DE3044970C2 - - Google Patents
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
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- C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
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Description
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 3′,4′-Dideoxyparomomycin,
Verfahren zu dessen Herstellung und antibakterille Mittel gegen gram-positive,
gram-negative Bakterien und gegen Protozoen.
Das Herstellungsverfahren umfaßt die Sulfonylierung in 4′-Stellung
des bekannten 6,3′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-Hexa-O-acetyl-6′-
O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycins, wodurch das
4′-O-Sulfonylderivat erhalten wird. Durch Behandlung mit
einer starken Base wird 3′,4′-β-Epoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin
erhalten. Nach Reacylierung der freien Hydroxylgruppen
wird das Epoxyderivat mit Natriumacetat, Essigsäure
und Natriumacetat behandelt, wodurch 6,6′,6′′,5′′,3′′′,4′′′-
Hexa-O-benzoyl-4′-deoxy-4′-jodo-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin-
erhalten wird. Aus dieser Verbindung wird durch Umsetzung
mit Methansulfonylchlorid in Pyridin das entsprechende
6,6′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-Hexa-O-benzoyl-3′,4′-dideoxy-3′-eno-
penta-N-benzoyloxycarbonylparomomycin erhalten. Die De-O-
acylierung dieses Zwischenprodukts liefert 3′,4′-Dideoxy-3′-
eno-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin, aus dem nach Hydrierung
der 3′,4′-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und
gleichzeitige Entfernung der N-Schutzgruppen das gewünschte
3′,4′-Dideoxyparomomycin erhalten und gegebenenfalls in der
Sulfatform isoliert wird.
Verfahren zur Herstellung von Didesoxyzuckerderivaten sind bekannt;
vgl. Bull. Chem. Soc. Japan (1979), 52, (4), 1131-1134,
und US-PS 40 78 138.
Das erfindungsgmeäße Verfahren verläuft über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:
in der
- (1) R₁ für eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe steht, R₂ für eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder Aralkylsulfonyloxygruppe steht, R₃ für ein Wasserstoffatom steht, X für eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe steht, Y für eine Benzoylgruppe steht und Z für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht, oder
- (2) R₁ und R₃ miteinander eine Epoxygruppe darstellen, R₂ für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gleich sind und Wasserstoffatome, Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzoylgruppen darstellen und Z für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht, oder
- (3) R₁ für eine Hydroxygruppe steht, R₂ für ein Jodatom steht, R₃ für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gleich sind und Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzoylgruppen bedeuten und Z für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht oder
- (4) R₁, R₂ und R₃ und die Kohlenstoffatome, an die sie angefügt sind, eine Vinylengruppe darstellen, X und Y gleich sind und Wasserstoffatome, Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzoylgruppen bedeuten und Z für eine Benzyloxycarbonylgruppe steht.
- (5) Bei der erfindungsgemäßen Verbindung sind alle Gruppen R₁, R₂, R₃, X, Y und Z Wasserstoffatome.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann aus 6′-O-Benzoyl-
6,3′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-hexa-O-(C₂-C₅-acyl oder -benzoyl)-penta-
N-benzyloxycarbonylparomomycinen hergestellt werden. Diese
Ausgangsmaterialien können ihrerseits aus Paromomycin, einem
natürlichen Aminoglycosid-Antibiotikum (US-PS'en 29 16 485
und 30 65 147) nach dem Verfahren gemäß der EP-PS 00 21 150
oder aus dem gleichen Vorläufer unter Verwendung von Benzoylimidazol
in Chloroform bei kürzerer Reaktionszeit und mit
vergleichbarer Ausbeute hergestellt werden. Die Herstellung,
die ebenfalls unter den Rahmen dieser Erfindung fällt, wird
in dem folgenden Reaktionsschema erläutert. Darin bedeutet A
eine Acyl- oder Benzoylgruppe, Bz eine Benzylgruppe, Ph eine
Phenylgruppe und R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest.
Die Herstellung umfaßt die Sulfonylierung der einzigen freien
Hydroxylgruppe (in 4′-Stellung) des Ausgangsmaterials (1),
wodurch das 4′-O-Sulfonylderivat (2) erhalten wird. Die Reaktion
wird unter Verwendung eines Alkylsulfonylhalogenids, eines
Aralkylsulfonylhalogenids oder eines Arylsulfonylhalogenids,
vorzugsweise von Methylsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid,
p-Toluolsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid oder
Trifluormethylsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise
von Pyridin, durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung
(2) mit einer starken Base, geeigneterweise Natriummethoxid,
in Methanol oder Chloroform liefert das Schlüsselzwischenprodukt
(3), in dem die Hydroxygruppen nicht geschützt
sind und die Stellungen 3′ und 4′ in einem Oxiranring
beteiligt sind. Dies ergibt die Möglichkeit von selektiven
Modifikationen in solchen Stellungen. Um die Epoxygruppe
in eine Methylengruppe umzuwandeln, werden die freien Hydroxygruppen
der Verbindung (3) erneut durch eine Veresterungsreaktion
geschützt, wodurch das Epoxyderivat (4) erhalten
wird, das mit Natriumjodid, Essigsäure und ihrem Natriumsalz
behandelt wird. Diese Behandlung bewirkt eine Öffnung
des Oxiranrings, wodurch die Jodhydringruppierung in der Verbindung
(5) erhalten wird. Das 3′,4′-ungesättigte Derivat (6)
wird aus der Verbindung (5) durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid
in Pyridin und nachfolgendes Erhitzen hergestellt.
Die De-O-acylierung der Verbindung (6) liefert 3′,4′-Dideoxy-3′-eno-
penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (7). Die Hydrierung
der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die Entfernung
der N-Schutzgruppen werden durch katalytische Hydrierung,
geeigneterweise durch eine katalytische Transferhydrogenolyse
in Gegenwart von 10% Palladium auf Holzkohle erzielt,
worduch 3′,4′-Dideoxyparomomycin (8) erhalten wird.
Dieses Produkt kann durch Ionenaustauscher-Säulenchromatographie
gereinigt und in die Sulfatform umgewandelt werden.
Die massenspektrometrischen Werte (Felddesorption) zeigen
durch Fragmentation an, daß sich beide Deoxygenierungsstellen
im Ring A befinden.
3′,4′-Dideoxyparomomycin ist als antibakterielles Mittel gegen
gram-positive und gram-negative Bakterien und gegen Protozoen
wirksam. Der geradeste Weg zur Verbesserung des
Spektrums der antibakteriellen Aktivität von natürlichen Aminoglycosid-
Antibiotika ist es gewesen, die Stellen der enzymatischen
Inaktivierung zu entfernen oder sterisch zu behindern.
Es wird angenommen, daß die Hydroxygruppe in 3′-Stellung
in den Aminoglycosid-Antibiotika gegenüber einer enzymatischen
Inaktivierung durch resistente Bakterienstämme
gebildete Phosphotransferaseenzyme empfindlich sind und daß
die 4′-Hydroxygruppe auch eine enzymatische Inaktivierung
durch O-Nucleotidylierung erfährt (vgl. Kirk-Othmer "Encyclopedia
of Chemical Technology", Band 2, 3. Auflage, 1978,
durch John Wiley and Sons, Inc.). Es wird erwartet, daß die
Entfernung dieser Hydroxygrupppen ein breiteres Aktivitätsspektrum
ergibt, obgleich keine Bindung an diese theoretischen
Erwägungen erfolgen soll.
Durch die Erfindung wird daher weiter ein Arzneimittel zur
Verfügung gestellt, das 3′,4′-Dideoxyparomomycin oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger
enthält.
In der folgenden Tabelle I ist die antibakterielle in-vitro-
Aktivität, getestet nach der Reihenverdünnungsmethode im festen
Medium, angegeben. Die Aktivität von 3′,4′-Dideoxyparomomycin
ist niedriger als diejenige von Paromomycin, doch
schließt sein Spektrum E. coli K12-R148, APH(3′)II-Erzeuger
und S. epidermidis PS109, AAD(4′)-Erzeuger, welche beide hochparomomycinresistent
sind, ein.
Die therapeutische Aktivität wurde gegenüber Paromomycin subkutan
bei Mäusen getestet, die experimentell mit S. aureus
Smith und Shigella flexneri infiziert worden waren. 3′,4′-
Dideoxyparomomycin zeigt (Tabelle II) eine geringfügig niedrigere
Aktivität als Paromomycin gegenüber einer Staphylococcusinfektion.
Andererseits ist bei einer Shigella-Infektion
die Aktivität fast dreimal höher.
Die Verbindung 3′,4′-Dideoxyparomomycin ist im Hinblick auf
ihre starke Resistenz gegenüber den zwei Aminoglycosid-inaktivierenden
Enzymen, die in der bakteriellen Population weit
verbreitet sind, und wegen seiner ausgezeichneten Bioverfügbarkeit
sehr interessant.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel erläutert. Alle Temperaturangaben
sind in °C ausgedrückt.
2 g 6,3′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-Hexa-O-acetyl-6′-O-benzoyl-penta-N-
benzyloxycarbonylparomomycin, hergestellt gemäß der EP-PS
00 21 150, wurden in 20 ml Methylendichlorid aufgelöst, und
die Lösung wurde mit 4 ml Triäthylamin und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin
versetzt. 1 g p-Brombenzolsulfonylchlorid in
3 ml Methylendichlorid wurde zu der eiskalten Lösung zugesetzt.
Nach 2 h bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch 4 Tage
lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im
Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst,
mit 0,5N-Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische
Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wodurch 2,5 g Rückstand
erhalten wurden. Die Reinigung durch präparative TLC-Analyse
auf Kieselgelplatten lieferte 1,5 g der in der Überschrift
genannten Verbindung (Ausbeute 65%) in reiner Form.
Die Verbindung hat einen Rf-Wert von 0,35 bei der TLC-Analyse
im Lösungsmittelsystem Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis
1 : 1) (Rf-Wert des Ausgangsprodukts: 0,20).
Zu einer Lösung von 1,1 g der gemäß A hergestellten
Verbindung in 11 ml Methanol wurden 11 ml 0,5N-methanolische
Natriummethoxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h lang
bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Nach
einer Extraktion mit Äthylacetat wurde die wäßrige Phase
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser wieder
aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Diäthyläther
ausgefällt, wodurch 0,72 g rohes Produkt erhalten
wurden. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie
bei Elution mit Chloroform/Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis
40 : 25 : 9) lieferte 0,45 g der in der Überschrift
angegebenen Verbindung (Ausbeute 60%) in reiner Form mit
einem Rf-Wert von 0,26 bei der TLC-Analyse im Lösungsmittelsystem
Chloroform/Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis
40 : 24 : 9). Fp 126 bis 128°, [α] + 30,6 (c 1,044 CHCl₃),
NMR-Spektrum (60 MHz, CD₃COCD₃) w : 3,15 (2H, s, Oxiranringprotonen).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₆₃H₇₃N₅O₂₃:C 59,66, H 5,80, N 5,52%;
Gefunden:C 59,02, H 5,75, N 5,44%.
Zu einer Lösung von 13 g 6,3′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-Hexan-O-acetyl-6′-
O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin in 260 ml wasserfreiem
Pyridin wurden 4,6 ml Methansulfonylchlorid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 40 bis 50°C gerührt.
Bei Umgebungstemperatur wurden 30 ml Wasser zugesetzt,
und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit
Wasser versetzt, und nach Extraktion mit Chloroform wurden die
organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Diäthyläther/
n-Hexan wieder ausgefällt, worduch 13,5 g der in
der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 99%) in genügend
reiner Form für die weiteren Umwandlungen erhalten
wurden. Fp 125 bis 130°, [α] + 27,8 (c 1,024 CHCl₃), NMR-
Spektrum (60 MHz, CDCl₃) δ : 2,8 (3 H, s, CH₃SO₃-).
Elementaranalyse:
Berechnet für C₈₃H₉₃N₅O₃₃S:C 57,93, H 5,44, N 4,07, S 1,8%;
Gefunden:C 57,47, H 5,40, N 4,00, S 1,5%.
13 g der gemäß C hergestellten Verbindung wurden in
130 ml Chloroform aufgelöst. Zu der eiskalten Lösung wurden
25 ml einer 1,45N-methanolischen Natriummethoxidlösung tropfenweise
gegeben. Die Lösung wurde 1,5 h lang bei 0° gerührt
und sodann mit Kochsalzlösung versetzt. Das Gemisch wurde
mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
mit Salzwasser und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde als weißes amorphes Pulver (9 g)
aus Aceton/Diäthyläther wieder ausgefällt. Die Reinigung
durch präparative HPLC-Analyse auf einer Kieselgelsäule unter
Elution mit Chloroform/Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis
40 : 25 : 9) lieferte 5 g reines 3′,4′-β-Epoxy-penta-
N-benzyloxycarbonylparomomycin (Ausbeute 52 %).
Zu einer eiskalten Lösung von 770 mg der gemäß B und D
hergestellten Verbindung in 10 ml wasserfreiem Pyridin
wurde Benzoylchlorid (1,5 ml) gegeben. Nach 1 h bei 0° wurde
das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. 3 ml Wasser wurden
zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Wiederausfällung
aus Chloroform/Diäthyläther/n-Hexan ergab 765 mg
der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 66%)
in reiner Form mit einem Rf-Wert von 0,43 bei der TLC-Analyse
(Kieselgel) im Lösungsmittelsystem Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis
60 : 40).
760 mg der gemäß E hergestellten Verbindung wurden in
14 ml Aceton aufgelöst. Zu der Lösung wurden 300 mg Natriumjodid,
25 mg Natriumacetat und 0,4 ml Essigsäure gegeben.
Das Gemisch wurde 7 h lang am Rückfluß erhitzt, sodann wurde
das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde in Chloroform aufgelöst, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Beim Eindampfen des Lösungsmittels blieben 705 mg
der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 86%)
in genügend reiner Form für die nachfolgende Umsetzung zurück.
Methansulfonylchlorid (0,25 ml) wurde zu einer eiskalten Lösung
von 700 mg der gemäß F hergestellten Verbindung
in 7,5 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 45 min lang unter Rückfluß erhitzt und sodann im Vakuum
konzentriert. Nach Verdünnen mit Wasser wurde es mit Chloroform
extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumthiosulfatlösung
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde durch präparative TLC-Analyse (Kieselgel)
gereinigt, wodurch 375 mg der in der Überschrift genannten
Verbindung (Ausbeute 58%) in reiner Form erhalten wurden.
Die Verbindung hatte einen Rf-Wert von 0,34 bei der TLC-Analyse
(Kieselgel) im Lösungsmittelsystem Toluol/Äthylacetat
(Volumenverhältnis 70 : 30). Der Flecken vergilbte sofort
nach Besprühen mit einer kalten 1%igen Kaliumpermanganatlösung.
NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃) δ : 5,8 (2 H, m, olefinische
Protonen).
370 mg der gemäß G hergestellten Verbindung wurden in
14 ml 0,05N-methanolischer Natriummethoxidlösung aufgelöst,
und das Gemisch wurde 10 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von festem Kohlendioxid
und Wasser plötzlich abgebrochen, und die Lösung wurde
zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben,
und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft, wodurch
245 mg Rohprodukt erhalten wurden. Die Reinigung durch präparative
TLC-Analyse (Kieselgel) unter Verwendung von Chloroform/
Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis 40 : 25 : 9)
als Elutionsmittel ergab 135 mg der in der Überschrift genannten
Verbindung (Ausbeute 55%) in reiner Form. Dieses Produkt
hatte inen Rf-Wert von 0,24 bei der TLC-Analyse (Kieselgel)
im gleichen Lösungsmittelsystem.
Zu einer Lösung von 130 mg der gemäß H hergestellten
Verbindung in 14 ml 80%igem Äthanol wurden 1,4 ml Cyclohexen
und 230 mg 10% Palladium auf Holzkohle gegeben. Das Gemisch
wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt, filtriert und im Vakuum
eingedampft, wodurch 55 mg Rückstand erhalten wurden. Das
Rohprodukt wurde auf eine Säule aus Amberlite CG 50® (NH₄⁺-Form,
150 bis 75 µm) gereinigt, mit Wasser gewaschen und
mit steigenden Konzentrationen von Ammoniak (0,05- bis 0,2N)
eluiert, wodurch 30 mg der in der Überschrift genannten Verbindung
(Ausbeute 49%) erhalten wurden. Das Produkt (freie
Base) wurde in die Sulfatform umgewandelt, indem 0,2N-Schwefelsäure
mit einem pH-Wert von 6 zugegeben wurde und aus Aceton
wieder ausgefällt wurde. Das Produkt war bei der TLC-Analyse
(Kieselgel) im Lösungsmittelsystem Chloroform/Methanol/
konzentriertes Ammoniak (Volumenverhältnis 1 : 3 : 2)
homogen, und es hatte einen Rf-Wert von 0,35. Das Massenspektrum
(Felddesorption) (freie Base) zeigte einen Peak bei
m/e 584 (MH⁺) und Fragmente bei 424 und 455, was darauf hinweist,
daß beide Deoxygenierungsstellen sich im Ring A befinden.
Claims (3)
1. 3′,4′-Dideoxyparomomycin der Formel:
2. Verfahren zur Herstellung von 3′,4′-Dideoxyparomomycin
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in jeweils an sich bekannter Weise das bekannte 6,3′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-
Hexa-O-acetyl-6′-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin
der Formel:
in der A für eine Acylgruppe (Acetyl) steht, Bz für eine
Benzylgruppe steht und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, in
Gegenwart einer Base mit
einem Alkylsulfonylhalogenid, einem Aralkylsulfonylhalogenid
oder einem halogensubstituierten Arylsulfonylhalogenid umsetzt,
wodurch man das 4′-O-Sulfonylderivat der Formel:
in der A, Bz, Ph die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R für eine Alkyl-, halogensubstituierte Aryl- oder Aralkylgruppe
steht, erhält, daß man die erhaltene Verbindung danach
in methanolischer oder in Chloroformlösung mit einer starken
Base behandel, wodurch
man 3′,4′-β-Epoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin der
Formel:
erhält, daß man alle Hydroxylgruppen mit Benzoylchlorid acyliert,
um das 3′,4′-β-Epoxy-hexa-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-paromomycin
der Formel:
in der A für Acyl (Benzoyl) steht, erhält, daß man diese Verbindung
mit Natriumjodid, Essigsäure und Natriumacetat behandelt,
um durch Öffnung des Oxiranrings das entsprechende
6,6′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-Hexa-O-benzoyl-4′-deoxy-4′-jodo-penta-N-
benzyloxycarbonylparomomycin der Formel:
worin A für Acyl (Benzoyl) steht, zu erhalten, daß man aus
dieser Verbindung durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid
in Pyridin bei Rückflußtemperatur das entsprechende 3′,4′-
ungesättigte Derivat, d. h. die Verbindung 6,6′,2′′,5′′,3′′′,4′′′-
Hexa-O-benzoyl-3′,4′-dideoxy-3′-eno-penta-N-benzyloxycarbonylparomom-ycin
der Formel:
worin A und Bz die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält,
daß man aus dieser Verbindung nach De-O-acylierung durch
Behandlung bei Raumtemperatur mit verdünnter methanolischer
Natriummethoxidlösung das 3′,4′-Dideoxy-3′-eno-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin
der Formel:
erhält, aus dem man durch katalytische Transferhydrogenolyse
in Gegenwart von 10% Palladium auf Holzkohle und Cyclohexen
in 80%iger äthanolischer Lösung und durch einstündige Behandlung
bei Rückflußtemperatur das gewünschte 3′,4′Dideoxyparomomycin
der Formel I erhält und daß man das Produkt
durch Ionenaustauscher-Säulenchromatographie auf Amberlite
CG 50® (NH₄⁺-Form; 150 bis 75 µm) unter Verwendung von steigenden
Konzentrationen von Ammoniak (0,05- bis 0,2N) als
Elutionsmittel reinigt und gegebenenfalls in seiner Sulfatform
isoliert.
3. Arzneimittel, enthaltend 3′,4′-Dideoxyparomomycin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
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JPS56110697A (en) | 1981-09-01 |
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