (9/11)]

Beispiel 27

Synthese des Derivats Nr. 23

Zu einer Lösung von 1,0 g 4'-n-Propylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,16 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Reaktion wurde unter Rühren 4 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,29 g des gewünschten Derivats Nr. 23 erhielt.
Infrarotabsorptionssektrum ν (cm&supmin;¹).
3450, 2955, 2925, 2865, 1717, 1645, 1600, 1500, 1462, 1384, 1364, 1290, 1250, 1206, 1159, 1132, 1084, 1065, 976, 943, 915, 818, 772, 684 und 595
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ, (ppm)
0.55, 0.79, 0.95 (CHCH&sub3;,), 1.03 (CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1.81, 1.90, 2.02, 2.21, 3.07 (CH&sub3;), 4.33 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.18, 7.61
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,16 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.73, H 6.74, N 4.76
gef.:(%): C 66.57, H 6.88, N 4.91

Beispiel 28

Synthese des Derivats Nr. 24

Das Verfahren des Beispiels 27 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,20 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 2,5 h lang anstatt 4 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,51 g des gewünschten Derivats Nr. 24 erhielt.
Infrarotabsorptionssektrum ν (cm&supmin;¹):
3450, 2955, 2925, 2875, 1715, 1645, 1596, 1498, 1458, 1395, 1357, 1340, 1282, 1250, 1200, 1152, 1124, 1075, 1060, 1032, 972, 948, 908, 814, 766, 660, 592 und 500
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm)
0.55, 0.78, 0.95 (CHCH&sub3;), 1.01 (CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1.,81, 1.91, 2.02, 2.19, 3.07 (CH&sub3;), 3.58 (CH&sub2;NCH,&sub2;), 6.62, 7.71
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,16 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub3;)
ber.:(%): C 67.02, H 6.86, N 4.69
gef.:(%): C 67.29, H 6.98, N 4.42

Beispiel 29

Synthese von 6-n-Propylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer gerührten Mischung von 100 ml Wasser, 100 ml Äther und 10,0 g 2-n-Propylphenol wurden 11,0 ml 61%ige Salpetersäure zugetropft und die Reaktion wurde 12 Tage lang bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Ethylacetat extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Chloroform/n- Hexan (1/1)], wobei man 3,76 g 6-n-Propyl-2-nitrophenol erhielt.
Zu einer Suspension von 3,76 g 6-n-Propyl-2-nitrophenol in 20 ml Wasser wurden 21,6 g Natriumhydrosulfit zugegeben und die Reaktion wurde 1 h lang bei 60ºC unter Rühren fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutalisiert worden war, wurde die Mischung mit 200 ml Ethylacetat extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,93 g eines Rohprodukts von 2-Amino-6-n-propylphenol erhielt.
Eine Lösung von 13,5 g Rifamycin S und 2,93 g des Rohprodukts 2-Amino-6-n-propylphenol in 270 ml Toluol wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 8,21 g des gewünschten 6'-n-Propylbenzoxazino-Rifamycins erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,23, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)]

Beispiel 30

Synthese des Derivats. Nr. 25

Zu einer Lösung von 2,0 g 6'-n-Propylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 29 synthetisiert worden war, in 20 ml Trimethylsulfoxid wurden 0,33 ml Acetidin und 2,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 8,5 h lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,58 g des gewünschten Derivats Nr. 25 erhielt.

Beispiel 31

Synthese des Derivats Nr. 26

Das Verfahren des Beispiels 30 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,4 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Umsetzung 4 h lang anstatt 8,5 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,75 g des Derivats Nr. 26 erhielt.

Beispiel 32

Synthese von 4'-Isopropylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer Suspension von 5,0 g 4-Hydroxycumol in 14 ml Wasser wurden 4,0 ml 70%ige Salpetersäure unter Kühlen mit Eis zugetropft und die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Reaktion wurde 40 min lang durchgeführt. Nachdem 500 ml Wasser zugegeben worden waren, wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und danach mit einer Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel- Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Ethylacetat], wobei man 5,07 g 4-Isopropyl-2-nitrophenol erhielt.
Zu einer Lösung von 5,07 g 4-Isopropyl-2-nitrophenol in 150 ml Ethanol wurden 0,5 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, dann wurde Wasserstoff unter Rühren bei Raumtemperatur 4 h lang eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,87 g eines Rohrprodukts von 2-Amino-isopropylphenol erhielt.
Eine Lösung von 10,0 g Rifamycin S und 3,26 g des Rohprodukts 2-Amino-4-isopropylphenol in 200 ml Toluol wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 4,24 g des gewünschten 4'-Isopropylbenzoxazin-Rifamycins erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,29, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)].

Beispiel 33

Synthese des Derivats Nr. 27

Zu einer Lösung von 1,0 g 4'-Isopropylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 32 synthetisiert worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,17 ml Acetidin und 1,9 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 19 h lang reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,21 g des gewünschten Derivats Nr. 27 erhielt.

Beispiel 34

Synthese des Derivats Nr. 28

Das Verfahren des Beispiels 33 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,20 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 3 Tage lang anstatt 19 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,39 g des gewünschten Derivats Nr. 28 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3450, 2970, 2946, 2870, 1720, 1654, 1598, 1500, 1464, 1405, 1372, 1290, 1260, 1218, 1170, 1148, 1092, 1070, 980, 950, 918, 815, 769, 660, 596, 558 und 420
¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm)
0.59, 0.76, 0.92 (CHCH&sub3;), 1.35 (CH&sub3;CHCH&sub3;), 1.82, 2.00, 2.10, 3.05 (CH&sub3;), 3.53 (CH&sub2;NCH&sub2;), 6.64, 7.77
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,05 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 67.92, H 6.86, N 4.69
gef.:(%): C 67,23, H 6.98, N 4.49

Beispiel 35

Synthese des Derivats Nr. 29

Das Verfahren des Beispiels 33 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,24 ml Piperidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion einen Tag lang anstatt 3 Tage lang durchgeführt wurde, wobei man 0,45 g des gewünschten Derivats Nr. 29 erhielt.

Beispiel 36

Synthese von 6'-Isopropylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer gerührten Mischung von 200 ml Wasser, 200 ml Äther und 20,0 g 2-Isopropylphenol wurden 2,0 ml 61%ige Salpetersäure zugetropft und dann wurde die Mischung 2 Tage lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Chloroform/n-Hexan (1/1)], wobei man 7,69 g 6-Isopropyl-2- nitrophenol erhielt.
Zu einer Lösung von 7,69 g 6-Isopropyl-2-nitrophenol in 200 ml Ethanol wurden 0,77 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, dann wurde Wasserstoff unter Rühren 4 h lang bei Raumtemperatur eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 6,39 g eines Rohprodukts von 2-Amino-6-isopropylphenol erhielt.
Eine Lösung von 26,9 g Rifamycin S und 6,39 g des Rohprodukts 2-Amino-6-isopropylphenol in 500 ml Toluol wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung behandelt und gereinigt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, wobei man 5,30 g des gewünschten 6'-Isopropylbenzoxazino-Rifamycins erhielt.
Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,28, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)].

Beispiel 37

Synthese des Derivats Nr. 30

Zu einer Lösung von 1,0 g 6'-Isopropylbenzoxazino-Rifamycin in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,16 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,07 g des gewünschten Derivats Nr. 30 erhielt.

Beispiel 38

Synthese von 3',4'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer Lösung von 12,2 g 3,4-Xylenol in 100 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 7,48 ml 61%iger Salpetersäure in 50 ml Essigsäure zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei 20ºC gehalten wurde. Dann wurde die Mischung 2 h lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer Salzlösung gewaschen und dann wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Chloroform], wobei man 0,69 g 3,4-Dimethyl-2-nitrophenol erhielt.
Zu einer Lösung von 0,69 g 3,4-Dimethyl-2-nitrophenol in 20 ml Ethanol wurden 0,1 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, dann wurde Wasserstoff unter Rühren 3,5 h lang bei Raumtemperatur eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,56 g eines Rohprodukts von 3,4-Dimethyl-2-aminophenol erhielt.
Eine Lösung von 2,69 g Rifamycin S und 0,53 g des Rohprodukts 3,4-Dimethyl-2-aminophenol in 70 ml Toluol wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, behandelt und gereinigt, wobei man 1,74 g des gewünschten 3',4'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycins erhielt.
Dünnschichtchromatographie: Rf = 0, 29, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)].

Beispiel 39

Synthese des Derivats Nr. 31

Zu einer Lösung von 0,8 g 3',4'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 38 synthetisiert worden war, in 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,17 ml Pyrrolidin und 0,8 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 22 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,26 g des gewünschten Derivats Nr. 31 erhielt.

Beispiel 40

Synthese von 3',6'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer gerührten Mischung von 130 ml Wasser, k130 ml Äther und 10,0 g 2,5-Dimethylphenol wurden 5,2 ml 70%ige Salpetersäure unter Kühlen mit Eis zugetropft. Die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Reaktion wurde einen Tag lang fortgesetzt. Danach wurden 500 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Chloroform], wobei man 3,83 g 3,6-Dimethyl-2-nitrophenol erhielt.
Zu einer Lösung von 3,83 g 3,6-Dimethyl-2-nitrophenol in 150 ml Ethanol wurden 0,4 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, dann wurde Wasserstoff unter Rühren 4 h bei Raumtemperatur eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,2 g eines Rohprodukts von 2-Amino-3,6-dimethylphenol erhielt.
Eine Lösung von 11,19 g Rifamycin S und 2,2 g des Rohprodukts 2-Amino-3,6-dimethylphenol in 200 ml Toluol wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 5,52 g des gewünschten 3',6'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycins erhielt.
Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,15, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)].

Beispiel 41

Synthese des Derivats Nr. 32

Zu einer Lösung von 1,0 g 3',6'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 40 synthetisiert worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,17 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,51 g des gewünschten Derivats Nr. 32 erhielt.

Beispiel 42

Synthese des Derivats Nr. 33

Das Verfahren des Beispiels 41 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,2 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 4 h lang anstatt 2 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,62 g des gewünschten Derivats Nr. 33 erhielt.

Beispiel 43

Synthese des Derivats Nr. 34

Das Verfahren des Beispiels 41 wurde wiederholt, wobeidiesmal 0,24 ml Piperidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 7 h lang anstatt 2 h lang durchgeführt wurde, wobei man 0,86 g des gewünschten Derivats Nr. 34 erhielt.

Beispiel 44

Synthese von 4',6'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycin

Eine Lösung von 10 g Rifamycin S in 200 ml Toluol wurde mit 2,37 g 6-Amino-2,4-xylenol gemischt und die Mischung wurde 43 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer Salzlösung gewaschen und dann wurde das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst, dann wurden 10 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 6,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung von Wakogel® C-200 [Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton (95/5)], wobei man 4,68 g des gewünschten Derivats erhielt.
Dünnschichtchromatographie Rf = 0,25, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Ethylacetat]

Beispiel 45

Synthese des Derivats Nr. 35

Zu einer Lösung von 1,0 g 4',6'-Dimethylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahrens des Beispiels 44 synthetisiert worden war, in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde 0,12 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,14 g des gewünschten Derivats Nr. 35 erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum ν (cm&supmin;¹):
3440, 2970, ,2925, 2875, 1718, 1640, 1597, 1464, 1384, 1357, 1306, 1280, 1257, 1207, 1160, 1140, 1100, 1068, 1036, 972, 945, 914, 818, 760 und 692 ¹H-kernmagnetisches Resonanzspektrum δ (ppm)
-0.17, 0.33, 0.81, 0.98 (CHCH&sub3;), 1.83, 1.90, 1.98, 2.10, 2,28, 2.41, 3.01 (CH&sub3;), 4.60 (CH&sub2;NCH&sub2;), 7.45
(Protonen des aromatischen Rings) und 15,26 (phenolisches Proton)
Elementaranalyse (C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;)
ber.:(%): C 66.42, H 6.62, N 4.84
gef.:(%): C 66.20, H 6.51, N 5.03

Beispiel 46

Synthese des Derivats Nr. 36

Das Verfahren des Beispiels 45 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,20 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 3,5 h lang anstatt einen Tag lang durchgeführt wurde, wobei man 0,17 g des gewünschten Derivats Nr. 36 erhielt.

Beispiel 47

Synthese von 3'-Methyl-6'-isopropylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer Lösung von 10,16 g Thymol in 100 ml Essigsäure wurden 50 ml einer Essigsäurelösung, in der 5,06 ml 61%ige Salpetersäure gelöst worden waren, zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei nicht mehr als 20ºC gehalten wurde, und die Reaktion wurde unter Rühren 2 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Danach wurden 200 ml Ethylacetat zugegeben, die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer Salzlösung gewaschen und das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Chloroform/n-Hexan (1/1)], wobei man 2,85 g 2-Nitrothymol erhielt.
Zu einer Lösung von 2,85 g 2-Nitrothymol in 50 ml Ethanol wurden 0,28 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, es wurde Wasserstoff unter Rühren bei Raumtemperatur 4 h lang eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,41 g eines Rohprodukts von 2-Aminothymol erhielt.
Eine Lösung von 8,46 g Rifamycin S und 2,41 g des Rohprodukts 2-Aminothymol in 200 ml Toluol wurde 14 h lang bei 50ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 4,0 g des gewünschten 3'-Methyl-6'-isopropylbenzoxazino-Rifamycins erhielt. Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,25, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)].

Beispiel 48

Synthese des Derivats Nr. 37

Zu einer Lösung von 1,0 g 3'-Methyl-6'-isopropylbenzoxazino-Rifamycin in 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,17 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,23 g des gewünschten Derivats Nr. 37 erhielt.

Beispiel 49

Synthese des Derivats Nr. 38

Das Verfahren des Beispiels 48 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,52 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 2 Tage lang anstatt 4 Tage lang durchgeführt wurde, wobei man 0,22 g des gewünschten Derivats Nr. 38 erhielt.

Beispiel 50

Synthese von 3'-Isopropyl-6'-methylbenzoxazino-Rifamycin

Zu einer Lösung von 9,96 g Carvacrol in 100 ml Essigsäure wurden 50 ml einer Essigsäurelösung zugegeben, in der 4,96 ml 61%ige Salpetersäure gelöst worden waren, während die Reaktionstemperatur bei nicht mehr als 20ºC gehalten wurde, und die Reaktion wurde unter Rühren 5 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Danach wurden 300 ml Ethylacetat zugegeben und die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer Salzlösung gewaschen und das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Chloroform/n-Hexan (1/2)), wo,bei man 4,4 g 2-Nitrocarvacrol erhielt.
Zu einer Lösung von 4',4 g 2-Nitrocarvacrol in 80 ml Ethanol wurden 0,44 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben, es wurde Wasserstoff unter Rühren bei Raumtemperatur 5 h lang eingeleitet. Das Palladium auf Kohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,8 g eines Rohprodukts von 2-Aminocarvacrol erhielt.
Eine Lösung von 9,82 g Rifamycin S und 2,8 g des Rohprodukts 2-Aminocarvacrol in 300 ml Toluol wurde 12 h lang bei 50ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt und gereinigt, wobei man 6,53 g des gewünschten 3'-Isopropyl-6'-methylbenzoxazino-Rifamycins erhielt.
Dünnschichtchromatographie Rf = 0,15, purpurroter Fleck [Träger: Silicagel, Lösungsmittelsystem: Chloroform/Aceton (9/1)].

Beispiel 51

Synthese des Derivats Nr. 39

Zu einer Lösung von 1,0 g 3'-Isopropyl-6'-methylbenzoxazino-Rifamycin, das nach dem Verfahren des Beispiels 50 synthetisiert worden war, in 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,17 ml Acetidin und 1,0 g Mangandioxid zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 0,18 g des gewünschten Derivats Nr. 39 erhielt.

Beispiel 52

Synthese des Derivats Nr. 40

Das Verfahren des Beispiels 51 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,21 ml Pyrrolidin anstelle von Acetidin verwendet wurden, wobei man 0,30 g: des gewünschten Derivats Nr. 40 erhielt.

Beispiel 53

Synthese des Derivats Nr. 41

Das Verfahren des Beispiels 51 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,60 ml Piperidin anstelle von Acetidin verwendet wurden und die Reaktion 24 h lang anstatt 3 Tage lang durchgeführt wurde, wobei man 0,57 g des gewünschten Derivats Nr. 41 erhielt.

Beispiel 54

Synthese des Derivats Nr. 42

Zu einer Lösung von 1,0 g des Derivats Nr. 13 in 35 ml Ethanol wurden 15 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 300 ml Wasser zugegeben worden waren, wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem man ihn einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf [Eluierungsmittel: Ethylacetat] und aus Ethylacetat/n-Hexan kristallisierte, wobei man 0,57 g des Derivats Nr. 42 erhielt.

Beispiel 55

Synthese des Derivats Nr. 43

Das Verfahren des Beispiels 54 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,85 g des Derivats Nr. 18 anstelle des Derivats Nr. 13 verwendet wurden, wobei man 0,31 g des Derivats Nr. 43 erhielt.

Beispiel 56

Synthese des Derivats Nr. 44

Das Verfahren des Beispiels 54 wurde wiederholt, wobei diesmal 1,0 g des Derivats Nr. 19 anstelle des Derivats Nr. 13 verwendet wurden, wobei man 0,19 g des gewünschten Derivats Nr. 44 erhielt.

Beispiel 57

Synthese des Derivats Nr. 45

Das Verfahren des Beispiels 54 wurde wiederholt, wobei diesmal 1,73 g des Derivats Nr. 22 anstelle des Derivats Nr. 13 verwendet wurden, wobei man 1,02 g des gewünschten Derivats Nr. 45 erhielt.

Beispiel 58

Synthese des Derivats Nr. 46

Das Verfahren des Beispiels 54 wurde wiederholt, wobei diesmal 0,75 g des Derivats Nr. 28 anstelle des Derivats Nr. 13 verwendet wurden, wobei man 0,17 g des gewünschten Derivats Nr. 46 erhielt.
Zusätzlich zu den in den Beispielen verwendeten Komponenten können auch andere Komponenten, wies sie in der Beschreibung angegeben sind, in den Beispielen verwendet werden, wobei man im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhält.

Claims

1. Rifamycin-Derivat der Formel (I):

worin bedeuten:

X¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

X² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe;

A ein Gruppe der Formel

worin stehen R für eine

Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R³ für eine Alkylgruppe mit i bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen der Formel

oder Salze desselben.

2. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin R¹ der Formel (I) ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin R¹ in der Formel (I) eine Acetylgruppe bedeutet.

4. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch worin X¹ in der Formel (I) eine Alkylgruppe mit 1, bis, 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin X² in der Formel (I) e,in Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit i bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben-nach Anspruch 1, worin A bedeutet eine Gruppe der Formel

worin stehen R² für eine Alkylgruppe mit i bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen öder eine Gruppe der Formel

bei der es sich

um eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen handelt.

7. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin A in der Formel (I) eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin R² für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.

8. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin A in der Formel (I) eine 3- bis 8-gliedrige cyclische Aminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen der Formel

bedeutet.

9. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Methylgruppe in der C4'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

10. Rifamycin-Derivat oder Salbe desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Methylgruppe in der C4-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

11. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Methylgruppe in der C4'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

12. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Methylgruppe in der C6'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

¬ bedeuten.

13. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Ethylgruppe in der C4¹-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

14. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Ethylgruppe in der C4¹-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

¬ bedeuten

15. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Ethylgruppe in der C6'-Position, des Phenylenringes gebunden ist und R eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

16. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Ethylgruppe in der C6'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

17. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die n-Propylgruppe in der C4'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

18. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die n-Propylgruppe in der C4'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

19. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Isopropylgruppe in der C4'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe

und A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

20. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die n-Butylgruppe in der C4'-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

21. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die sec-Butylgruppe in der C4¹-Position des Phenylenringes gebunden ist und R¹ eine Acetylgruppe und

A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

22. Rifamycin-Derivat oder Salze desselben nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) die Methylgruppen in den C4'- und C6'- Positionen des Phenylenringes gebunden sind und R¹ eine Acetylgruppe und A eine Gruppe der Formel

bedeuten.

23. Verfahren zur Herstellung eines Rifamycin-Derivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt die Umsetzung eines Rifamycin-Derivats der Formel (II)

worin X¹, X² und R¹ wie oben definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel AH, worin-' A wie oben definiert ist.

24. Verfahren nach Anspruch 23,, worin das Rifamycin-Derivat der Formel (II) mit dem Amin der Formel AH in Gegenwart eines Oxidationsmittels umgesetzt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 24, worin das Oxidationsmittel Mangandioxid ist.

26. Antibakterielle Mittel, die ein Rifamycin-Derivat nach Anspruch i oder pharmazeutisch akzeptable Salze desselben enthalten.