AT376225B

AT376225B - Verfahren zur herstellung von neuen 3"-acylierten makrolid-antibiotika

Info

Publication number: AT376225B
Application number: AT0423681A
Authority: AT
Original assignee: Toyo Jozo Kk
Priority date: 1978-05-10
Filing date: 1981-10-02
Publication date: 1984-10-25
Also published as: ATA423681A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   311-acylierten   Makrolid-Antibiotika der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Ra für eine   Ce-Alkanoylgruppe   und   R   für eine    C -Alkanoylgruppe   stehen, sowie von deren Salzen. 



   Die obgenannten Salze sind physiologisch annehmbare Salze. Bevorzugte Beispiele für die Salze sind anorganische Salze, wie ein Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat, oder organische Salze, wie ein Acetat, Propionat, Tartrat, Zitrat, Succinat, Malat, Asparaginat oder Glutamat. Andere nichttoxische Salze sind hierin eingeschlossen. 



   Die neue Verbindung (1c) hat die günstigen antibakteriellen Eigenschaften gegen empfindliche oder resistente Stämme im Vergleich mit früher bekannten 16gliedrigen Makrolid-Antibiotika, wie den Antibiotika der Leucomycin-Gruppe, einschliesslich Josamycin, Antibiotika der SF-837-Gruppe, Antibiotika der YL-704-Gruppe und Antibiotika der Espinomycin-Gruppe. Besonders wirksam ist die neue Verbindung bei Stämmen, die resistent sind gegen andere Makrolid-Antibiotika, wie Oleandomycin, Erythromycin, Carbomycin und Spiramycin. Weiters kann eine Deacylierung in der 4''-Stellung-einer der Gründe für die Inaktivierung von 16gliedrigen   Makrolid-Antibiotika-   nicht leicht erfolgen, und folglich ist der ungedämpfte Blutspiegel erhöht.

   Weiters ist der starke, anhaltende, bittere Geschmack, der ein allgemeines Merkmal von Makrolid-Antibiotika ist, vermindert, und folglich werden Sirupe für Kinder, denen man keine Tabletten oder Kapseln verabreichen kann, bevorzugt zubereitet. Die neuen Antibiotika (le) lassen einen ausgezeichneten therapeutischen Effekt bei klinischen Infektionen erwarten. 



   Die Nomenklatur der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (1c) ist beeinflusst von einem Substituenten in 3-Stellung oder von Substituenten in 3''-Stellung sowie in 4''-Stellung. Wenn daher die   3''-Stellung   acyliert ist und wenn die ursprüngliche Acylgruppe in der   4''-Stellung   nicht zur 3"-Stellung umgelagert worden ist, wie bei einer Acylumlagerung, dann beruht die Nomenklatur auf jener des Ausgangsmaterials, nämlich auf bekannten Antibiotika der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R, ein Wasserstoffatom oder eine   C , -Alkanoylgruppe   bedeutet und Ru die vorher angeführte Bedeutung hat.

   Folgende Antibiotika werden umfasst : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Antibiotika <SEP> R1 <SEP> R@
<tb> Leucomycin <SEP> A, <SEP> H <SEP> COCh2CH(CH3)2
<tb> Leucomycin <SEP> As <SEP> H <SEP> COCH2CH2CH3
<tb> Leucomycin <SEP> A7 <SEP> H <SEP> COCH2CH3
<tb> Leucomycin <SEP> Ag <SEP> H <SEP> COCHa
<tb> Leucomycin <SEP> A3 <SEP> COCH3 <SEP> COCHzCH <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Josamycin <SEP> (= <SEP> Leucomycin <SEP> A3) <SEP> COCH3 <SEP> COCH2CH(CH3)2
<tb> YL-704 <SEP> A, <SEP> COCH3 <SEP> COCH2CH(CH3)2
<tb> Leucomycin <SEP> A, <SEP> COCH3 <SEP> COCHzCHzCHs
<tb> Leucomycin <SEP> Ae <SEP> COCH3 <SEP> COCH2CH3
<tb> YL-704 <SEP> Bs <SEP> COCHa <SEP> COCH2CH3
<tb> Leucomycin <SEP> AB <SEP> COCHs <SEP> COCHs <SEP> 
<tb> YL-704 <SEP> A, <SEP> COCH2H5 <SEP> COCH2CH(CH3)

  2
<tb> SF-837 <SEP> A2 <SEP> COC <SEP> Hs <SEP> COCH2CH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> 
<tb> Espinomycin <SEP> A2 <SEP> COC2H5 <SEP> COCH(CH3)2
<tb> SF-837 <SEP> COC <SEP> Hs <SEP> COCHzCH3 <SEP> 
<tb> SF-837 <SEP> A, <SEP> COC <SEP> Hs <SEP> COCHsCH3 <SEP> 
<tb> YL-704 <SEP> B, <SEP> COC <SEP> Hs <SEP> COCK2CH3 <SEP> 
<tb> Espinomycin <SEP> A, <SEP> COC2H5 <SEP> COCH2CH3
<tb> YL-704 <SEP> C2 <SEP> COC2Hs <SEP> COCHa <SEP> 
<tb> Espinomycin <SEP> A3 <SEP> COCHs <SEP> COCHs <SEP> 
<tb> 
 
Das Antibiotikum der Formel (2), worin Ri Wasserstoff ist, hat 4 Hydroxylgruppen in den Stellungen 3,9,   2'und 3'',   und im Falle, dass R, eine Acetyl oder Propionylgruppe ist, hat das Antibiotikum 3 Hydroxylgruppen in den Stellungen 9, 2' und 3''.

   In diesen Gruppen lassen sich die Hydroxylgruppen in den Stellungen 3,9 und 2'leicht acylieren und daher wurden viele solche acylierten Derivate beschrieben. Jedoch wurde berichtet, dass eine Hydroxylgruppe in 3''-Stellung inaktiv ist. 



   Neulich wurde über Derivate berichtet, bei denen die Hydroxylgruppe in 3"-Stellung acyliert ist (JP-OS 49-124087 und 51-26887). Die dort beschriebenen Verbindungen hatten eine Propionylgruppe in 3-Stellung und eine Acylgruppe in 9-Stellung. Die Herstellung der Acylderivate in 3''-Stellung (in der Folge als 3''-Acylderivate bezeichnet) mit mindestens einer Hydroxylgruppe in der 3- und 9-Stellung, insbesondere der Einführung der Acylgruppe in die 3''-Stellung allein bei bekannten obgenannten Antibiotika, war mit bekannten Acyliermethoden praktisch unmöglich wegen der hochreaktiven Hydroxylgruppen in andern als der   3''-Stellung.   



   Nunmehr wurde gefunden, dass die Hydroxylgruppe in einer andern Stellung als der 3''-Stellung, insbesondere die OH-Gruppe in der Stellung 3 und/oder 9, durch eine Schutzgruppe geschützt werden kann, die leicht abgetrennt werden kann, ohne dass eine 3''-Deacylierung erfolgt, nachdem zuvor eine Acylierung der Hydroxylgruppe in der 3"-Stellung erfolgt ist. 



   Ein Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Antibiotikums der Formel   (lac).   



   Ein weiteres Ziel ist die Schaffung neuer Antibiotika, die einen höheren Gehalt im Blut gewährleisten, wenn man sie verabreicht und die höhere Wirksamkeiten gegen empfindliche und resistente Stämme besitzen. 



   Ein anderes Ziel ist die Schaffung neuer Antibiotika mit weniger bitterem Geschmack. 



   Demnach ist das erfindungsgemässe Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 worin   R51   für eine chlorierte Acetylgruppe steht,   R 6   für ein Wasserstoffatom oder eine C2-4-Alkanoylgruppe steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem aliphatischen C2-4-Car- 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 Bedeutungen haben, erhalten wird, und dass man die so erhaltene Verbindung in 3''-Stellung mit einem aliphatischen C206-Carbonsäurehalogenid in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wodurch eine Verbindung der Formel 
 EMI3.5 
 worin R51, R21, R3, R4 und R 7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, dass man die so erhaltene Verbindung (12)

   mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol behandelt, wodurch eine Verbindung der Formel 
 EMI3.6 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 worin   R, R,,   und   R7   die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, und dass man diese Verbindung (14) in Methanol, das Wasser enthalten kann, erhitzt, um die Acylgruppe in 2'-Stellung zu entfernen. 



   Die obige Verbindung (8) ist das Antibiotikum (2), in welchem man zuerst die Schutzgruppe für die OH-Gruppe in 9-Stellung zwecks Verhinderung der Acylierung der OH-Gruppen in den 3und 9-Stellungen bei der anschliessenden 3''-Acylierungsreaktion eingeführt hat. Diese Schutzgruppe ist jene Gruppe, die leicht abgetrennt werden kann, ohne Zerstörung der chemischen Struktur bei der späteren 3''-Acylierung und ist vorzugsweise eine chlorierte Acetylgruppe wie Chloracetyl, Dichloracetyl oder Trichloracetyl. 



   Diese 9-geschützte Verbindung kann erforderlichenfalls zuvor oder nachher an der OH-Gruppe in der 2'-Stellung geschützt werden. Bevorzugt wird hiefür eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4   C-Ato-   men wie eine Acetylgruppe. 



   Die Hydroxylgruppe in 3-Stellung der Verbindung (8) wird geschützt durch Umsetzung mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer anorganischen Base, zwecks Schutz der Stellungen 18 und 3. 



   Beispiele für anorganische Basen sind Alkalihydroxyde, wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, und Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumbicarbonat. Bevorzugte Beispiele sind Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. 



   Entsprechende Carbonsäureanhydride sind solche Anhydride von Säuren mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Milchsäureanhydrid. Die Temperatur für die Einführung der Schutzgruppe beträgt 30 bis 100 C, vorzugsweise 40 bis   60 C.   



   Wenn man die Verbindung (8) verwendet, welche vorher in 9-Stellung acyliert wurde, dann prüft man den Fleck der Verbindung (8) an dem   Dünnschichtchromatogramm   und wenn die Verbindung (8) verwendet wird, worin in 9-Stellung eine Hydroxylgruppe vorliegt, dann prüft man den Fleck des acylierten Derivats an dieser Hydroxylgruppe zur Feststellung des Reaktionsendes. 



   Bei der obigen Reaktion wird die Aldehydgruppe in 18-Stellung acyliert, und die Hydroxylgruppe in 3-Stellung wird geschützt durch Ringschluss zwischen dem C-Atom in 18-Stellung und dem Sauerstoffatom in 3-Stellung. Auch in dem Falle, dass die Hydroxylgruppe in 9-Stellung nicht zuvor acyliert worden ist, und/oder die Hydroxylgruppe in 2-Stellung wurde zuvor nicht durch eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe acyliert, dann können diese Hydroxylgruppen acyliert werden. Da der Schutz der 3- und 18-Stellungen die bevorzugtesten Schutzgruppen für die selektive Reaktion und stabil sind, handelt es sich somit um einen ausgezeichneten Schutz für die Hydroxylgruppe in 3-Stellung. 



   Das so erhaltene Gemisch der Verbindung (9) kann dadurch isoliert werden, dass man, nachdem man das Reaktionsgemisch durch Alkali auf einen PH-Wert von 8 bis 10 in Wasser eingestellt und damit ausgefällt hat, filtriert, und dass man, wenn das Reaktionslösungsmittel ein mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel ist, das Reaktionsgemisch in Wasser giesst, den PH-   - Wert   auf 8 bis 10 einstellt, dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel extrahiert. Weitere Reinigung kann erfolgen durch Chromatographieren an Silicagel, aktivem Aluminiumoxyd oder einem adsorbierenden Harz, wonach man beispielsweise mit Benzol-Aceton eluiert. 



   Die obige Verbindung (9) wird mittels eines aliphatischen Carbonsäurehalogenids   311-acy-   liert. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines tertiären, organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen. Beispiele für ein organisches, inertes Lösungsmittel sind Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol. Beispiele für tertiäre, organische Amine sind Pyridin, Picolin oder Collidin. Andere bekannte organische Amine wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Tribenzylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Chinolin oder Isochinolin können auch verwendet werden.

   Beispiele für aliphatische Carbonsäurehalogenide mit 2 bis 6 C-Atomen sind Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Isovalerylchlorid oder   Caproylchlorid.   Die Erwärmung erfolgt auf 50 bis   120 C.   Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Reaktionstemperatur und da der Reaktionsfortschritt durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie bestimmt werden kann, kann der Endpunkt im Bereich von 1 bis 150 h bestimmt werden. 



   Die so erhaltene Verbindung (12) kann isoliert werden, indem man die Reaktionsmischung 

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 mit Alkali auf einen PH-Wert von 8 bis 10 in Wasser einstellt und dabei ausfällt, worauf man filtriert, und, falls das Lösungsmittel bei der Reaktion ein mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel ist, die Reaktionsmischung in Wasser giesst, den pH-Wert auf 8 bis 10 einstellt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Eine weitere Reinigung kann chromatographisch erfolgen, wobei man Silicagel, aktiviertes Aluminiumoxyd oder ein adsorbierendes Harz verwendet und mit Benzol-Aceton eluiert. 



   Das Entfernen von Schutzgruppen in 9-, 3- und 18-Stellung der Verbindungen (12) kann durch Behandlung mit Ammoniak enthaltendem Methanol oder Äthanol vorgenommen werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur erfolgen. 



   Das Ende der Reaktion kann überprüft werden durch das Verschwinden der Verbindung (12) an dem Silicagel-Dünnschichtchromatogramm. 



   Die Verbindung (14), welche durch Abdestillieren von Ammoniak und Methanol aus dem Reaktionsgemisch erhalten wurde, wird in Methanol, welches Wasser enthalten kann, erhitzt, um die 2'-Acetylgruppe zu entfernen. Das Erhitzen wird unter Rückfluss des Methanols durchgeführt. Das durch Abdestillieren des Methanols erhaltene Produkt kann gereinigt werden, um die Verbindung   (Ic)   zu erhalten. 



   Die Isolierung der Verbindung   (lac)   aus der Reaktionsmischung erfolgt nach bekannten Trennund Reinigungsmethoden für Makrolid-Antibiotika wie Konzentrierung, Extraktion, Waschen, Überführungsextraktion und Umkristallisation, sowie mittels Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, aktivem Aluminiumoxyd, adsorbierenden Harzen oder   Ionenaustauschharzen.   



   Die antimikrobiellen Spektren der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung   (Ic)   sind in der folgenden Tabelle angeführt. Diese Daten zeigen, dass die neuen Verbindungen   (Ic),   verglichen mit bekannten Antibiotika, beträchtliche antimikrobielle Wirksamkeit nicht nur gegen empfindliche Stämme sondern auch gegen resistente Stämme ausüben. 



   Mindestinhibierende Konzentration (MIC)   ! mol   
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> \tbstanz <SEP> 3-'-o-Acetyl <SEP> 3"-0-Propionyl <SEP> 3" <SEP> -0-Butyryl <SEP> LM-As <SEP> LM-A3 <SEP> 
<tb> Testorganismu <SEP> LM**-As <SEP> LM-As <SEP> LM-As <SEP> 
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 6538P <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> MS353 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> MS353 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> C36
<tb> Strept. <SEP> faecalis <SEP> 1501 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> * <SEP> Staph.

   <SEP> aureus <SEP> MS353AO <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100
<tb> * <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> 0116 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> > 100
<tb> * <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> 0119 <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100
<tb> * <SEP> Strept. <SEP> pyogenes <SEP> 1022 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> > 100 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 
<tb> 
 * Erythromycin, Oleandomycin, 16gliedrige macrolidresistente Stämme von in der Klinik iso- lierten Stämmen (macrolidresistente A-Gruppen-Stämme), Grösse des Inoculums   (10"/mil),  
Nährbodenverdünnungsverfahren   **   LM = Leucomycin 
Die folgenden Beispiele dienen der Erfindungserläuterung. 



   Die Rf-Werte in den Beispielen wurden, wenn nicht anders angegeben, nach der folgenden Dünnschichtchromatographie gemessen :
Träger : Silicagel 60 (Art. 5721, Merck   Co.)  
Entwickler : 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
A :   n-Hexan-Benzol-Aceton-Äthylacetat-Methanol (90 : 80 : 25 : 60 : 30)  
B : Benzol-Aceton (3 : 1)
C : Benzol-Aceton (5 : 1)
Beispiel 1 :   3''-O-Acetylleucomycin A,.   



   Zu 9-O-Dichloracetylleucomycin As (RfA =   0, 55, RfB   = 0, 11) (20 g), gelöst in Essigsäureanhydrid (40 ml), wurde Natriumhydrogensulfat (17, 4 g) zugesetzt, bei Raumtemperatur 1 h lang und bei   60 C   5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser (400 ml) zugesetzt und auf einen PH-Wert von 9, 5 durch Zusatz von wässerigem Ammoniak eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt ein Pulver (21, 8 g). 



  Dieses wurde an einer Säule aus Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (9 : 1) eluierte. Die eluierten Fraktionen, welche   RfA   = 0, 79 zeigten, wurden gesammelt und unter Vakuum getrocknet und man erhielt   18,   2'-Di-0-acetyl-9-0-dichloracetyl-3, 18-0-   -cycloleucomycin As (14,7   g). 
 EMI6.1 
 
NMR   (CDCIa,   100 MHz)   : 2, 06 (2'-OAc), 2, 11 (18-0Ac), 6, 38   (9-COCHCL2) Tpm. 



   Zur obigen Verbindung   (1   g), gelöst in trockenem Äthylacetat (10 ml), fügte man y-Kollidin (1, 5 ml) und setzte dann tropfenweise Acetylchlorid (0, 72 ml) unter Rühren und Eiskühlung zu. 



  Dann setzte man das Rühren 20 h lang bei   600C   und sodann 24 h lang bei   70 C   fort. Das Reaktionsprodukt löste man in Chloroform (60 ml), wusch mit 0, 1 n   Hel,   Wasser, gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge. Die Lösung trocknete man durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographierte man an einer Silicagelsäule (20 g) und eluierte mit Benzol-Aceton (15-1). 



  Die eluierten Fraktionen mit RfB   = 0, 74   wurden getrocknet und man erhielt so   18, 2', 3''-Tri-0-   
 EMI6.2 
 



   Diese Verbindungen löste man in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (20 ml), erwärmte 15 h lang unter Rückfluss und dampfte dann im Vakuum zur Trockne ein. Den so erhaltenen Rückstand chromatographierte man an einer Silicagelsäule (10 g), wobei man mit Benzol-Aceton (3-1) eluierte. 
 EMI6.3 
 



   Die vorstehend angeführte Ausgangsverbindung, das   9-0-Di-chloracetylleucomycin   As wurde nach dem in der JP-OS 50-96584 beschriebenen Verfahren hergestellt. 



   Beispiel   2 : 3"-0-Propionylleucomycin As :   
 EMI6.4 
 wurde in trockenem Dioxan (50 ml) gelöst, mit trockenem y-Kollidin (7, 5 ml) versetzt, worauf man tropfenweise Propionylchlorid (4, 5 ml) unter Eiskühlung und Rühren bei   90 C   während 20 h zusetzte. Dann fügte man Benzol (500 ml) zu, wusch zweimal mit Wasser (50 ml) und einmal mit verdünntem wässerigem Ammoniak (500 ml). Die Benzolschicht wurde durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man ein Pulver (5, 1 g) erhielt. Dieses Pulver chromatographierte man an einer Silicagelsäule unter Eluieren mit Benzol-Aceton (18-1). Fraktionen mit RfB = 0, 78 wurden eingedampft und man erhielt so 18, 2'-Di-   - 0-acetyl-9-di-0-chloracetyl-3, 18-0-cyclo-3''-0-propionylleucomycin A3 (2, 8   g). 



   Umkristallisation aus Benzol-n-Hexan ergab farblose Kristalle ; Fp. = 177 bis   179 C.   



   Die Kristalle wurden in mit Ammoniak gesättigter Methanollösung (50 ml) gelöst, 4 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf man im Vakuum zur Trockne eindampfte. 



   Den Rückstand löste man in Methanol (50 ml), erwärmte 16 h lang zum Rückfluss und dampfte dann im Vakuum ein. Den Rückstand löste man in einer kleinen Menge Benzol und chromatographierte an einer Silicagel-Säule unter Eluieren mit Benzol-Aceton (6-1). 



   Fraktionen mit   RfA   = 0, 47 wurden eingedampft und man erhielt so das gesuchte Produkt 
 EMI6.5 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Massenspektrum   (m/e) :   827   (M),   754   (M+ -73),   740   (M+ -87)   NMR   (CDCL,   100 MHzO) : 1,44 (3''-CH3), 2,57 [3'-N(CH3)2], 3,56 (4-OCH3), 9,86 (CHO) Tpm. 



  Beispiel 3: 3''-O-Butyrylleucomycin A5: 
 EMI7.1 
 gelöst in trockenem Dioxan (50 ml) wurde mit trockenem Y-Kollidin (7, 51 ml) versetzt, worauf man Butyrylchlorid (5, 37 ml) unter Eiskühlung zusetzte und 16 h lang bei 90 C rührte. Benzol (500 ml) wurde zur Reaktionsmischung gefügt, zweimal mit Wasser und einmal mit verdünntem, wässerigem Ammoniak (500 ml) gewaschen. Die Benzolschicht wurde durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographierte man an einer Silicagelsäule unter Eluieren mit Benzol-Aceton (20-1). Fraktionen mit   RfC   = 0, 65 
 EMI7.2 
 
2'-Di-0-acetyl-3, 18-0-cyclo-9-0-dichloracetyl-3, 46 (4-OCH3), 6, 36 (9-COCHC12). 



   Fp. = 196 bis   198 C   (umkristallisierte farblose Kristalle aus   Benzol-n-Hexan).   



   Obiges Produkt löste man in mit Ammoniak gesättigter Methanollösung (20 ml), liess 16 h lang stehen und dampfte dann im Vakuum ein. Den Rückstand löste man in Methanol (50 ml), erwärmte 16 h lang zum Rückfluss und dampfte dann im Vakuum ein. 



   Den Rückstand chromatographierte man an einer Silicagelsäule unter Eluieren mit Benzol- -Aceton (6-1). Fraktionen mit RfA = 0, 48 wurden eingedampft und man erhielt so die gesuchte Verbindung (1, 7 g). 
 EMI7.3 
 
NMR   (CDCIs,   100 MHz) : 1,42 (3''-CH3), 2,57 [3'-N(CH3)2], 3,55 (4-OCH3), 9,84 (CHO) Tpm.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 311-acylierten Makrolid-Antibiotika der allgemeinen Formel EMI7.4 worin R, für eine C,-Alkanoylgruppe und Ru für eine C.,-Alkanoylgruppe stehen, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 Bedeutungen haben, erhalten wird, und dass man die so erhaltene Verbindung in 3''-Stellung mit einem aliphatischen C2-6-Carbonsäurehalogenid in Gegenwart eines tertiären organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wodurch eine Verbindung der Formel EMI8.4 worin R51, R21, R3, R4 und R 7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, dass man die so erhaltene Verbindung (12)

mit Ammoniak in Methanol oder Äthanol behandelt, wodurch eine Verbindung der Formel EMI8.5 worin Ra, R < und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, und dass man diese Verbindung (14) in Methanol, das Wasser enthalten kann, erhitzt, um die Acylgruppe in 2'-Stellung zu entfernen.